Способ получения 7-замещенных 3-гало-1-карба-детиа-3 цефем-4-карбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИН 9) 8 (и 1 )5 С 07 Э 47 0 ТЕНИ 1 СОИ р ОВ 2 7 0 471/04,ЩЕННЫХМ-КАРгетероастности ало-ка Изобрет новых прои кислот, а- водородная груп- нитро карбоксидаш такая, как ная; бенэо или б хло жуточными про- арбацефалоспо,СОМ которые являются пром 3-галогено- антибиотиков, иэобретения - звестных мето ри новых Цель основе лученияразработка наов способа поочных продуктов,имически более новых промеж щих получать где позвол ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР ОПИСАН И ПАТЕНТУ(71 ) Президент энд Феллоузвард Колледж ЩЯ)(72) Дэвид Альберт Эванси Эрик Брайан Съерген (ПЯ(57) Изобретение относитсяциклическим соединениям, вк получению 7-замещенных 3 С,-С -алкокси или гформулы а(детиа)-3-цефем-карбоновой кисоты общей ф-лы 1 где Н - С -С -алкокси или фенокси 1еН-Н или карбоксиэащитная группа (и. нитробенэильная); На 3.-С 1.или Бг, которые являются промежуточными продук тами 3-галогено-карбацефалоспорино вых антибиотиков. Цель - разработка способа получения новых промежуточных соединений. Получение ведут реак цией соединения ф-лы 1 , где На 1 080 СРэ, с хлоридом или бромидом лития в среде апротонного полярного растворителя с последующим в случае необходимости, снятием карбоксизащитной группы.устойчивый карбоцефалоспориновый антибиотик,П р и м е р 1, 7 р-(О-фенилглициламидо)-2-трифторметилсульфонилокси- -карба-цефем-карбоновая кислота.5Сложный бензилэфир. 7 р- Р-(т-бу- .тилоксикарбониламино-Фенил)-ацетамидо"1-3-гидрокси-карба-цефем- -карбоновой кислоты подвергают взанмодействию с ангидридом трифтормбтансульфокислоты в присутствии триэтиламина, чтобы получить Т-ВОС-защищенный сложный 3-трифторметилсульфонилоксиэфир. т-Бутилоксикарбонильную за щитную группу. удалили с помошью .и-:. толуолсульфокислоты, а сложный бензилэфир удалили хлоридом алюминия и анизолом, чтобы получить соединениезаглавия, 20П р и м е р 2, и"Нитробензил- -феноксиацетиламино-хлор-карба (детиа)-З-цефем-карбоксилат.Раствор 240.мг и-нитробензилр-Фенилоксиапетиламино-трифторметил .сульфонилокси-карба(детиа)-3-цефем- -4-карбоксилата и 500 мг хлорида лития в 3 мл ДМФ нагревали при 80 С в течение 5,5 ч, Реакционную смесь затем охладили, разбавили этилацетатом, 30 . промыли водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали выпариванием, Концентрат хроматографировали на силикагеле и продукт элюировали смесью хлористый метиленэтилацетат. Выпаривание элюата дало112 мг соединения заглавия в виде пены желтого цвета. Продукт далее очистили повторно хроматографией над силикагелем. 40П р и м е р 3. 7 р-Феноксиацетиламино-хлор-карба(детиа)-3-цефем- -4-карбоновая кислота.Бензил-Феноксиацетиламино-триФторметилсульфонилокси-карба-(де тиа)-3-цефем-карбоксилат нагревали при 80 С в ДМФ с избыточным хлоридом лития, чтобы получить соответствующий сложный 3-хлор-цефембензилэфир. Бензильную группу сложного эфира удалили трихлоридом алюминия и анизолом, чтобы получить соединение заглавия.П р и м е р 4. Т-бутил-Зр-й-бутилоксикарбониламино-:3-хлор-карба55 (детиа)-3-цефем-карбоксилат .Раствор 250 мг (0,51 ммоль), бутил-Зр-й-бутилоксикарбонил-амино- -трифторметилсульфонилокси-карба(детиа) - 3 - цефем-карбоксилат и 1,6 гсухого хлорида лития в 10 мл сухогоДиметилформамида нагревались в атмо 1сфере аргона в течение 8 ч при 8090 С, Затем реакционная смесь выливалась в смесь 150 мл воды и 150 млэтилацетата, Органический слой, содержащий этот продукт, отделялся изатем дважды промывался 25 мл частя-,ми 0,1 н. НС 1 с рассолом и высушивался над сульфатом натрия. Послеудаления высушивающей добавки путемфильтрации просушенная и промытаяреакционная смесь хроматографировалась на 25 г кремнезема с использованием 57. дтилацетата/метиленхлорида.Было получено 20 мг (.1 ОЖ выход)названного соединения, имеющего следующие физические характеристики:ЯМР (90 МГц); д 1,42,(с, 9 Н);1,52 (с, 9 Н) 1,78 (м, 1 Е 1)у 2,08 (м,1 Н); 2,62 (АВ, 3 = 4, 2 Н), 4,79 (йй;Л = 11,4, 1 Н); 5,13 (м, 2 Н),Массовый спектр 372 М, 374 М+ + 2.Формула изобретения Н Н В,СОюН 0С,-С-алкокси или группаформулы де 0 защитк и-ни Е - водо ная робе На 1 - хлорли карбока такая,наябром,п зил или ися т мульт о тлич а единение об й ф Совы обрабатыва тия в средрастворите необходимо щитной гру хлоридом или бромидо апротонного полярного ли ае,я с последующим, в с ти, снятием карбокс пы. Способ получения 7-замешенных 3-гало-карба(детиа)-3-цефем-карбоновой кислоты. общей формулы