Способ получения замещенных 1-(1н-имидазол-4-ил) алкилбензамидов или их солей присоединения с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ЕНТ В 70 -С Б Й 1г, В 5 и Вб имеюталкил, содержащгент 2; проду значеа углеН указанные ий 1-4 ато ормулы где В 1, ния; Вт рода, Р 5(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ1-(1 Н-И М ИДАЗ ОЛ-ИЛ)-АЛ КИЛ БЕ Н ЗАМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯС КИСЛОТАМИ НЕТОКСИЧНЫМИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ(57) Использование: в качестве препаратов,обладающих антиишемическими сойствамии свойствами агонистов а 2-адренергических рецепторов. Сущность изобретения;продукт общей формулы ни з4 Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1-(1 Н-имидазол-ил)-алкилбензамидов, а также их солей присоединения с кислотами, которые могут найти применение в терапии,Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду 1 Н-имидазолов, обладающих не только характерными для данного ряда свойствами, но и свойствами агонистов а 2-адренергических рецепторов с помощью известного способа получения амидов.(51)5 С 07 О 233/56//А 61 К 31/415 где В 1 и В 2, одинаковые или различные, - водород или алкил С 1 - 4; Вз - водород, алкил С 1-4, гидроксиалкил, содержащий 1 - 4 атома углерода, аминогруппу или гидроксильную группу; В 4 - водород или алкил С 1-4; В 5 - водород, гидроксильная группа, алкоксигруппа, содержащая 1 - 4 атома углерода; Вб - водород, гидроксильная группа или алкил, содержащий 1 - 4 атома углерода, причем по меньшей мере один из В 5 и Вв имеет значение, отличное от водорода, Реагент 1: продукт общей формулы где Вз и В 4 имеют указанные значения Воможно выделение в виде соли, 3 пр., 9 таб Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений общей формулы в которой В 1 и В 2 одинаковые или различные, водород или алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода;(полученного в примере 1,В.З).Тпл 16" СВычис.ено, О/О: С 64,86; Н 6,56; й 16,22Элементный анализ для, С 14 Н 17 йз 02Найдено, %: С 64,93; Н 6,60; К 16,141, Антиишемическая активность длясердца.а) Модель острой коронарной недостаточности у возбужденной собаки.У подключенной к прибору(пневматическая манжета вокруг нисходящей нижнейкоронарной артерии и внутрисердечныеэлектроды) возбужденной собаки закупоривание коронарной артерии продолжительностью 6 мин осуществляетсяпосредством пневматической манжеты, Попричине уменьшения подачи кислорода, чтообусловлено вышеизложенным, это закупоривание вызывает ишемию миокарда, которая выражается на электрокардиограммевоспроизводимым и количественно оцениваемым увеличением сегмента ЯТ. Антиишемическое действие соединениявыражается уменьшением роста сегментаЯТ/Р.К,Для продуктов, подвергнутых испытанию, табл. 1 показывает дозу (ДЕ 20,мкмоль/кг), которая, будучи введеннойвнутривенным путем группе из 10 животных, вызывает среднее уменьшение поменьшей мере на 200 роста сегмента ЯТдля совокупности животных, В качестве вещества сравнения используют 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанол (илипропанолол),Из табл. 1 следует, что соединения, полученные в соответствии с изобретением,проявляют замечательную антиишемическую активность,в) Испытание нагрузкой на бегущей дорожке,В этом испытании используют группу,по меньшей мере из 4 собак, подключенныхк прибору (внутрисердечные электроды), которые на уровне коронарной артерии имеютстеноз органического происхождения, Последний вызывает дисбаланс между потреб следнего регистрируют изменения тех же самых параметров,25 В табл. 2 для указанной дозы(мкмоль/кг) приводится среднее уменьшение, наблюдаемое для сегмента ЯТ и для ,частоты ударов сердца (удары/мин), по отношению к значениям для сравнения, пол ученным в первоначальном испытании.Из табл. 2 следует, что соединения, пол. 35 55 5 10 15 20 40 45 50 ностью и подачей кислорода, когда животных заставляют произвести усилие. Этот дисбаланс выражается на электрокардиограмме ростом сегмента ЯТ,В испытании собака бежит со скоростью 12 км/ч по движущейся дорожке, имеющей наклон в 15. Это максимальное усилие требуется в течение 1 мин, В ходе испытания регистрируют увеличение сегмента ЗТ и естественное увеличение частоты ударов сердца. Эксперимент повторяется по меньшей мере 4 раза, и средняя величина из полученных значений берется в качестве величины сравнения (100%) для группы животных. Затем животному предоставляется отдых в течение как минимум 24 ч перед тем, как подвергнуть новому испытанию на усилие при действии изучаемого соединения.Изучаемое соединение медленно вводят (за 1 мин) внутривенным путем за 5 мин до нового испытания нагрузкой. В ходе поученные в соответствии с изобретением, проявляют хорошую антиишемичекую активность, подтвержденную значительным уменьшением сегмента ЯТ, что также установлено и для пропанола, но только при намного большей дозе. Более того, в противоположность пропанололу, который вызывает за то же самое время значительное уменьшение сердечного ритма в ходе испытания, что является нежелательным и вредным при сохранении нагрузки, соединения, полученные в соответствии с изобретением, не противодействуют естественному увеличению частоты ударов сердца в ходе испытания. Следовательно, они позволяют корректно адаптироваться сердечному ритму к нагрузке, полностью противодействуя ишемии.2, Антиишемическая активность для мозга,а) Глобальная и непрерывная ишемия мозга у крыс,Крысы-самцы ВПзтаг (200 - 250 г) анестезируются путем ингаляции галотана (1 - 50 ), содержащегося в смеси 820 - 02 (70:30), Две общие сонные артерии одновременно перевязываются поблизости от места соединения внутренней сонной артерии и внешнейсонной артерии в соответствии с известной методикой,Испытываемый продукт вводится внутрибрюшинным путем в первый раз за 30 мин до перевязывания, а затем спустя 30 мин и 270 мин после перевязывания.На следующий день или через день оценивают неврологическую недостаточность у выживших животных по известному методу.Двигательно-чувственные функции, рассматриваемые в ходе этой оценки, следующие: спонтанная подвижность, хватательный рефлекс, визуальные реакции на перемещение и на потерю опоры, рефлекс сгибания лап, рефлекс распрямления и испытание на подвешивание за хвост, Максимально возможное число очков для животного, не подвергнутого ишемии, составляет 17.В табл. 3 для соединения А, введенного внутрибрюшинным путем с дозой 0,76 мкг/кг(3,2 нмоль), приводится среднее значение числа неврологических очков, определенных для совокупности животных, выживших в группе свидетелей и в обработанной группе, зарегистрированных 2 дня спустя после перевязывания. Статический фактор (Р) различия, наблюдаемого между этими средними значениями, оценивается по тесту Мапп - МВИпеу.Из табл, 3 следует, что соединение А при очень малой дозе значительно ослабляет неврологическую недостаточность, вызванную ишемией, у обработанных животных.в) Односторонняя многофокальная ишемия мозга у крыс.У возбужденных крыс-самцов ЯргауцеОавеу ЯРЕ в возрасте 8 - 9 недель вызывают одностороннюю непрерывную ишемию мозга (или эмболию) путем введения в поток крови правой сонной артерии 2000 микросфер после постоянной перевязки артерии правой небной мышцы.Изучаемое соединение вводится в первый раэ за 30 мин до эмболизации, а во второй - 30 мин спустя после эмболизации, в то время как животные-свидетели получают только физиологический раствор,Затем животным дают отдохнуть. После 6-дневного восстановления у выживших животных измеряют:1) остаточную неврологическую недостаточность при помощи теста на положение тела и на походку животных (тест А, максимальное число очков 4). Этот тест оценивает:а) ненормальное положение задних лап; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ь) боковой наклон тела в ходе движения; с) продольное сгибание тела с одной стороны;б) ненормальную походку.2) Двигательно-чувственные функции (спонтанную подвижность, хватательный рефлекс, визуальные реакции на перемещение и на потерю опоры (тест В, максимальное число очков 10),3) Двигательно-чувственный ответ стороны тела, обладающей функциональным превосходством (противоположной стороны) (тест С, максимальное число очков 3), Он оценивается при комбинировании визуального рефлекса перемещения, рефлекса ориентации головы в направлении бокового чувственного раздражителя и рефлекса подошвенной кожи.4) Потеря осязания левой стороной(тест Д, максимальное число очков 300). В отличие от других указанных выше тестов, для которых недостаточность тем меньше, чем больше число очков, в данном случае недостаточность тем более явная, чем ближе число очков к 300,На 7-й день восстановления измеряют также отек, присутствующий в различных боковых структурах мозга.В табл, 4 для соединения А, введенного внутрибрюшинно дозой 0,76 мкг/кг (3,2 нмоль/кг), приводятся результаты, полученные в тестах А - Д, т.е, среднее значение числа неврологических очков, определенных для совокупности выживших животных из группы свидетелей и из обработанной группы, после 6-дневного восстановления. Там также приводится среднее отклонение (г) от веса тела, измеренное на 7-й день восстановления.Статистический фактор (Р) различия между средними значениями, рассчитанными для животных-свидетелей и обработанных животных, оценивается по тестуМапп - ЮЬспеу,Табл, 4 показывает, что соединение А значительно уменьшает неврологическую недостаточность и отклонения в поведении, вызванные ишемией, и улучшает весовое развитие обработан н ых животных.В табл, 5 указывается количество воды (среднее процентное содержание), удерживаемое в различных боковых структурах мозга у животных-свидетелей и у обработанных животных, выживших на 7-й день после эмболизации,Полученные результаты показывают, что обработка соединением А значительно уменьшает боковую опухоль в различных изученных структурах мозга.3, Агонистическое а 2-адренергическое СВОЙСТВО,а) Конкурентное связывание с радиоактивным лигандом,Эксперименты по конкурентному связыванию имеют целью измерить сродство полученных в соответствии с изобретением соединений по отношению к а 2-адренергическим рецепторам. Эти классические эксперименты основаны на конкурентном связывании а 2-адренергическими рецепторами, с одной стороны, изучаемого соединения, а с другой стороны - радиоактивного лиганда, который в этом частном случае для а 2-адренег-ических рецепторов является ( Н)-клонидином, известным в качестве сезлективного а 2-адренергического агониста.Кривые смещения связывания ( Н)-клоз нидина определены для девяти концентраций соединения А, заключенных между значениями 10 и 10моль/л, и для трех-4 -Юразличных пленочных препаратов мозга крыс. Образцы инкубировались в течение 30 мин, затем фильтровались под вакуумом на фильтре О/Ьасвап ОЕ/В. Фильтры промываются три раза 5 мл буферного раствора Тг 1 зНС 1 (рН 7,5 при 0 С), затем сушатся в течение 1 мин, Уровень радиоактивности измеряется в среде Есопойоог(фирма НЕЙ Согр.). Используемый (Н)-клонидин (25,5 с 1/ммоль) поставляется фирмой АтегзЬап, Сродство соединения А по отношению к а 2- адренергическим рецепторам рассчитано исходя из кривых замещения ( Н)-клониди 3на. Оно выражается концентрацией (1 С 5 о в моль/л) соединения А, необходимой для получения 500 -ного ингибирования связывания радиоактивного лиганда рецепторами. Полученные результаты показывают, что соединение А имеет большое сродство по отношению к а 2-адренергическим рецепторам;1 С 5 о = 8,90+ 0,72 х 10 9 моль/л, в) Стимулирование изолированного предсердия морской свинки.Выделение норадреналина на уровне нервных окончаний регулируется механизмом обратного захвата пре-синаптическими а 2-адренергическими рецепторами, Этот механизм подтвержден на предсердии морских свинок.Электростимулирование изолированного предсердия морской свинки вызывает выделение норадреналина, что выражается в увеличении частоты ударов сердца (тахикардия), Эта тахикардия замедляется а 2- агонистом, например клонидином, в пропорции, которая зависит от дозы используемого агониста, Действие а 2-агони таты хорошо показывают, что соединения, полученные в соответствии с изобретением, действуют по специфическому механизму морской свинки.Фрагменты продольных мускулов, соединенные с указателем изометрической ситам подвздош ной кишки, вызывает сокращение мышцы. Это сокращение уменьшается в присутствии пре-синаптического а 2-агониста, и уменьшение зависит от применяемой концентрации агониста. Этот эффект является антагонистичным по отношению к одновременному присутствию а 2- Изучаемые соединения испытываются при возрастающих концентрациях, заключенных между значениями 10и 10 з моль/л,35 посредством а 2-агонистического действия. с) Стимулирование подвздошной кишки 40 лы, погружены в раствор Тугобе ирастягиваются с силой в 1 г,Электростимулирование парасимпати 45 ческих нервов, соответствующих фрагмен 50 антагонистического соединения, такого какальфа-иогимбин. 55 ста может быть ограничено присутствиема 2-специфического антагониста, такого какальфа-иогимбин.Активность 1 п что соединений, пол 5 ученных в соответствии с изобретением, поотношению к пре-синаптическим а 2-адренергическим рецепторам изучено на изолированном предсердии морских свинок,электростимулированном в соответствии с10 известным методом,Изучаемое соединение испытываетсяпри возрастающих концентрациях, заключенных между значениями 10 и 10моль/л. Определяют концентрацию (1 Сзо в15 моль/л), которая вызывает 300 -ное уменьшение максимальной тахикардии, полученной первоначально в ходеэлектростимулирования предсердия в отсутствие испытываемого соединения,20 Табл. 6 показывает концентрацииСзоОпределяют концентрацию (1 Сю в моль/л), которая уменьшает на 50 О/, интенсивность сокращения мышцы.В табл. 7 приводятся концентрацииСьо (в моль/л), полученные для соединений, приготовленных в соответствии с изобретением. Эти результаты показывают, что соединения проявляют хорошую активность при очен ь малых кон центра циях.В присутствии альфа-иогимбина с концентрацией 10 моль/л концентрация соединений А или В, например, которая необходима для уменьшения на 50 О интенсивности сокращения мышцы, является более высокой и становится больше 10 мол ь/л, что дает допол нител ьное подтверждение тому, что соединения, полученные в соответствии с изобретением, хорошо действуют на уровне пресинаптических аг-адренергетических рецепторов.4. Диуретическая активность,Диуретическая активность соединений, полученных в соответствии с изобретением, определялась у собак В 1 а 91 е (б самок и б самцов) посредством изучения пермутациями, случайным образом пересекающимися шестью способами,Изучаемое соединение вводится внутривенно с возрастающими дозами 2, 6, 5,20, 65 и 200 мкг/кг, В течение 3 первых часов, которые следуют за введением, измеряют объем выделяемой мочи.Табл. 8 для соединения А дает среднее относительное увеличение (в о/,) объема выделяемой мочи по отношению к группе животных, которые не получили продукт.Результаты показывают, что минимальная активная доза, которая вызывает статистически значимое увеличение (Р0,05) выделения мочи, составляет6,5 мкг/кг для самцов, тогда как для самок эта доза составляет2 мкг/кг.5. Токсичность.Токсичность соединений, полученных в соответствии с изобретением, определяли у мышей-самцов ММВ 1 при помощи теста Ирвина.Прогрессирующие дозы изучаемого продукта вводятся внутрибрюшинно группам из трех мышей до достижения смертельной дозы дозы, вызывающей смерть двух животных из трех через 48 ч).В табл. 9 приводится смертельная доза, наблюдаемая для соединений, полученных в соответствии с изобретением. Из табл. 9 следует, что соединения, полученные в соответствии с изобретением, являются оченьмалотоксичн ыми.Формула изобретения5 Способ получения замещенных 1-(1 Нимидазол-ил)-алкилбензамидов общейформулыЗ, 1 5 2 цо,н-сй/10 5 Р Н Мгде В 1 и Вг, которые могут быть идентичными или различныли, представляют собой(каждый) атом водорода или алкильный ра 15 дикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода;Вз - атом водорода, алкильный радикал,содержащий 1 - 4 атомов углерода, гидроксиалкильный радикал, содержащий 1 - 4атомов углерода, аминогруппу или гидро 20 ксильную группУВ 4 - атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода,ВБ - атом водорода, гидроксильнаягруппа или алкоксирадикал, содержащий 1 -25 4 атомов углерода;Вв - атом водорода, гидроксильнаягруппа или алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода, причем по меньшей мере один из символов Вц и Вю имеет30 значение отличное от водорода,или их солей присоединения с кислотаминетоксичными и фармацевтически приемлемыми, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтопроводят реакцию 1-(1 Н-имидазол-ил)-ал 35 килбензоата алкила формулыО 5 2 2 С-СР 6 ЪН м н 40где В 2, Вг, Вь и Вв имеют указанные значения,а В 7 - алкильный радикал, содержащий1 - 4 атомов углерода,45 с азотсодержащим соединением формулыН 1 ц. ййц50где Вз и В 4 имеют указанные значения, и выделяют полученные таким образом 1- (1 Н-имидазол-ил)-алкилбензамиды в свободном виде или в виде их солей 55 присоединения с кислотами, нетоксичнымии фармацевтически приемлемыми.1830063 число выживших животных аблиц еднее число неврологических очков 6 дней спустя после эмболизации указывает число выживших животнь ичество воды в различных боковых структурах мозга (среднее о-ное со и указывает число выживших животных в каждой группе еньшение тахикард- число опыто каждой группе 30 Таблица 3 Та лица ие)1830063 32 31 Таблица 7 Замедление сокращения подвздошной кишки морской свинкии числО Опытов. Таблица реднее относительное увеличение выделения мочи, фЯз - водород, алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода, гидроксиалкильный радикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода, аминогруппа или гидроксильная группа,Й 4 - водород или алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода;Вь - водород, гидроксильная группа или алкоксирадикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода;Кв - водород, гидроксильная группа или алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода, причем по меньшей мере одии из ВБ и Кб имеет значение, отличное от водорода. а также их солей присоединения с кислотами, являющимися нетоксичными и фармацевтически приемлемыми, заключающимся в том, что проводят реакцию 1-(1 Н-имидазол-ил)-алкилбензоата алкила формулы о й й 1 ВО-С ) (и) 6 1Н в которой 81, Вг, Вб и Вб имеют указанные значение;Рт - алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атомов углерода, с азотсодержащим соединением формулы3 НМ, (п)йс, в которой нз и К 4 имеют указанные значения, и полученные 1-(1 Н-имидазол-ил)-алкилбензамиды выделяют в свободном виде или в виде их солей присоединения с кислотами, являющимися нетоксичными и фармацевтически приемлемыми.П р и м е р 1. Получение исходных1-(1 Н-имидазол-ил)-алкилбензоатов алкила с формулой 1.А, Путем этерификации соответствующих кислот.1. Хлоргидрат 2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензоата этила,Насыщают при 0 С потоком газообразной хлороводородной кислоты суспензию, содержащую 3,1 г (12,2 ммоль) хлоргидрата 2-гидро кси-(1 Н-и м и да зол-ил)-метил- бензойной кислоты (полученной, как описано ниже, по примеру 2.В.) в 150 мл абсолютного эта нола, Затем медленно нагревают до температуры образования флегмы, которую поддерживают в течение 10 ч. Испаряют растворитель до осаждения сложного эфира. Последний фильтруется, промывается диэтиловым эфиром, затем сушится. По 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лучают 2,3 г хлоргидрата 2-гидрокси(1 Нимидазол-ил)-метил-бензоата этила.Выход 68 ф , Температура плавления(1 Н, с).2. 2-Гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)этил-бе н зоат этила,Это соединение получено по примеру 1,но исходя из 2-гидрокси-1-(1 Н-имидазол 4-ил)-этил-бензойной кислоты (полученной,как описано ниже, по примеру 2,А.2). Поокончании реакции нейтрализуют реакционную среду прибавлением концентриро.ванного раствора аммиака,отфильтровывают неорганические соли ивыпаривают фильтрат п ри пониженном давлении. Полученный остаток очищают методом хроматографии на кремнеземе(элюент;смесь дихлорметан-метанол 8:2 об./об.).Получают 2-гидрокси-1-(1 Н-имидазолил)-этил-бензоат этила с выходом 35 ф , Соответствующий хлоргидрат плавится п ри168 С (этанол-эфир).Элементный анализ для С 14 Н 16 М 20 зххН С,ф.Рассчитано,: С 56,66; Н 5,40; М 9,44Найдено,; С 56,58; Н 5,50; М 9,21.3. 2-Гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)пентил-бензоат этила.Нагревают при орошении флегмой в течение 9 ч 1,18 г (3,8 ммоль) хлоргидрата2-гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)-пентил-бензойной кислоты (полученной, какописано ниже, по примеру 2,А.З.), растворенных в 15 мл триэтилортоформиата, вприсутствии 1,2 г безводного монтморилонита К 10, Затем фильтруют и выпариваюпри пониженном давлении, Полученный остаток очищается методом хроматографии н150 г кремнезема (элюент: смесь дихлорметан-метанол-аммиак 95;5;0,5 по объему),Получают 0,213 г 2-гидрокси-1-(1 Нимидазол-ил)-пентил-бензоата этила,ЯМР-спектр (ДМСО): дельта 0,81(ЗН, т).1,0 - 1,29(2 Н, м), 1,34(ЗН, т), 1,77 - 2,0(2 Н, м).4,31 - 4,41 (ЗН, т+к), 6,77 (1 Н, с), 6,86 (1 Н, т),7,46 - 7,50 (2 Н, д+с), 7,63 (1 Н, д),Полученный таким образом продуктприменялся в таком виде без дополнитель.ной очистки для получения соответствующе.го бензамида (пример 3.13).4, 2-Гидро кси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензоат метила.Это соединение получено по п 2, ноисходя из хлоргидрата 2-гидрокси-(1 Нимидазол-ил)-метил-бензойной кислоты(полученного, как описано ниже, по примеру 2.А.1) и метанола.Тпп, 153 - 154 С.ЯМ Р-спектр (ДМ СО): дельта 3,87 (2 Н, м), 3,91 (ЗН, с), 6,77 (1 Н, с), 6,87 (1 Н, т), 7,45 (1 Н, дд), 7,58 (1 Н, с), 7,69 (1 Н, дд), 10 (1 Н, с).В, По реакции Клайзена:1. 3-(1 Н-Имидазол-ил)-метил-метоксибензоат метила,1 а, 2-2-Хлор-пропенилокси-бензоат метила,Нагревают при орошении флегмой в течение 10 ч суспензию, содержащую 304 г (2 моль) 2-гидроксибензоата метила, 25 г иодида калия, 69 г (0,5 моль) карбоната калия и 69 г (0,625 моль) 2,3-дихлорпропрена в 3 л сухого ацетона. Через 2,5 ч, 5 ч и 7,5 ч протекания реакции каждый раз добавляют 69 г карбоната калия и 69 г 2,3-дихлорпрена, Затем фильтруют суспензию и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Остаток извлекается этилацетатом, и раствор последовательно промывается насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой и в конце насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате натрия и дистиллируют ее при пониженном давлении, Таким образом получают 394 г 2-(2-хлор-пропенилокси)-бензоата метила,Выход 87 о , Температура кипения (Ткип) 119 С/1,3 мбар.1 Ь. 3-(2-Хлор-и ропенил)-2-гидроксибензоат метила.Проводят тщательную дегазацию аргоном 274,1 г (1,21 моль) 2-(2-хлор-пропенилокси)-бензоата метила, помещенного в колбу объемом 2 л. Затем как можно быстрее нагревают до 260 С. При этой температуре бурно начинается экзотермическая реакция; температура самостоятельно поднимается до 293 С, образуется флегма и происходит почернение реакционной среды. После охлаждения до комнатной температуры перегоняют продукт при пониженном давлении. Получают 241,1 г 3- (2-хл о р-и ропе н ил)-2-гид рокс и бе н за а та метила,Выход 88 оТкип 109 - 110 С/1,3 мбар.ЯМР-спектр (СОСз): дельта 3,71 (2 Н, с), 3,95(ЗН, с), 5,17(1 Н, м), 5,28(1 Н, м), 6,90(1 Н, т), 7,48 (1 Н, дд), 7,85 (1 Н, дд), 11,22 (1 Н, с).1 с. 3-(2-Хлор-пропенил)-2-метоксибензоат метила,Не превышая температуру 10 С, прибавляют порциями 8,81 г (306 ммоль) гидрада натрия к раствору, содержащему 57,7 г (255 ммоль ) 3-(2-хлор-пропенил)-2-гидроксибензоата метила в 500 мл безводного диметилформамида. Нагревают смесь при 40 С в течение 15 мин. Затем прибавляют 43,45 г(306 ммоль) метилиодида, растворенного в 50 мл толуола, далее поддерживают температуру смеси при 40 С в течение 3 ч, Приливают осторожно реакционную смесь к 5 л воды и экстрагируют несколько раз этилацетатом, Органическую фазу концентрируют до объема 500 мл, затем ее промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат раствор на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищается методом хроматографии на сил икагеле(элюент:дихлорметан-гексан 50/50 об./об.), Таким образом получают 49,2 г 3-(2-хлор- пропенил)-2-метоксибензоата метила,Выход 60 , Ткип, 107 - 110 С/0,5 мбар (маслянистая жидкость),ЯМР-спектр (СОС 1 з): дельта 3,73 (2 Н, с), 3,82 (ЗН, с), 3,92 (ЗН, с), 5,14(1 Н, м), 5,32 (1 Н, м), 7,15 (1 Н, т), 7,47 (1 Н, дд), 7,81 (1 Н, дд),10. 3-(1 Н-Имидазол-ил)-метил-метоксибензоат метила,Нагревают при орошении флегмой в течение 150 мин 45,5 г (189 ммол ь) 3-(2-хлор- п ропенил)-2-метоксибензоата метила и 81,5 г (378 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты, растворенных в 300 мл безводного хлороформа, Охлаждают до 0 С и удаляют фильтрованием образовавшийся осадок. Промывают фильтрат последовательно насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Сушат раствор на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении, не превышая температуру 30 С,Полученный остаток переводится в суспензию прибавлением 300 мл безводного метанола и смешивается с 111,3 г(1,32 моль) тонкоизмельченного бикарбоната натрия, Нагревают смесь до образования флегмы. Прибавляют к ней порциями час за часом 137,6 г (1,32 моль) ацетата формамидина, После нагревания в течение 5,5 ч при орошении флегмой, удаляют метанол при пониженном давлении, Извлекают остаток посредством 500 мл воды и проводят экстракцию этилацетатом, Органическую фазу сушат на сульфате натрия и выпаривают ее под вакуумом. Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан-этанол-аммиак 92,3:7:0,7 об./об./об,). Получают 13,8 г 3- (1 Н-имидазол-ил)-метил-метоксибензоата метила.ЯМР-спектр (ОМСО): дельта 3,73 (ЗН, с), 3,83 (3 Н, с), 3,89 (2 Н, с), 6,78 (1 Н, с), 7,11 (1 Н, т), 7,24 - 7,73 (ЗН, м),Полученный указанным образом продукт применялся в таком виде без дополнительной очистки для приготовления соответствующего бензамида (пример 3,16),Следующие соединения получены при помощи метода, описанного в пункте В.1.2. 2-Гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензоат метила.Это соединение получено исходя из 3- (2-хлор-и ропенил)-2-гидроксибензоата метила, с выходом 35,4 , опуская, разумеется, мети ирование метилиодидом, описанное в пункте 1 с. Т,пл. 153 в 1 С.Полученный продукт идентичен продукту, приготовленному в примере 1,А.4,3, 3-(1 Н-Имидазол-ил)-метил-нпропоксибензоат метила,Выход 20(маслянистая жидкость).Продукт, полученный в сыром виде, применялся в таком виде для получения соответствующего бензамида (пример 3.17).С. По реакции фриделя-Крафтса, 1. Хлоргидрат 5-трет-бутил-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензоата метила.Проводят реакцию 50 г хлоргидрата 1 Н- имидазол-метанола с 60 г 5-трет-бутил- гидроксибензоата метила в 150 мл концентрированной серной кислоты при 20 С в течение 21 ч, Осторожно разлагают реакционную смесь на льду. Полученный твердый продукт фильтруется и очищается методом хроматографии, затем превращается в свой хлоргидрат.Получают указанным образом 1,1 г хло р гидрата 5-трет-бутил-гидрокси- (1 Н-имидазол-ил)-метил-бензоата метила.Выход 2,8 . Т.пл, 185 - 186 С,ЯМР-спектр (ОМСО): дельта 1,3 (9 Н, с), 3,45 (ЗН, с), 4,1 (2 Н, с), 7,3 (1 Н, с), 7,75 (2 Н, м), 9,0 (1 Н, с), 10,5 - 13,0 (ЗН),2. 2,6-Дигидрокси-З-(1 Н-имидазол- ил)-метил-бензоат метила,Смешивают 95,84 г (0,57 моль) 2,6-дигидроксибензоата метила, 190 мл муравьиной кислоты и 51,14 г (0,38 моль) хлоргидрата 1 Н-имидазол-метанола. Нагревают смесь до образования флегмы и в течение 15 мин перегоняют азеотроп муравьиная кислота-вода. Затем поддерживают нагревание при орошении флегмой в течение 17 ч, Реакционная смесь прилива- ется к воде. Проводят экстракцию избытка 2,6-дигидроксибензоата метила толуолом, затем нейтрализуют водную фазу до рН 7 - 8 путем прибавления насыщенного водного5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 раствора гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном, сушат органические фазы на сульфате натрия и выпаривают раствори- тель при пониженном давлении, Остаток очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент; смесь дихлорметан-метанол-аммиак 94;6;0,6 по объему). Получают 14,8 г 2,6-дигидрокси-З-(1 Н-имидазол-ил)- метил-бензоата метила, загрязненного следами остаточных растворителей.Выход 13 ,ЯМР-спектр (ОМСО): дельта 3,72 (2 Н, с), 3,81 (3 Н, с), 6,33 (1 Н, д), 6,86 (1 Н, с), 7,06 (1 Н, д), 7,73 (1 Н, с), 9,5 - 10,2 (ЗН).По причине своей нестабильности полученный указанным образом продукт применялся в таком виде без дополнительной очистки для приготовления соответствующего бензамида (пример 3, 8),Следующие соединения получены при помощи метода, описанного в пункте С,2.3, 2,6-Дигидрокси-З-(1 Н-имидазол- ил)-этил-бензоат метила,Это соединение было получено исходя из хлоргидрата альфа-метилН-имидазол-метанола, Нагревание поддерживают в течение 19 ч при орошении флегмой, Полученный в конце остаток очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент; смесь дихлорметан-метанол-аммиак 95:5:0,5 об./об./об.),Выход 43 ЯМР-спектр (СОСз): дельта 1,52 (ЗН, д), 4,0 (ЗН, с), 4,48 (1 Н, к), 6,40 (1 Н, д), 6,79 (1 Н, с), 7,14 (1 Н, д), 7,47 (1 Н, с), 10,0(ЗН).Полученный продукт применялся в таком виде без дополнительной очистки для приготовления соответствующего бензамида (пример 3,9).4, 6-Гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-метилбензоат этила и 2-гидрокси- (1 Н-имидазол-ил)-метил-метилбензоат этила,Эти два соединения получены одновременно, исходя из смеси, содержащей 80,8 г (0,448 моль) 2-гидрокси-метилбензоата этила, 225 мл муравьиной кислоты и 51,5 г (0,382 моль) хлоргидрата 1 Н-имидазол-метанола, выдерживаемой при орошении флегмой в течение 53 ч. Полученные продукты разделяют и очищают методом хроматографии на силикагеле (элюент; смесь дихлорметан-метанол-аммиак 94:6:0,5 об/об/об).Получают указанным образом 7,2 г 6- гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил- метилбензоата этила,Выход 7,2 ф , Тпл, 42 - 45 С.ЯМР-спектр (СОСз): дельта 1,36 (ЗН, т), 2,34 (3 Н, с), 3,83 (2 Н, с), 4,37 (2 Н, к), 6,52 (1 Н, 1830063 10с), 6,70 (1 Н, д), 7,08 (1 Н, д), 7,45 (1 Н, с), 10,0 (2 Н).Одновременно получают 2,8 г 2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-метилбензоата этила.Выход 2,8 Тпп 101 - 103 С.ЯМР-спектр (СОСз): дельта 1,40 (ЗН, т), 2,47 (3 Н, с), 3,88 (2 Н, с), 4,39 (2 Н, к), 6,62 (1 Н, д), 6,76 (1 Н, с), 7,12 (1 Н, д), 7,43 (1 Н, с), 10,0 (2 Н).5. Б ром гидрат 2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-метилбензоата метила,5 а, 5-Бром-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-метилбензоат метила,При комнатной температуре прибавляют порциями 95,6 г (0,71 моль) хлоргидрата 1 Н-имидазол-метанола к раствору, содержащему 87 г(0,355 моль) 5-бром-гидрокси-метилбензоата метила в 900 мл концентрированной серной кислоты, Перемешивают в течение 234 ч. Затем реакционную смесь осторожно выливают на лед и доводят рН до 8 прибавлением насыщенного водного раствора гидроксида натрия. Проводят экстракцию этилацетатом, Органическая фаза выпаривается при пониженном давлении, и остаток очищается методом хроматографии на 1,4 кг кремнезема (элюент:дихлорметан-метанол 9;1 об./об.), Полученный указанным образом продукт хроматографируется второй раз на 400 г кремнезема (элюент: смесь дихлорметанметанол-аммиак 95:5:0,5 об,/об,/об.). Получают 2,4 г 5-бром-гидрокси-(1 Н- имидазол-ил)-метил-метил бен зоата метила, достаточно чистогодля использования в таком виде на следующей стадии.ЯМР-спектр (ОМСО): дельта 2,43 (ЗН, с), 3,90 (ЗН, с), 3,96 (2 Н, с), 6,62 (1 Н, с), 7,51 (1 Н, с), 7,87 (1 Н, с),5 Ь. Бромгидрат 2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-метилбензоата метила.Подвергают гидрогенолизу 2,38 г (7,2 ммол ь) 5-бром-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-метилбензоата метила, растворенного в 70 мл метанола, под давлением водорода 4,2 бар, при комнатной температуре и в присутствии 0,7 г угля с 10 о -ным содержанием палладия. Отфильтровывают катализатор и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают 1,83 г бромгидрата 2-гидрокси- (1 Н-имидазол-ил)-метил-метилбензоата метила,В выход 76/о. ЯМР-спектр (ОМ СО): дельта 2,34 (ЗН, с),3,91 (ЗН, с), 4,02 (2 Н, с), 6,87 (1 Н, с), 7,13 (1 Н,с), 7,68 (1 Н, д), 8,86 (1 Н, с). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Полученный укаэанным способом продукт применялся в таком виде без дополнительной очистки для приготовлениясоответствующего бензамида (и ример3,12).П р и м е р 2. Получение исходных1-(1 Н-имидазол-ил)-алкилбензойных кислот.А, Путем окисления 1-(1 Н-имидазолил)-алкилбензолметанолов соответствующего строения.1. 2-Гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензойная кислота (хлоргидрат),Нагревают при 180 С в течение 2,5 ч прихорошем перемешивании 1 г 2-гидрокси(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензол мета новла (полученного в соответствии с методом,описанным в примере 5.1 заявки на патентСССР М 4613197/23-04 на имя фирмы-заявителя в присутствии 7,5 г гидроксида калия, Затем охлаждают реакционную среду ирастворяют ее в 10 мл воды, Подкисляютводный раствор до рН от 3 до 4 прибавлением концентрированной хлороводороднойкислоты, Отфильтровываютосадок, которыйпри этом образуется, сушат его и экстрагируют его изопропиловым спиртом при кипении, Затем изопропиловый спирт удаляетсяпри пониженном давлении, а полученныйкристаллический осадок перекристаллизовывают в 5 мл 1 н.водного раствора хлороводородной кислоты, Получают 0,74 гхлоргидрата 2-гидрокси-(1 Н-имидазолил)-метил-бензойной кислоты,Выход 58 о . Т,пл. 257 С (разлагается).ЯМР-спектр (ОМСО); дельта 4,08 (2 Н, с),6,09 (1 Н, т), 7,37 (1 Н, д), 7,52 (1 Н, дд), 7,79(1 Н, дд), 9,05 (1 Н, д).Рассчитано, О : С 51,87 Н 4,32 й 11,0Элементный анализ для С 11 Н 1 оМ 20 зххНСНайдено, %: С 51,68; Н 4,03, М 10,61,Это соединение применяется в качествеисходного реагента в примере 1.А.4.Аналогичным образом получили следующее соединение;2, 2-Гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)этил-бензойная кислота,Это соединение, используемое в качестве исходного реагента в примере 1.А.2,получено исходя из 2-гидрокси-1-(1 Нимидазол-ил)-этил-бензолметанола, с выходом 50 о ,Свободная кислота получается путемнейтрализации хлоргидрата и перекристаллизации в воде.Тпл. 278-280 С,Рассчитано, о : С 62,06; Н 5,17; М 12,07Элементный анализ для СаН 12 М 20 зНайдено, %: С 62,05; Н 5,37; И 11,72Используемый в качестве исходного реагента 2-гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)- атил-бензолметанол получен в соответствии с методом, описанным в примере 5.5 заявки на патент СССР М 4613197/23-04 на имя фирмы-заявителя.3. 2-Гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)- пентил-бензойная кислота (хлоргидрат),Нагревают при 170 С в течение 5 ч 3,86 г(14,8 ммоль) 2-гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)-пентил-бензолметанола (полученного в соответствии с известным методом) в присутствии 22 г гидроксида калия. Затем охлаждают реакционную среду и растворяют ее в 100 м- воды. Отфильтровывают нерастворимую часть и подкисляют фильтрат до рН 10 путем прибавления концентрированной хлороводородной кислоты, Удаляют соли, которые образуются при этом, путем фильтрования и подкисляют в конце фильтрат до рН 1. Осаждается хлоргидрат 2-гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)-пентил-бен зойной кислоты, Перекристаллизовывают его в 100 мл изопропилового спирта. Получают 1,44 г продукта,Тпл, 239 - 251 С.ЯМР-спектр (ОМСО): дельта 0,83 (ЗН, т), 1,17 - 1,32 (4 Н, м), 1,94 - 2,07 (2 Н, м), 4,43 (1 Н, т), 6,79 (1 Н, т), 7,33 (1 Н, д), 7,47 (1 Н, с), 7,69 (1 Н, д), 8,84 (1 Н, с).Это соединение используется в качестве исходного реагента в примере 1.А.З.В, Путем гидролиза соответствующих сложных эфиров, полученных по реакции Фриделя-Крафтса,2-Гидро кси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензойная кислота и 2-гидрокси-(1 Н- имидазол-ил)-метил-бензойная кислота (хлоргидрат).Прибавляют порциями 181 г (1,35 моль) хлоргидрата 1 Н-имидазол-метанола к смеси, содержащей 156 мл (1,2 моль) 2-гидроксибензоата метила и 675 г полифосфорной кислоты, нагретой до 80 С,Выдерживают реакционную среду при хорошем перемешивании при этой температуре в течение 288 ч, Затем разлагают смесь на льду и экстрагируют 2 раза толуолом.Водная фаза подщелачивается до рН 9,5 путем прибавления 790 мл насыщенного водного раствора гидроксида натрия, Неорганические соли, которые выпадают в осадок, удаляются фильтрованием и промываются метанолом, Этот метанольный раствор после промывания объединяется с водной фазой и смесь концентрируется путем частичного удаления метанола. Затем подщелачивают раствор до рН 10,3 путем прибавления 10 н,водного раствора гидроксида натрия и нагревают при 100 С в тече 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ние 1,5 ч для омыления "ложных эфиров.Водный раствор нейтрализуют до рН 7,5путем прибавления 10 н.хлористоводородной кислоты, фильтруют на норите и выпаривают фильтрат при пониженномдавлении. Остаток извлекается три разаподряд смесью толуол-этанол и сушится путем азеотропной перегонки. Затем он частично растворяется в горячем метаноле иосвобождается от нерастворимых неорганических солей путем фильтрования, Выпаривают фильтрат при пониженномдавлении, снова растворяют остаток в минимальном объеме воды и очищают пропусканием через колонку с амберлитом 1 В 93(высота колонки 60 см; диаметр 8 см; эквивалент: 2,64 моль), Избыток 1 Н-имидазолметанола, а также его полимеры удаляютсяводой (рН элюата варьируется от 11,2 до7,3). Затем элюирование продолжается посредством 4% водного раствора хлороводородной кислоты. Доводят кислотный элюат(9 л) до рН 7,7 путем прибавления насыщенного водного раствора гидроксида натрия,затем выпаривают его при пониженномдавлении. Снова сушат полученный остатокпутем азеотропной перегонки со смесью толуол-этанол и извлекают его посредством1,6 л цетонитрила. Потом фильтруют. Остаток на фильтре (129 г) хроматографируетсяна кремнеземе (800 г, 15 мкм) после предварительного нанесения на 300 г кремнезема0,2-0,5 мм) (элюент, смесь этилацетат-этанол 75:25 об,/об.),Получают указанным образом 5,99 г 2 гидро кси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензойной кислоты.Тпл, 245 - 252 С(вода),Рассчитано, %: С 60,56; Н 4,59; М 12,04Элементный анализ для С 11 Н 1 ой 20 зНайдено, %: С 60,32; Н 4,69; й 12,41Одновременно получают 31 г 2-гидрокси-1 Н-имидазол-ил)-метил-бензойной кислоты. Ее хлоргидрат, используемый вкачестве исходного реагента в примере1.А.1, плавится при 254 - 258 С(метанол-этиловый эфир),Рассчитано, %: С 51,87; Н 4,32; й 11,0С 13,40Элементный анализ для С 11 Н 1 ой 20 зххНСНайдено, %: С 51,65; Н 4,24; М 10,45; СГ13,73П р и м е р 3, Получение 1-(1 Н-имидазол-ил)-алкилбензамидов с формулой 1 пореакции сложных эфиров с формулой 11 сазотсодержащими соединениями с формулой 111,1. Хлоргидрат 2-гидрокси-Ц 1 Н-имидазол-ил)-метил-бе н за мида.Пропускают поток газообразного аммиака, высушенного на гидроксиде калия, враствор, содержащий 18,1 г (78 ммоль) 2 гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензоата метила (полученного в примере 1,В,2 5и в примере 1.А.4) в 400 мл безводного метанола, в течение ночи. Затем нагреваютпри орошении флегмой в течение 2 ч. Выпаривают реакционную смесь при пониженном давлении и очищают остаток методом 10хроматографии на силикагеле (элюент;смесь дихлорметан-метанол-аммиак89,5;10:0,5 об./об./об.),Получают 16,6 г 2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензамида. 15Выход 98%, Т.пл, 197,6 С.Рассчитано, %; С 60,83; Н 5,07; М 19,35Элементный анализ для С 11 Н 11 йз 02Найдено, %. С 60,91; Н 5,06; К 19,32Амид, обработанный в этаноле 1,2 эквивалентами хлороводородной кислоты, образует хлоргидрат с выходом 73%.Тпл 287,8 С.Рассчитано, %; С 52,07; Н 4,73; ч 16,57;СГ 1400 25Элементный анализ для С 11 Н 11 йз 02 НСНайдено, %: С 52,04; Н 4,76; М 16,54; С13,942. 2-Гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензамид. 30Это соединение получено, как указановыше в пункте 1, исходя из хлоргидрата 2 гидро кси-Ц 1 Н-и мида зол-ил)-метил-бензоата этила (полученного в примере 1.А,1).Реакционная смесь перемешивается в течение 3 дней при комнатной температуре.Продукт реакции очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан-метанол 85:15 об,/об.).Тпл. 180 - 185 С (изопропиловый спирт). 40Рассчитано, %: С 60,83; Н 5,07; ч 19,35Элементный анализ для С 11 Н 11 Из 02Найдено, %: С 60,71; Н 5,25; М 19,013, Хлоргидрат 2-гидрокси-К 1 Н-имидазол-ил)метил-ч-метил бензамида. 45Нагревают в автоклаве при 75 С в течение 3 ч 6,96 г (30 ммоль) 2-гидрокси-(1 Ни м ида зол-ил)-метил-бе н зоата метила(полученного в примере 1.В.2) и 60 мл метиламина, растворенного в 350 мл этанола; 50выпаривают смесь при пониженном давлении, Извлекают остаток водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом,Сушат органическую фазу на сульфатенатрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищается методом хроматографии на кремнеземе(элюент: смесь дихлорметан-метанол-аммиак 91,5:8,0:0,5 об,/об./об.). После выпаривания растворителей полученный продукт кристаллизуется в этилацетате. Получают 4,95 г2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-й-метилбензамида,Выход 71%.Амид, обработанный в смеси этанолэфир 1,2 эквивалентами хлороводороднойкислоты, образует 4,7 г хлоргидрата.Выход 59%. Тпл. 233,9 С.Рассчитано,;6: С 53,83; Н 5,23; М 15,70Элементный анализ для С 12 Н 1 зйз 02 х хНСНайдено, %; С 53,74; Н 5,17; й 15,554, 2-Гидрокси-Ц 1 Н-имидазол-ил)-метил-бензогидразид.Нагревают при орошении флегмой в течение 13 ч смесь, содержащую 10 г (43,1ммол ь) 2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)метил-бензоата метила (полученного в примере 1.В,2) и 4,31 г (86,2 ммоль) гидратагидразина, растворенного в 100 мл метанола. Снова прибавляют еще 2,15 г (43,1ммоль) гидрата гидразина и поддерживаютнагревание при орошении флегмой еще втечение 24 ч. Затем выпаривают смесь припониженном давлении. Извлекают остатокпосредством 100 мл воды (рН 8), Насыщают раствор хлоридом натрия и проводятэкстракцию этилацетатом. Сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпариваютрастворитель при пониженном давлении, Остаток кристаллизуется в этаноле, Получают 6,1 г2-гидрокси-(1 Н имидазол 3-ил)-метил-бензогидразида, перекристаллизуемого в метаноле.Выход 61% Тпл. 189,7 С.Рассчитано, %; С 56,88; Н 5,21; й 24,13Элементный анализ для С 11 Н 12 В 40 зНайдено, %: С 56,91; Н 5,24; М 24,005. Хлоргидрат 2-гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)-этил-бензамида,Перемешивают в течение 90 ч при комнатной температуре и в присутствии каталитического количества 20 мг метилата натрияраствор, содержащий 2 г 2-гидрокси-1(1 Н-имидазол-ил)-атил-бензоата этила(полученного в примере 1.А.2) в 50 мл метанола, в который пропускают поток газообразного аммиака. Затем выпариваютметанол и остаток очищают методом хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан-метанол-аммиак 8,5;1;0,5 об./об,/об.),Полученный продукт трансформируется вхлоргидрат в этанольном растворе хлороводородной кислоты в присутствии диэтилового эфира. Получают 1,2 г хлоргидрата2-гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)-атилбензамида,Выход 68%. Тпл. 240 - 243 СРассчитано, %: С 53,83; Н 4,86; М 15,70;СГ 13,27Элементный анализ для С 12 Н 1 зйз 02 х хНСНайдено,; С 54,0; Н 4,88; й 15,73; С 13,17Амид, полученный после очистки методом хроматографии на силикагеле, разделяется на два своих энантиомера путем хроматографирования на хиральной фазе альфа-гликопротеина (элюент: изопропиловый спирт-фосфатный буферный раствор с концентрацией 0,02 М и рН 7; 1;99 об,/об.). Затем превращают каждый из энантиомеров амида в соответствующий хлоргидрат по указанному выше способу. Получают таким образом в почти равных количествах:а) хлс гидрат (+)-2-гидрокси-1-(1 Н- имидазол-ил)-атил-бензамида (гидратированного).Тпд 107.8 С (вода).ао = 82,04 (с = 1, метанол).ЯМР-спектр (ОМСО); дельта 1,57 (ЗН, д), 3,30 (5 Н, м), 4,56 (1 Н, к), 6,83 (1 Н, т), 7,23 (1 Н, дд), 7,40(1 Н, с), 7,82(1 Н, дд),7,92(1 Н, м), 8,51 (1 Н, м), 8,98 (1 Н, д), 13,5-14,5 (2 Н, м).в) хлоргидрат (-)-2-гидрокси-1-(1 Н- имидазол-ил)-атил-бензамида (гидратированного),Тпл. 107,4 С (вода)ао = -79,13 (с = 1, метанол),ЯМР-спектр: идентичен предыдущему, 6. 2-Гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-М-метилбензамид,Это соединение получено в соответствии с методом, описанным в п, 3, исходя из хлоргидрата 2-гидрокси-(1 Н-имидазол- ил)-метил-бензоата этила (полученного в примере 1.А.1) и метиламина. Предварительно высвобождают основание, исходя из хлоргидрата, при помощи небольшого избытка (1,2 эквивалента) метилата натрия. Продукт, полученный после выпаривания растворителя, очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан-этанол-аммиак 97,5:12;0,5 Ч(Ч Ч,Выход 67(после перекристаллизации в эта ноле),Тпл. 219,5 СРассчитано, : С 62,32; Н 5,67; М 18,17 Элементный анализ для СаН 1 зйз 02 Найдено,: 62,23; Н 5,65; й 18,06 Я М Р-спектр (О МСО): дельта 2,80 (3 Н, д), 3,27(1 Н, с), 3,76(2 Н, с), 6,67(1 Н, с), 6,80(1 Н, д), 7,23 (1 Н., дд), 7,49 (1 Н, с), 7,87 (1 Н, д), 8,80 (1 Н, с), 11,8 (1 Н, с),7. 5-Трет-бутил-гидрокси(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензамид.Это соединение получено, как указано выше в п. 2, исходя из хлоргидрата 5-третбутил-гидро кси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензоата метила (полученного в примере 1,С,1).Выход 22,7, Т,пл. 209 - 211 С (тетрагидрофуран).Вычислено, ф : С 65,91; Н 7,00; М 15,37Элементный анализ для С 1 БН 1 эйз 02Найдено,: С 65,42; Н 7,06; й 15,148. Хлоргидрат 2,6-дигидрокси-З-(1 Нимидазол-ил)-метил-бензамида,10 Это соединение получено, как указановыше в п. 1, исходя из 2,6-дигидрокси-З(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензоата метила (полученного в примере 1.С.2).Пропускают поток газообразного аммиака в15 течение 3 ч в раствор, выдерживаемый прикомнатной температуре, затем выпариваютОстаток перекристаллизовывается в диок.сане.Выход 81.20 Амид, обработанный в этаноле 1,2 эквивалентами хлороводородной кислоты, образует хлоргидрат с выходом 73;.Тпл 290, 3 С (разлагается),Вычислено,: С 48,99; Н 4,49; М 15,58;25 СГ 13,15Элементный анализ для С 11 Н 11 Мз 02 ххНСНайдено,; С 48,79; Н 4,43; М 15,44; С13,1630 9. Хлоргидрат 2,6-дигидрокси-З-(1 Нимидазол-ил)-атил-бензамида.Это соединение получено, как указано вп. 8, исходя из 2,6-дигидрокси-З-,1 К-.имидазол-ил)-атил-бензоата метила (получен 35 ного в примере 1.С,З). Остатокперекристаллизовывается в толуоле,Выход 85,Амид, обработанный в смеси этанолэфир 1,1 эквивалентами хлороводородноб40 кислоты, образует хлоргидрат,Выход 77(после перекристаллизацииводе)Т,пл. 288,8 С (разлагается).Вычислено,; С 50,80; Н 4,97; й 14,81;45 С 12,50Элементный анализдля С 1 гН 1 зйзОзх НСНайдено, ф ; С 50,68, Н 4,92; й 14,67; С12,0910. Хлоргидрат 2-гидрокси-К 1 Н-ими50 дазол-ил)-метил-метилбензамида.Нагревают в автоклаве при 60 С в течение 24 ч смесь, содержащую 2,0 г (7,68ммол ь) 2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)- метил-метилбензоата этила (полученного55 в примере 1,С.4) и 12 мл жидкого аммиака.Затем выпаривают смесь при пониженномдавлении, Сырой амид обрабатывается безпредварительной очистки, 1,1 эквивалентами хлороводородной кислоты в смеси этанол-диэтиловый эфир. Хлоргидратперекристаллизовывается в тетрагидрофуране.Выход 49 ф ,Тпл. 164,8 С (смесь аморфного и кристаллического продуктов). 5Вычислено,: С 53,84; Н 5,27; М 15,70;С 13,24Элементный анализ для С 12 Н 1 зйз 02 ххНСНайдено,: С 52,55; Н 5,30; И 15,65; С 1013,9211: Хлоргидрат-моногидрат М,2-дигидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензамида.К смеси, содержащей 4,1 г (25 ммоль) 15сульфата гидроксиамина и 25 г колотогольда, прибавляют по капле раствор, состоящий из 5 г (125 ммоль) гидроксида натрия в15 мл воды. Когда температура возвращается к 0 С, прибавляют 0,5 г твердого сульфита 20натрия, затем 6,15 г (25 ммоль) 2-гидрокси 3-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензоата этила, После полного растворениянейтрализуют реакционную среду посредством 20,8 мл 6 н.водного раствора хлороводородной кислоты. Отфильтровываютполученный осадок белого цвета, промывают его водой и очищают методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесьдихлорметан-метанол-уксусная кислота-вода 76:20;2:2 об,/об,/об,). Полученный послевыпаривания растворителей ацетат извлекается посредством 30 мл воды, к которойприбавляют 5 мл концентрированной хлороводородной кислоты. Хлоргидрат К,2-дигидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-бензамида осаждается в виде моногидрата.Получают 4,8 г чистого продукта.Выход 55 Тпл. 240 С (разлагается).Вычислено,: С 45,92; Н 4,90; М 14 61; 40С 12,32Элементный анализ для С 11 Н 11 йзОзххНСНайдено,; С 46,33; Н 4,63; й 14,69; С12,57 45Используемый в качестве исходного реагента 2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)метил-бензоат этила получен способом,описанным в примере 1 в заявки на патентСША % 4613108/23-04 на имя фирмы-заявителя,12. 2-Гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)метил-метил бензамид. Это соединение получено, как указано 55 выше в и, 2, исходя из бромгидрата 2-гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)-метил-метилбензоата метила (полученного в примере 1,С,5), Продукт реакции очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан-метанол-аммиак95:5:0,5 об./об,/об.).Выход 44 .Тпл. 172 - 178 С (диэтиловый эфир),Вычислено,: С 62,33; Н 5.,62; М 18,18Элементный анализ для С 12 Н 1 зйз 02Найдено,: 62,42; Н 5,61; М 18,0813. Хлоргидрат 2-гидрокси-1-(1 Н-имидазол-ил)-пентил-бензамида.Это соединение получено, как указановыше в п, 5, исходя из 2-гидрокси-1-(1 Нимидазол-ил)-пентил-бензоата этила(полученного в примере 1.А.З). Полученныйпосле выпаривания растворителя остатокрастворяется в 2.5 н.растворе хлороводородной кислоты в этаноле, и при добавлении диэтилового эфира выпадает в осадокхлоргидрат 2-гидрокси-1-(1 Н-имидазолил)-пентил-бензамида.Выход 50 ф .ЯМР-спектр (ОМСО): дельта 0,83 (ЗН, т),1,08 - 1,34 (4 Н, м), 3,3 - 3,5(2 Н, м),4,44(1 Н, т),6,82 (1 Н, т), 7,37 - 7,40 (2 Н, С+д), 7,82 (1 Н, д),8,97 (1 Н, с),Следующие соединения были полученыаналогичным способом.14. 2-Гидрокси-(1 Н-имидазол-ил)метил-М,М-диметилбензамид,Это соединение получено, как указановыше в и, 3, исходя из 2-гидрокси-(1 Нимидазол-ил)-метил-бензоата метила(полученного в примере 1.В.2) и 2-гидроксиэтиламина,Тпл 200,6 С,Вычислено, ф : С 52,44; Н 5,38; М 14,12Элементный анализ для С 1 зН 1 БМзОзххНСНайдено,;: С 52,49; Н 5,36; М 13,9816, Хлоргидрат 3-(1 Н-имидазол-ил)метил-мето кси бе нза м ида.Это соединение получено, как указановыше в и. 10, исходя из 3-(1 Н-имидазолил)-метил-метоксибензоата метила (полученного в примере 1.В.1),Сырой амид очищается методом хроматографии на силикагеле (элюент; смесь дихлорметан-метанол-аммиак 89:10:1 пообъему),