Способ получения пенициллинов или их солей

гсемезилж )г"фсО П И С АН"И"Е-"Ь 1 б 2 о 9 оИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоаетскииСоциалистическихРеспублик Н ааАТЕНТУ 61) Дополнительный к патен 22) Заявлено 17.04.74 (21) 2017599/04 Государственный комитеСовета Министров СССРаа делам иаааретенийи открыта 33) РГ(088.8 ) ллетень %2 05,07,76 5) Дата опубликования описания 27.10.7 Ь Иностр(фРГ) о Кенн р и ГансВ фри Иностранная фирм7) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ в которой К 1различные, водорразветвленный амов углерода, аратомов углеродаили гиенил; тносится к способу получеили их солей, ,обладающих1 активностью, которые моение в фармацевтической К- одпнакоьь;ед, неразветвленныйкил, содержащий до = лкил, содержащий доарил, замещенный ар ил 8 обы получения различных циллина с заместителями роиз бок ттр нноводных ампвой цепи. руппа мулы длагаемый способ получения пеницичбщей формулыК 1 О ЦоВ которои Квиз них оксигруппа;15 или их солей, заклциллин общей форм и ч 11 д.1 н оводоро 2, - кислоро чается в то.-СРР -СГ( Рб 3 ентная па общеи В - С Р - СО-Х - С1 й 0-, -Са- СР Р -СР р-со где В - как ука Водород или Р. ь. ъ У 5 мулы -СЯ - , в-СО - М Я СО-С 1,0-,Изобретение о ния пенициллинов антибактериально гут найти примен промышленности,Известны спос(51) М. Кл.С 07 0 499/16 С 07 в 499/12 С 07 Ц 4 о 9/70С)1. Н- СН С,щ й,ано выше; К - Ь"- радикал общей фо которой К 4 - алкил,, 0 О.; .я;е о д:,.Окс=н;, к Обьединеннымраствора.пр,аьлягог 10 вес,ц, фосгена,пере. ещвы;с Гчас ри комна гной Гемперагу;, Огсасываюг, упариваюг в вакуумвысу ива;,дг - вакууме и перекрисгаллизсв: - , 1, -нораПе; ь я ,раг:ця (23 вес,ч.; г. разл.-хлор.;арбонид- еетид-оксо-триазод 1 г. 20Вы:,ислено,%: С 34,0; Н 4,8: С 1 7,5;М 37,1.НадеО,%: С 34,1; Н 4,2; С 1 7,6;37,4.2 вес.ч. полученно о продукта (55% хлорангидрида кислоты) порциями добавляют краствоу 5,7 вес,ч, ампицилдина в 50 об,ч.С ("О8, .-И г- водного ТГФ (гриэтиламином поддерх;ваюг р, 7-8), перемешивают до усга 1 ов.ь,;1 Осгоянного значения рН (-15 мин)оудаля. ТГ- в вакууме, эксграгируюг водный Оаствор 30 об.ч. уксусного эяира пасла 1.аОг свежий уксусный эфир, при охлаждении дьдо: подкисляют до рН 2, отделяюторганическую фазу, экстрагируют уксусным 3эфиро, промывают объединечные уксусноэфирные растворы водой, высушпваОг падсульфлгоъ 1 аГпия дОбавляют 7 Об.ч. 1 М;яство:а 2-згилгексаноага натрия в эфире,с-. р:.зем метанол, упариваюг в вакууме 40а еИс г Ой консистенции, растворяют вОличестве метанола и добавляОг1 -. .1;ОЕ КОЛИЧЕСГВО ОЧЕНЬ ХОЛОДНОГО Эфнра, После короткого Огсгапвания Огсасываюг родываюг эфиром и высушивают пятиОкисью фосфора в эксикаторе над парафиновь сгруяками. Выход 1 - с(. - (,(3-метил-оксо,24-триазол-З-ин-ил)-карбони.:а. по -безилпепициллиннатрия 1,7 вес,ч./ЕО.,Ь) з пер счеге на хлорангидрид кислогы,Одер ае пенициллиьа пО данным ИКЯМР-с; екров 80-85%,ИК-спектр, см: 1765, 1680, 1605,1530 и 1330,ЯУР-спектр, зртл: 2,4 - 2,85 (мультиплег, 5 Н), 4,33 (синглет); 4,5 (АБ- 4 п 1, в;1 сге ЗН); 5,8 (сингдет 1 Н); 7,8(с 1 глез, ЗП); 84 и 8,5 (дублет, 6 Н). П р и м е р 21 З-ЭГ,- . 1 4 Гр 1 азолип - 3 почучсюГ аа.: "1 и о ии"20 из гидразина пропионо,зо;, . ОгьПОсЛЕ дВуКратНОй ПЕрЕКрИСГадд.ь П:;.1 ИЗ ИЗОпропанола выход 27%, г, и:. 214 С.ИК-спектр, см 1738, 1-96, 1288,1060, 1020, 975, 825, 785 и 728,ЯМР-спектр, ррт 1: 7,45 (квасгег 2 Н),8,7 (триплег, ЗН),2-Хлоркарбонид-З-эгил-оксо, 2,4-гриазолинполучают, как в примере 20,из полученного выше продукга,После перекрисгалл 1.ации из бензола выход 35%; т. пл. 169 С,Вычислено,%; С 34,2; Н 3,4; С 1 20,2;г "4,0.Найдено%: С 35,2; Н 3,7; С 1 19,4;М 24,4,ИК-спектр, см; 3180, 1821, 1765,1682, 1610, 1320, 1298 1179, 1150,1070, 1035, 958, 910 и 792.2 - с. - (З-ЭГил-оксо,2,4-триазол-ин-иг)-ка рбонила ми 1 О 1 -бенз илпенициллиннатрий получаог как в примере 20,из ампициллина и полученого соединения свыходом 92%,Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР- спектров 90%. Продукг содержитпо данным ЯМР-спекгра 4,:% воды, 2,2%эфира, 1,8% метанола и 1% этилгексаноата натрия.Вычислено%. С 47,6; Н 5,2; И 15,0;5,7.Найдено,%: С 46,1; Н 5,3; 8151;Б 56,ИК-спектр, см; 3220, 1775, 1760,1736, 1680, 1601, 1510 и 1322,ЯМР-спектр, рртп . 2,35 - 2,8 (мульгиплег, 5 Н); 4,25 (сипглет); 4,5 АЬ,(квартет, 2 Н); 8,4 + 8,45 дубдег, 6 Н) и8,75 (триплег, ЗН),П р и м е р 22, 3-Фен;-5-оксс 4-.гриазол-З-ин еедучаот ка; в примере20, из гидразида оензойной . ис,огы, Послеподкисления Огсасыва:ОГ осадок и перекристаллизовываюг его из водного спирта. Выоу.о,ход 41,ь, т, пл, 248 С. Данные элементарного анализа даны для продукта, содержащего 1 моль воды,Вычислено,%: С 53,7; Н 50; " 23,5,Найдено,%: С 53,8; Н 51; М 23,5ИК-спектр, см: 3415, 3350-2370,1645, 1605 1536, 1325, 1228, 903 и700,2-Хлоркарбонид-фен ил- оксо, 2,4-триазол-ин получают, как в примере 20,из полченного продукта после переосаждения из смеси бензол-пентан. Выход 13,5%;т. разл. 100 С.ИК-спектр, см: при 3500-2500,1830-1770, 1750-1720, 1615 и 1305.В - с - ЙЗ-Ф енил-оксо,2,4-триазол-ин-ил)- карбониламино 1 -бензилпенициллиннатрий получают аналогично примеру 20 из ампициллина и полученного вьпдепродукта с выходом 45%. Содержание пенициллина по данным ЯМР- и ИК спектров ф80-85%.ИК-спектр, см: ЗЗОО, 1765, 1670,1615 и 1535,ЯМР-спектр, рртд. 2,6 (мультиплет,1 ОН); 4,4 - 4,7 (мул,типдет, ЗН); 5,8-х,ИК-спектр, см: 1800-1720 (оченьсильные ).р - с - (4-Метил,5-диоксо - 1, 2,4-триазолидин-ил)-карбонидамино -бензилпеницилдиннатрий получают, как в примере 20, из полученного продукга и ампициллина. Выход 75%. Содержание пенициллинапо давным ИК- и ЯМР- спектров 80%.По данным ЯМР-спектра продукт содержит 40% уксусного эфира, 30% этилгексаноата натрия и 2,5% воды.Вычислено,%: С 46,3; Н 4,6; й 14,8;5,6.Найдено,%: С 45,7; Н 4,6; Й 14,2;6,0.ИК-спектр, см: 3280, 1770, 1727,1632 и 1532,ЯМР-спектр, рртн: 2,4 - 2,8 (мультиплет, 5 Н); 4,4 (синглет); 4,55 (АБ,- 4 О(синглетэ ЗН) и 8 ю 45 + 8,55 (дублет 1 6 Н)фП р и м е р 24. 1-Хлоркарбонил-этил,5-диоксо,2,4-триазодидин получают, как в примере 20, в виде твердого вещества из 4-этил,5-диокс(1,2,4 гриазолидина. Выход 34%; т. разл. 140 С.ИК-спектр, см: 1840-1600 (оченьсильные ).2 - о(. - ( 4-Эгил,5-диоксо,2,4- щтриазолидин-ил)-карбониламино 1 -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 20, из полученного выше продукта иампициллина с выходом 80%, Содержаниепенициллина по данным ИК- и ЯМР- спект- Жров 85%.ИК-спектр, см: 3260, 1760, 17301670 э 1625 и 1532,ЯМР-спектр, рртп: 2,4 - 2,8 (мультиплет, 5 Н); 4,4 (синглет, 1 Н) и 4,5 (АБ, 60 1 - 4 гц, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1 Н);6,45 (2 квартета, 2 Н); 8,4 + 8,5 (дублет,6 Н) и 8,8 (трипдет)П р и м е р 25. Аналогично примеру20 синтезируют 1-хдоркарбонил-фенил,5-диоксо,2,4-триазолидин из 4-фенил,5-диоксо,2,4-триазолидина. Послеперекристаллизации из смеси ацетон-пентанвыход 77%; т. разл. 122 С.Вычислено,%: С 45,1; Н 2,5; С 1 14,8.Найдено,%: С 45,4; Н 3,0; С 1 13,6.ИК-спектр, см: 3300-2400, 1780,1755, 1712, 1300, 1270, 1232, 1106 и770,3 - о(. - (4-Фенил,5-диокс(-1,2,4-гриазодидин-ил)-карбонидамино-бензилпенициллиннатрий получают, как в примере20, из полученного продукта и ампициллина.Выход 69%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 5,1% уксусного эфира, 6,4%этилгексаноата и 1,8% воды.Вычислено,%: С 50,9; Н 4,6; Й 12,7;Ь 4,9.Найдено,%: С 49,2; Н 5,0; Й 12,3;5 5,3.Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР- спектров 85%.ИК-спектр, см: 3270, 1770, 1720,1640, 1530, 1330 и 1255.ЯМР-спектр, ррта: 2,3 - 2,8 (мультиплет, 10 Н); 4,3 (синглег); 4,5 (АБ, 3-4 гц, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1 Н);8,4 + 8,5 (дублет, 6 Н).П р и м е р 26. Как в примере 1, призамене ампициллина на Э - о. -амино-м-метил-, 2 - о амино-т-метил-, 3 - аСаминО О (пор р 3 ф( амино м фто уЭ - ц(, -амино-п-фтор-., 3 - оС амино-и-хлор-, Э - оЕ -амино- ь-хлор-, Э - Ы. --амино- о -3-тиенидметилпенициллин получают натриевые соли 3 - о(.- Г(4-метил-Ь-оксо-пиразолин-ил )-карбонидамино 1-м-метилбензилпенициллина, 2 - с. - (4-метил-оксо-пира золин-ил)-карбониламино -фгорбензилпеницилдина, 2 - сС - (4-метил-оксо-пиразодин-ид )-карбоииламино -зг-метилбензилпенициддина,3 - о. - 1(4-метил-оксо-пиразолин-ил)-карбонидамино 3 -и-фгорбензидпенициллина, 2 - с - 1(4-метил-оксо-пиразолин-ил)-карбониламино -ъ-фгор-ид)-карбониламино 3 -М ацетамидобензилд ина,1 -- Г(4-метил-оксо-пиразодин- -ил)-карбониламино -и-диметиламинобензидпенициллина, Э - с. - (4-метил-окссь- -пиразолин-ил)-карбонидамино 3 -ъ-судьфамидбензилпенициллина, Э - с. - (4-метид- -5-оксо-пиразолин-ил)-карбонидамино 1- - О. -2-тиенилметилпенициддина или Э -с- - 4-метил 5-оксо-пиразодин-ил)-кароониламино 3 - . -3-тиенипметидпеницидлинаПример 27, Какв примере 1, при исподьзовании ампициллина вместо 3 -д. - -амидо-и-бензилпеницидлина иди 2 - О. - =аминь- оС - (1,4-цикдогексадиен-ил)-ме 35 тидпеницидлина и применении 2-хлоркарбонид-метил-оксопиразолина2-хдорЭ ,карбонил-оксопиразодияа-З, 2 -хдоыарбонил-З-метил-оксопиразодина-З, 2-хлоркарбонил 4-фенил-оксолиразэлина-З, 1- -хлоркарбонил-З-оксопиразолидина, 1-хлорхарбонил-З-оксс-метилпиразодидина, 1- -хдоркарбонид-З-оксо-метилпиразолидина,-хлоркарбонил-оксо-фенидпиразолиди на или 1-хлоркарбонил-оксо-фенидпиразо- ;.идина получают натриевые соли Э - оС -- (5 оксо-пиразодин-ид)-карбониламипа(-п-оксибензилпеницилдина, 3 - оС - ДЗ- -метиь-оксо-ниразодин-ил)-карбонилалино 1-п-оксибензидпенициллина, 3 - аС -- Г(4-фенид-оксо-пиразолин-ид)-карбаниламино 1 -й-оксибензидпенициллина 2ф4. - (3 -оксоциразолидин-ил) -карбони,ямино -й-оксибензидпенициллина, 3 - 5 Б - ю - (3-оксо-метидпиразодидин-ил)- -карбонидамино -т-оксибензилпенициллина,; - о(. - Г(3 "оксо-метилпиразолидин- -ид)-карбониламино 3 -ч-оксибензилпеницилли:а, 3 - с 7. - (З-окссь-фенилпиразоли О П р и м е р 28. Аналогично примеру 3. , заменив ампицидлин на 2-хдортиокарбонид-оксопиразолич-З, 2-хлортиокарбонп,; --метид-Ь-оксопиразодин-З, 2-хдортиокарбонил-метил-оксопиразод;,н, 2-хлортиокарбонил-фенин-оксопьразслин-З, 2-хлортиокарбонил-фенил- оксопиразодин-З, 1-хдортиокарбочид-сксопиразолидин, 1-хлортиокарбодяд-окс. -4-метидп разолидин, 1-хдортиокарбонил-оксо-фенилпиразолидин 2-хдортиокарбонил-оксо- -1,2,4-триазолин-З или 2-хлортиокарбонид - -метил-оксо,2,4-гриазолин-З получают натриевые соли 2 о - Г(5-оксо- -пиразодин-ил) гиокарбониламино)3 -бензилпенициддина, Э - оС - Г(4-метил-оксо- -3-пиразолин-ил) гиокарбони.амино 3 - -бензилпеницидлина, 3 - Й. - (4-фенид- -оксо-пиразодин-ил)-тиокарбонидамино- -бензилпеницидлина, 3 - д. - Г(3-фенид- -оксо-пиразолин-ил) гиокарбониламино- -бензилпеницилдина, Э - сС - Г(3-оксопиразолидин-ил)-тиокарбониламино 1 -бензилпенициллина, Д - о(. - (3-оксо-метилпиразолидин-ид) гиокарбониламино 3 -бензилпенициллина, 3 - с 1- - Г(3-оксо-фенилпиразодидин-ид)-тиокарбониламино 3 -бензилпеницилдина, Э - с. - И 5-оксо-,2,4со-, , -триазол-ин-ил)-тиокарбониламино 1 -бензилпенииилдина или 3 в .о- Г(3-метил-ок-к-нитробензидпенициллина,П р и м е р 30, 29,4 вес.ч. 3-метил- -5-оксопиразолина-(2 ) растворяют или суспендируют в 600 об,ч, ТГФ, охлаждают до 0 - 5 ОС, добавляют 23 сб.ч, тиофосгена, при охлаждении по каплям добавляют 42 об.ч. триэгиламина и оставляют на ночь при 0 С. Осадок отсасывают, фильтрат полностью упариваюг в вакууме и выделяют бурое масло, 60 к.торо.: три сора.отке эфиром тверде.г. Вых д 2-хл тиокарбонгл-метил-оксопираз;.,Лина-(3) 21,3 вес,ч.4,0 вес,ч. ампицидлина с рН 7,0 - 7,5(за счет введения триэтиламина) растворяют в 40 об.ч. 80%-ного водного ТГФ, доб-.вляюг 3.,9 вес.ч. сырого 2-хдорг;.,клрбонял-З-метил-оксопиразодина-(3 поддерживая рН 7 добавлением трнэтила:.Лна, пере.,ешкьа.,т до гех пор, пока для поддержания рН равным 7, больш не потребуетсядобавления триэтиламина, разбавля;ог водой,удаля т ТГФ в вакууме, наслаивавг уксусный эфир и подкисляют до рН 1,5, Органическую фазу огделяют, промывают водой,высушивают над сульфатом магния, добавляют раствор 2-эгигп.ексаноата натрия нвыделяют пенициллин в виде натриевой солиаВыход 2 - Ы. - ) (3-метил-оксо-ляразодин-ид)-тиокарбонидамино 1 -бензилпенициллиннагрия 1,4 вес.ч, Содержание3 -лактама 75%.Пенициллин содержит 2-эгилгексаноатнатрия, уксусный эфир, эфир и воду.Вычислено,%, С 46,3; Н 5,7; Я 10,8;Ь 9,9,Найдено,%: С 45,4; Н 4,8; М 10,5;10,2.П р и м е р 31. Смесь 10,8 вес.ч,4-метил-оксопиразодидина, 100 Об.ч. ТГФи 7,7 об.ч, тиофосгена перемешивают в гео;ение ночи при О С, отсасывают осадок,концентрируют фильтрат в вакууме, добавляют эфир, отсасывают осадок, бысгро лерекристаллизовываюг его из нитромегапа прио80 С и получают 2,5 вес.ч, 2-хдоргискарбонил-метил-оксопиразодидина, г, пд.156-160 С (разл.). Вешесгво содержит10% постороннего соединения,Вычислено,%: С 34,9; Н 4,1; С 1 17,5;Й 16,6;17,4,Найдено,%: С 34,2; Н 4,3, :С 1 3.7,9,:Й 17,2; 5 17,4,Из 4,0 вес.ч, ампициллина и 2,0 вес,2-хлортикарбонил-метил-оксопиразог; - ,. -дина получают 1,6 вес.ч. Э - с. - (4- етил-оксопиразолидич-ил)- тиокарбоннламино 1-бензилпеницидлиннатрия. Содержание-дактама 80%, Данныеэлементарного анализа даны с учетом солежания воды.Вычислено,%: С 43,8; Н 5,4; И 3.2,1;11,2,Найдено,%: С 44,2; Н 5,2; Й 11,8;11 2,П р и м е р 32. 40,3 вес.ч. ампицдлина в 200 об.ч. воды подщелачиваюг 2 н,едким натром до рН 7,5 - 8,0, в течение( сБООИ В- К-М- Н30 -Н где В имеет вышеуказаРи - КН - водород радикал общей формуль е значения; 42 5 мин порциями добавайот 16:, вес,ч. 2-хлоркарбонил-метил 5- ксапиразолина-(3), поддерживая рН 7 с 5 8, О добавле=нием едкого натра, перемешивают до техпор, пока по исгечении "О мин дж поддержания требуемого рН больше не потребуется добавления едкого натра, эксграгируют 100 об.ч. уксусного эфира, удаляютуксусный эфир, добавляют.200 об,ч. уксусного эфира, при охлаждении льдом подкно= Юляюг до рН 2,0, отделяют уксусный эфир,водную фазу повторно экстрагируют и объе:.диненные уксусноэфирные экстракты промывают водой и высушиваюг над сульфатоммагния. Добавляют 100 об,ч. 1 М раствора И2-этилгексаноата натрия в эфире, содержащем метанол упаривают в роторном испарителе при комнатной температуре до маслянистой консистенции, растворяют в небольшом количестве метанола и вмешиваюг в 201000 об,ч, смеси эфир-метанол (10: 1)при О С, отсасываютс промывают эфиром,высушивают над пятиокисью фосфора и парафиновыми стружками и получают Ъ - В(- 4 метил=оксо-пиразод-ин- иц)- И. 8,05 (ЗН); 8.4 (ЗН, и 8,45 (ЗН),П р и м е р 33 .". 40 вес,ч. тригидра Ь та ампициллина в 200 об,ч. воды добавляют 2 н, едкий натр до рН 8,0, порциями в течение 15 мин добмляюг 16 с 1 вес,ч,2-хлоркарбонил.метил-:5 оксопиразолина- -(3), поддерживая рН Яс перемешиваютъ 80 мин добавлением едкого патра, эк:грагируют эфиром (100 об-ч.), удаляют его,наслаиваюг 100 об,ч. свеже 1 о эфира, при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 2 н, соляную кислогу до рН 2, отделя ют эфир, экстрагиоуют водную фазу 100 об.ч, эфира, объединенные эфирные экстракты встря хивают с 50 об.ч, воды, Эфирную фазу раз-мешивают 5 мин с 10 г сульфата магния, декантируют, перемешивают 1 час с ОЗ г НО :сульфата магния и отсасываюг. 3,8 вес,ч, натрия растворяюг в 260 об.ч, безводного этанола, добавляюг 13,7 вес.ч. 2 этилкапроновой кислоты и 12 об,ч. воды, охлажодают до О С, при размешивании добавляюг Я полученную эфирную фазу к пенициллиновой кислоге, перемешиваюг 24 час при комнат ной температуре, огсасывают натриевую со пенициллина, суспендируюг ее в 5 О об,ч, смеси эфир-зтанол (3: 2), отсасывают, про О 28мываюг 100 об.ч. эфира и получают28,3 вес.ч. (57%) В - К- (4-метил-оксопиразол-ин-ил)-карбониламино-бензилпенициллиннатрия.ИК-спектр, см .: 3320, 1784, 1716,1674, 1615, 159 ф 1300 и 1195. Формула изобретения 1. Способ получения пенициллинов общейформулы:где А - двухвалентная группа общей форму-= И -со -, -ср к -сК- й-со-,4 а-С%ч- ЩЪ0 у -Сн" ь-М 9-СО-, -СО-МЯ -СО- или -,СО- СЙ,Р, СО-,в которой Я - КН - одинаковые или различные, водород, неразветвленный или ра,вегвленный алкил, содержащий до 5 атомовуглерода, аралкил, содержащий до 8 атомов,углерода, арил, замещенный арил или тие-нилвВ .-гру 1 па общей формулы в которой Р - Р,- водородних гидроксильная группа;Е - кислород или сера, или ихотличающийся тем,что-М6 Е - Ъ 7 Составитель Е. ЗинченкоРедактор Т. Шарганова Техред О. Луговая Корректор М. Руснак Заказ 3261/189 Тираж 576 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская набд, 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 в которой й, алкил, содержащий до 6 атомов углерода;р водород, подвергают взаимодеист вию с соединением общей формулы где А, Е и л1 - как указано выше, ф -галоген или группа общей формулы ВИЛХ-где А иимеют указанные выше значения,с псследующи:л выделением продуктов в свогбсднсм виде лли в виде соли, в виде кили 5 -конфигурации или в виде смеси пслученных из них диастереоизсмеров,2, Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и й -10 с я тем, что реакцию проводят при (-20)- 50 сС в среде безводного или водусодержащего расти.рителя в грисутствии основания.содержащий до 6 атомов углерода; К 1водород, обрабатывают соединением общейф рмулыК 1 Аь Я Е Ь где А, Е, и К имеют вышеуказанные значения,. ц - галоген или остаток обшей формулы где А и Я.1 - как указано вьппе, с последуг шим выделением продуктов в свободномвид или в виде соли, в виде К- или 5конфигурации или в виде смеси полученныхиз них диастереоизомеров,20Процесс обычно ведут в среде безводного или водосодержащего растворителя в присутствии основания при (-20) -50 С.оПримером солей целевых соединений могут служить соли натрия, калия, магния,кальция, алюминия, аммония и аминов, таких, как ди- и триалкиламин, прокаин, дибепзиламин, Й, И -дибензилэгилендиамин,Й - бензил- Ъ -фенилэтиламин, Й - ,;етил-,К - этилморфолпн, 1-эфенамин, дегидроабиетиламин, к 1, Ч -бпсдегидроабиетилэтплендиаминй -алкплпиперидин, причем в указаггных аминах алкильпый остаток обычносодержит до 6 атомов углерода,Исходные пенициллины в которых К - Здф Л- - водород, можно получить из 6-.аминопеницпллановой кислоты, а пенициллины, вкоторых К 1 К - радикал общей формуллы -С(К,) - .: Б - водород, конденсацией пенициллинов, в которых К - К - во Й 13дород, с карбонильными соединениями общейформулы (К, ) СО, где К 1 - как указапо выше, с отшеплецием воды.Исходные соединения формулы 1 с зычнополучают из пиразолидона и соединений об- риай формулы Ю - С 2 - %, где 3 и Щпг.1 зют вышеуказанные значения, в инертныхорганических растворителях, например тетрагидрофуране (ТГФ), или в смесях воды иппертных органических растворителей, например хлороформа, в присутствии основапия, например триэтиламина.Если % - це галоген, то вещества форг 1 ульг Т синтезируют из соединения формулы1 ; в которой Ф -галоген, и соединения %обшей формулы Н - Ю, где 71 имеетвсе вышеуказанные значения, кроме галогена, в присутствии основания, например триэтиламина, в инертном органическом растворителе, например ТГФ, или в смеси воды и 60 инертных органических растворителей, таких,как хлороформ,Реакцию можно проводить в смесях водысо смешиваюшимися с водой органическимирастворителями, такими, как ацетон, ТГФ,диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или изопропанол, при рН6,5 - 8,0 (за счет добавления оснований илибуферных растворов). Кроме того, реакциюможно проводить при рН 4,5 - 9,0 или 2,0 --4,5, Можно использовать также несмешивающиеся с водой растворители, например хлорофоргл или хлористый метилен, с добавлением предпочтительно триэтиламина, диэтиламина или М -этилпиперидина или смеси воды с несмешивающимися с водой растворителями, например эфиром, хлороформомхлористым метиленом, сероуглеродом, изобутилметилкетоном, этилацетатом, бензолом, Возможно также проведение реакции только вводе без органических растворителей в присутствии органического или неорганическогоосновация или с добавлением буферных веществ,Температура реакции (-20) -50 С, предопочтительно 0 - 20 С.Реакцию можно проводить при нормальном, уменьшенном или повышенном давлении,Исходные пенициллины обычно берут в0,1 - 0,3 -молярном избытке, а соединенияформулы 1 в 0,1 - 1,0-малярном избыткепо отношению взятому пенициллину.Применяемый о(, -аминсбензилпенициллин(ампициллин) содержит 14% воды, а д.-амино-н оксибензилпенициллин (амоксиллин) -13% воды, Однако возможно примечениеэтих соединений, которые не содержат воды.Используемый эпициллин представляетсобой с. -амино- с -(1,4-циклогександиен-ил)-метилпециц.длин, который в боковойцепи имеет конфигурацию ПИК-спектры пенициллинов, кроме некоторых случаев, специально оговоренных, определяют в суспензии медицчнскогс белого парафинового масла, а ЯМР-спектрь, кромеспециально оговоренных случаев з СВ ОЭ,уП р и м е р 1, К раствору ,8 вес.ч.4-метил-оксопиразолинав 100 об,ч,безводного ТГФ при размешивани и охлаждении льдом прибавляют 11 вес,ч. фосгена,размешивают 30 мин при 0 С и 1 час афпг кэмнатнойтемпературе, охлаждаетдо 0 С,в течение20 мин прикапывают 10,1 вес,ч, триэтиламина и размешивают 30 мин при С С и2 час при комнатной температуре, Отсасывают гидрохлорид триэтиламина, про:ываютего сухим ТГФ, обьединенные фильтрать.упаривают досуха в вакууме и получают15 вес.ч. сырого 2-хлоркарбонил-метил-оксопиразолина. Посла перекристалли0 С, кипятят 2 час с обратным холодильником, упаривают досуха, перекристалпиэовывают из этанола и получают 4-фенил-оксопиразолин, выход 91%; т. пл, 231 оС,ИК-спектр, см : 3200, 3105, 3450-2400 1612, 1585,1515, 1304, 1277,1169 и 707,Вычислено,%; С 67,4; Н 5,0; , 175,Найдено,%: С,66,6; Н 4,8; ф 17,9,Иэ 9,6 вес,ч. 4-фенил-оксопираэолинаи 6,6 вес.ч. фосгена в присутствиитриэтиламина как в примере 1, после пере-кристалдизации из смеси ацетон-пентан безотгонки получают 2-хлоркарбонип-фенил 5-оксопиразГлйнс выходом 82%Вычислено% С 54 О.Н 3,15; С 19,ОИ 12,6.Найдено,%: С 54,2; Н 3,2; С 142И, 12,3,ИК-спектр, см: 1745, 1715,1205,881 и 7.66.Аналогично примеру 1 из 6,5 вес.ч. 2-хлоркарбонил-фенил-оксопиразолина и 12,9 вес.ч, ампицидлина получают Я -ОЬ- (4-фенил-оксо-пираэолин-ил )-карбониламино,) -бензилпенициллиннатрий с выходом 84%. Содержание пенициллина 93%по данным ЯМР-спектра и 84% по данныманалитического распределения методом противотока,По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,9% воды, 1,1% эфира, 0,4% уксусного эфира и 1,25% 2-жипгексаноата натрия,Вычисдено,%: С 53,8; Н 4,7; 811,8;5,4,Найдено,%: С 53,3; Н 4,9; М 11,6;5 6,0.ИК-спектр, см .: 3300, 1772, 1682,1615, 1512, 1320 и1 260-1 220,ЯМР-спектр, тра: 1,7 (синглет, 1 Н);2,1-2,8 (мультиплет, 10 Н); 4,25 (синглет, 1 Н); 4,45 (АБ, 1 -гц 2 Н); 5,75(сингпет, 1 Н) и 8,45 (дублест,д 9, -2 гц, 611),1П р и м е р 3. Иэ 3-метил-оксопиразодина, фосгена и триэтиламина в ТГФ,как в примере 1, при 40-50 С в течение1 час получают твердое вещество, разлагаоюшееся при ф 250 С, которое не растворяется в ацетонерастворяетсн в хлороформе ипо дачным анализа представляЬт собой смесь98% 2-хдоркарбонид-метил-оксопиразолинаи 62% карбонилди-(3-метил-оксо, 5-дигидропира зол-ида ),ИК-спектр, см: 1780,юВычислено,%: С 44,02; Н 4,0; С 8,4;И 22,0. зации из ацетона выход 5,5 вес.ч. (34%);о,т, пп, 169 С, Из маточного раствора выде ляют еше 1,8 вес.ч. (11,2%) продукта; т,пд,155 оС,,80 об, ч. 80%-ного водного ТГФ (рН 8,2 йза счет добавления триэтиламина) .при охлаждении льдом и размешивании в течение .15 мин порциями добавляют 3,5 час,ч, 2,-хлоркарбонил-метил-оксопиразодина;,поддерживая рН 7-8 добавлением триэтида, мина, размешивают при комнаткой темпера,туре до тех пор, пока не потребуется до бавпения триэтиламина для поддержания рН6-7 ( 15 мин), добавляют 50 об,ч. воды,удаляют ТГФ в вакууме в роторном испарителе, экотрагируют водный раствор уксусным эфиром, удаляют последний, приливают; порцию свежего уксусного эфира, охлаждао, ют до 0 С и при интенсивном размешива нии подкисляют до рН 1,5 разбавденной,соляной кислотой, отделяют уксусный эфир,дважды экстрагируют уксусным эфиром,промывают обьединенные экстракты водойи высушивают над сульфатом магния, Посдефильтрования добавляют 23 об.ч, 1 М раствора2 этилгексаноата натрия в эфире, содержащемметанолсгущают в вакууме при комнатной температуре, очвщ быстро растворяют в необходи-,мом количестве метанола при размешива: 40нии вливают в 500 об,ч. ледяного эфира,содержащего 10% метанола, выдерживаютЗО мин, отсасывают, вновь суспендируютв эфире и отсасывают. В течение двух днейв вакуум-эксикаторе высушиваю" продуктнад пятиокисью фосфора и пауафиновымистружками. Выход Э - А - Ц 4-метил-оксо-пиразолин-ид)-карбонидами но) -айдено/о. С 440; Н 3 С 1 81;И 19,2.При взаимодейс гвин смеси с ампициллином аналогично г, -:ру 1 получают Д - с. - (3-метил" ,с;. -3-пиразолин- -ил)-карбонла:,.:о 1 -бензилпецлиннагрий, который по иа:и .ЯМР-спекгра содержит 1,2% хетаног:; .63% эфира, 5,9% воды и 4,4% 2-эг. ,.сансата натрия,Влчислео,: , 83; Н 5,2; Й 12,4;(Н,;ено,"; Г 8,3", Н 5,4; И 12,3;р(АБ,- 4 гц, (ьхесге 4 Н); 5,8 (синглег,1 Н); 7,5 (сиилег, ЗН) 8,4 (синглет) иН, 48 (синглег, вместе 6 Н),Получениий продукт по данным иодомегри содержит 94% ). -лактама, а по да: -ным ЯМР-спектра 88%-лактама,П р и,. е р 4. Как в примере 2, получают 3-фенил-оксопиразолиниз гидраз;нгидрата и бензолуксусного эфиг, Послеперекрпсгаллизации из эганола выход 56%;ог. пл, 238 С;30Вьчислено,%: С 67,5; Н 5,0; Ч 1, .Найдено,%: С 67,2; Н 5,0; Я 17,5.ИК-спектр, см: 3400-2000, 1627,1598, 1082, 943 и750,Полученное вашество сиглиру;:гт обрабатывают фосгеном, выпаривают с ацетонои получают карбонил-бис- (3-фени. - -гксо-пира золинид- (2 ) 1ИК-спектр, см 1; 17 90 (карбо .; ),Вычислено,%: С5,9; Н 40)0,2,Найдено,%; С 05,9; Н 3,8; Я 14,9,При взаимодействии с ампицллином, какв примере 1, получают 3 - с.- 3-фенил-оксопиразолин- (3 )-2-ил)-карбониламино-бензилпенициллиннатрий с вь;ходом 100%,Продукт содержит 85-90% пе;п.циллина поданным ИК- и ЯМР-спектра. По даннымЯМР-спектра продукт содержит также 4,4%этилгексаноата натрия и 4,2% воды, 50Вычислено,%: С 53,3; Н 4,8; Й 11,4;6 5,2,Найдено%; С 53,2; Н 4,7, "Ж 11,6;Ь 5,3,ИК-спектр, см: 1770, 1680, 1605, 551550 и 1335.ЯМР-спектр, ррах : ,1 - 2,9 (мульгиплет, 11 Н); 4,3 (синглет, 5 Н); 4,54 (АБ,.) - 4 гц, вместе ЗН); 58 (синглет, 1 Н);8,43 + 8,51 (дублет, 6 Н)";О П: е , 3-(аНитрофени)-5-оксо;ра;-;с; -2 гог.учаюг из гидразингидртаи-:;гробензо,уксусного эфира, какв примерз 2. По ле перекристаллизации из-спектр, см ; 3370, 3280, 3110,3080, 1603, 1576, 1512, 1340, 1120,1020, 865, 795 и 762,Для получения карОонР;бис-З.ъ-нитрофенил-оксо-празо 1 инида-(2)1 полученное вешество с". ьчруюг, абрабатьвают фосгеом и вьгар,ваюг с ацетоном.ИК-спектр, см; 1800 (карбонил).Вьчислео,"о. С 52,2; Н 2,8; С 0,0;Я 19,3.Найдено,%, С 53,1; Е 3,0; С 0,7;17,2.При взаимодействии с ампициллином, как в примере 1, получают 3 - Ы. - (3-Ъ-нитрофешл-оксопиразолин-(3 )-2-ил)-карбониахино-бензилпенциллиннатрий с выходом 100%,По данным ИК- и ЯМР-спектров продуктсодержит 80-90% пенициллина, По даннымЯМР-спектра он также содержит 8,2% воды, 2,0 уксусного эфира, 2,0 этилгексаноата натрия и 0,8% эфира.Вьчислено,%: С 47,9; Н 4,7; Й 12,1;5 4,6,Найдено,%: С 47,3; Н -,7; Я 12,2;Ь 4,6,ИК-спекгр, см: 1762,678, 1600,1520 и 1345,ЯМР-спектр, ррв 1: 1,8 + 2,05 (АБ, )(дублет, 6 Н ),П р и м е р 6, Аналогична примеру 2получают 3- (м-нитрофенил )-5-оксопиразолиниз гидразингидрата и нитробензоилуксусного эфира. После перекристаллизации изэтанола выход 53%; т, пл. 270 С,Вычислено,%: С 52,7 Н 3 4 1 Ч 20 5,Найдено,%: С 51,4; Н 3,4; Я 20,1,ИК-спектр, см; 3385, 1585, 1532,1022, 796 и 752.2-Хлоркарбонил-м-ни грофенил-оксопиразолин-(3) получают, как в примере 5,в виде некристаллического твердого вещества, которое содержит 47% целевого соединения.ИК-спектр, см: 1810-1730,При взаимодействии с ампициллином получают 1) - Ы. - (3-м-нитро 1 енил-оксо520920 9 10пиразолин-(3)-2-ил)-карбониламино-бен- ЯМР-спектр, ре. 2,3 (синглет, 1 Н);зилпенициллиннатрий с выходом 14%, 2,7 + 3,2 (АБ, а - 8 3 гц 2 Н + 2 Н)де жанне пд Р ние пенициллина по данным ИК,49 (синглет), 4,52 (АБ, -4 г вмеси ЯМР-спект в соров составляет 90%. те ЗН); 5,8 (синглет, 1 Н); 8,05 (синглет,ИК спектр см: 3280, 1772, 1717, с ЗН) и 8,43 + 8,48 (дублет, 6 Н).1643, 1525, 1347 и 1210.-оксопиразолинполучают из 14,8 вес.ч. (эпиц ) 0,6с(,-формилфенилуксусного эфира и 3,9 вес.ч. как в примере 1, продукта, с выходом 71%.метилгидразина, как в примере 2. После перекристаллизации из смеси ацетон-этанолСодержание пенициллина по данны ИКвыход 81%; т. пл, 201 С,ИК сает СМ-Х.и ЯМР-спектров составляет 90%,ИК-саектр, см: ЗЗОС, 1607, ИК-спектр, см: 1967, 1665, 160553, 1320, 1260, 1180, 948, 803, 515, 1320, 1217 и 976.778, 750 и 715, ЯМР-спектр, рря: 2,33 (синглет, 1 Н);Вычислено,%: С 69,0; Н 5,8; К 16,1, 2 О 4,1 (синглет, 1 Н); 4,3 (синглет, 2 Н); 4,5Найдено,%: С 68,3; Н 5,8; И 16,3. (синглет, 2 Н); 5,0 (синглет, 1 Н); 5,8ЯМ -спектр, ррфЪ: 0,35 (квартет, 1 - (синглет, 1 Н); 7,27 (синглет, 4 Н); 8,051,3 гц, 1 Н); 2,1 - 2,4 (мультиплет) и (синглет, ЗН) и 8,35 + 8,43 (дублет, 6 Н).эПример 10 И фм е р , з акрилового эфира( инглет, ЗН). 2 и гидразингидрата получают пиразолидин-Хлоркарбонид-метил-фенин-ок- -он в виде масла.сопиразолинполучают, как в примере 1, Вычислено,%: С 41,9; Н 7,0; Й 32,из 2-метил-фенил-оксопиразолина. После нерекрисчаллизации из смеси бензол-пет ИК-спектр (чистое вещество 1смролей.ый эфир выход 76%, т. пл. 111 С, Зр 3-ОО, 2950, 1725-1640, 1400, 1304Вычислено,%: С 55,9; Н 3,8; С 15,0; и .198,ЯМР-спектр (СВС 1 ), ррах: 2,1 (сингНайденэ,%: С 56,3; Н 4,0; С 13 3. лет, 2 Н); 6,45 (триплет, 2 Н) и 7,45 (три 12,3. плет, 2 Н),оИК-спектр, см : 3080, 1779 150 35 Охлажденную до 0 С смесь 10 вес.ч,и 697 пиразолидщ 3 дна 30 об.ч водыЯМР-спектр, ррах: 1,8 (синглет 1 Н)бикарбончта натрия и 20 вес.ч, фосгена в2лет,Э(мультиплет, ЗН) и 6,33 (синглет ЗЙ) отдели г хлорофор водную фазу9 - 4 Г(2-Метил-+ нит 5 40 ваюг с 200 об.ч. хлороформа, объединенныепиразолин-ил)-карбониламино 1 бе , цщРоформные фазы высушивают над сульфапенициллиннатрий получают, как в и е 1 том магния, удаляют в вакууме растворительс выходом 61%.,какв примере, и перекриоталлизовывают остаток из смесиИК-спектр, см1776 1762 1605 ацетон-петролейный эфир. Выход 1-хлоркар 1330 и 1212. 45 бонил-оксопиразолидина 0,5 вес.ч. (2,9%);ЯМЕ-спектр, ррто: 2,3 (синглет, 1 Н) т. пл. 180 С.2,4 - 2,75 (мультиплет, 10 Н); 4,4 - 4,65 Вычислено,%: С 32,3 Н 3,4; С 23,9;-оксо-пиразолин-ил)-капбони мино ." .аек".Р. см : 3180, 1754, 1700ф цксибензилпенициллиннатрий получают40 1307 2 2 992лина и 0,74 вес.ч. полученного, к в и После упаривания водной фазы и перемере 1, продукта с выходом 94% 55 Ристаллизации остатка из смеси ацетонПо данныипетролеиный эфир получают дополнительноео данныи ИК- а яМР-спектров продукт количество продукта, выход 15%; т. пл.содержит90% пениаллина. 172 С.ИК-спектр, см . 3300, 1765, 1720, О - о - (3 у у у ,3 щОксопиразолидин 1 ол)1и 1282. 60 - бполучают, как в примере 1, из ампицидлинаи полученного выше продукта. Выход 35%,Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров составляет 90%,ИК-спектр, см": 3300, 1770, 1665,1605 е 1530 и 1240.ЯМР-спектр, ррйф: 2 г 4 2 8 (мультиплет 5 Н) 4 5 (синглет)е 4 е 53 (АБ(триплет,- 8 гц, вместе ЗН); 6,4 (триплете 1 - 8 гце 2 Н); 8 е 4 + 8 е 5 (дублете6 Н).П р и м е р 11, 4-Метилпиразолидин-он получают из метилового эфира метакриловой кислоты и гидразингидрата в виде 1 бмасла, т. кип. 109-110 С.Вычислено,%: С 44,5; Н 7,4; е 425 е 9,Найдено,%: С 45,7; Н 7,8; )427 е 1.ИК-спектр, см ; 3200, 2950, 2880,1720-3.648 е 1460 е 1382, 1305 и 935. 20ЯМР-спектр, ура: 3,1 (очень широкийсигнал, 2 Н); 6,4 (квартет, 1 Н); 6,8 - 7,7-она в 3.00 об.ч. ТГФ при 0 С по каплямдобавляют 10,9 вес.ч. фосгена в 20 об,ч.ТГФ, перемешивают 30 мин при 0 С, прикапывают 3.0,1 вес.ч. триэтидамина, перемешивают ЗО мин при 0 С и 3. час нри 30окомнатной температуре, отсасывают, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из ацетона, отсасывают и промываютэфиром. Выход 1-хдоркарбонил-эксо-,2 вес.ч. 1-хдоркарбонид-оксо-метилпиразолидина и 14,3. вес.ч. ампициддина,Ча ьасть продукта получается в виде труднорастворимой в уксусном эфире и воде свободной пеницидлиновой кислоты, которую расчворяют в диметилацетамиде, обрабатываютэтилгексаноатом натрия, добавляют эфир ивыделяют в виде натриевой соли. Выход 42%. Дополнительное количество натриевой с- ли (38%) получают из уксусноэфирного экс- Я тракта. Продукт содержит по данным ЯМР- -спектра 3,6% воды, 2,2% эфира и 0,7% 2- -этилгексаноата натрия,Вычислено,%: С 49,1; Н 5,3; Й 13 е 2;360,% Найденое%: С 48 е 4 е Ь де 4 е Й 13 ебе6 е 1.ИК-спектр, см : 1765, 168 Се1520, 1320 и 1230.ЯМР-спектр, ррах: 2,4-2,8 (мультипдете5 Н); 4,44 (сингдехе 3.Н)е Фе 5 (АБе 1(синглет, вместе 2 Н); 6,2- 6,7 (мудьтиплете 1 Н)е бе 9 - 7 е 5 (мудьтиплете 1 Н)8,5 (дублет, 6 Н) и 8,85 (дублете6,5 гц,ЗН).П р и м е р 12. 5-Метилпиразолидин-он получают из этилового эфира кротонвой кислоты и гидразингидрата, т. кип.112 оСУО,1Вычислено,%: С 44,5; Н 7,4; Й 25,9.Найдено,%: С 46,5; Н 7,8; М 23,3.ИК-спектр, см: 33.80, 2970, 2905,2830 е 1710-1650 е 1346 е 3.003 и 844,ЯМР-спектр, ррах: 3,2 (очень широкийсигнал, 2 Н); 6,2 (муджиплете 1 Н); 7,4(квартет,- 16 гце- 7 гц); 7 е 8 (квартет 1 - 16 гц, 1 - 8 гц, вместе 2 Н) и8,7 (дублете 3 - 6 гце ЗН)1-Хпоркарбонид-оксс 5-метилпиразолидин получают, как в примере 11, из3.0,8 вес.ч, 5-метилпиразолидин-З-она, После перекристаддизации из ацетона выход39%; т. пл. 143 С,Вычислено%: С 369; Н 43; С 219;М 17 е 2,Найдено,%: С 37,5; Н 4,4; С 21,6;Ц 17,2,ИК-спектр, см : 3300-2200 и 17601 640.Д - 4. - (3-Оксо-метилпиразолидин-ид)-карбонидамино -бензилненициллиннатрий получают аналогично примеру 1 из6,1 вес.ч. 1-хлоркарбонид-оксо-метилпиразолидина и 16,5 вес.ч. ампицилдина свыходом 94%.Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров составляет 90%,По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,3% воды, 2,5% этидгексаноата натрия, 2,3% эфира и 1,3% метанола. Вычислено,%: С 49,3; Н 5,4; Ц 12 е 8; Б 5,8. Найдено,%: С 47 е 7; Н 5,4; Й 12 е 8; 5 6,0. ИК-спектр, см: 1770, 1700-1600,1522, 1335 и 1255. ЯМР-спектр, ррах 2,4-2,8 (мультиплет, 5 Н); 4,47 (синглет); 4,5 (АБ, ДП р и м е р 13. 5,5-Димегилпиразолидин-он получают из этилового эфира-диметилакриловой кислоты, т, кип, 103 -о105 С/0,1 мм, Вецество выкристаллизовывается через несколько часов, т, пл, 61 - 564 С; выход 82%,Вычислено,%: С 52,7; Н 8,8; К 24,6.Найдено,%. С 52,9; Н 8,9; 24,7,ИК-спектр, см: 3180, 1675, 1289,1275, 1145, 103, 1010, 983, 899 и О801,ЯМР-спектр, Р реп 3, 5 (широкий сигнал,2 Н); 7,6 (синглет, 2 Н) и 8) 65 (синглет,6 Н).1-Хлоркарбонил-З-оксо,5-диметилпиразслидин получают, как в примере 11, из55-диметилпиразолидин-З-она, После перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир выход 74%, т. пл, 160 С,Вычислено,%: С 40,8 Н 5,3.; С 20,1; 20Я 359Найдено,%: С 41,5; Н 5,3; С 20,1;М 15,7,ИК-спектр, см": 3250-2250, 3.750,3.690, 1332, 1290, 1180 и 800, 253 - о - (З-Оксо, 5-диметилпиразолидин-ил)-карбониламино ) -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1 из8,8 вес,ч, 1-хлоркарбонил-5,5-димегилпиразолидина и 21,4 вес,ч, амцициллина с 30выходом 86%. Содержание пенициллина по данныл ИКи ЯМР-спектров 95%, Продукт содержит поданным ЯМР-спектра 2,5% воды и 2,3%эфира,Вычислено,Ь: С 5 оо; Н э,-"; Я 13,0;Ь 6.0,Найдено,%: С 50,0; Н 6,3.;6,0,ИК-спектр, см: 3300, 1770, 1700,3615, 1520, 1305 ц 1180,Й 12,8;40 ЯМР-спектр,: 23 - 2,8 (мультиплет, 5 Н); 4,5 АБ, 3 - 4 гц) и 4,55 45 (сицглет, вместе ЗН); 5,Я (синглет, 1 Н);7,3 (синглет, 2 Н); Я,4 (синглет) 8,5 (синглет) и 8,52 (синглегвместе 12 Н)П р и м е р 14, 5-Оенилпиразолидин- -он иолучают из этилового эфира коричной 50 кислоты, После перекрисгаллизации из бензола и из изопропанола выход 51%; т, пл, 10 4 оСВычислено,%: С 66,7; Н 6,2; М 17,3.Найдено,%: С 66,1; Н 6,4; М 17,3. 55ИК-спектр, см: 3600-2500, 3160, 1710 ф 1080 ф 966943 и 707.ЯМР-спектр, рри: 2,66 (синглет, 5 Н);5,3 (триплет,- 8,5 гц, 1 Н); 7,3 (2 дублета, 3 - 7,8 гц,- 9,2 гц, 2 Н). 60 1-Хлоркарбонил-оксо-фе.:илпиразолидин получают, как в примере 11 из 5-фенилпиразолидин-она с выходом 74%; г, пл,146 С.Вычислено,%: С 53,5; Н 4,4; Сс 15,8;Й 3.2,5,Найдено,%: С 54,1; Н 5,0; С 15,3;Й 12,5,ИК-спектр, см: 3200-2300, 17401688 ф 1332 1244 ю 13.82 990 г 824 и707.Р - А - ( 3-Оксо-фенилпира золидин-ил)-карбониламино -бензилпецициллицнатрий получают, как в примере 1, из11,2 вес,ч 1-хлоркарбонил-оксо-фенилпиразолидина и 21 вес,ч, ампициллинас выходом 82%, По данным ЯМР-спектрапродукт содержит 3,57 воды, 1,3% эфираи 0,9% метанола,Вычислено,%: С 53,9; Ч 5,1; 811,8;Найдено,%: С 53,0; Н 5,6; Й 3.1,8;Ь о.4 оИК-спектр, см , 3275, 3.765, 1660 и1 607.ЯМР-спектр, ррч: 2,3 - 2, 9 (мультпплет, 10 Н); 4,3. - ".,6 (мультиплет, 4 Н);5,8 (синглет, 1 Н); 6,4 - 7,0 (мультиплет,1 Н); 7,3 - 7,8 (мультиплет, 1 Н)8,4 (дублет, 6 Н),П р и м е р 15. 3.,4- и 2,4-Диметил-оксопиразолидин получают, как в примере 10 из 10,0 вес.ч. эфира метакриловойкислоты и 5,5 вес.ч метилгидразцна. Выход 84%; г. кцп, 3.3. 2-11 4 С/0,4 мм. Вычислено,%, С 52,7; Н 8,8, Я 24,6.Найдено,%: С 49,5; Н 9,0; ) 24,7,ИК-спектр (чистое вешество), см :3 700-2500, 3200, 2970, 2940, 2870и 1684.По данным ЯМР-спектра ( Г 6,9 и7,35 для группы 8. -С,) процентное соотношение мсжду 1,4- и 2,4-производными12: 88.ЯМР-спектр, ррах: 1,5 (очень широкийсигнал, интегрирование це имеет смысла);6,2 - 6,7 (мультиплет, .1 Н ); 6, 7 - 7, 6(мультиплег); 6,9 (синглет) и 7,35 (синглет, вместе 5 Н) и 8,8 (дублет, 3 - 6 гц,.ЗН),Смесь 14-диметил-хлоркарбонил-оксопиразолидина и 2,4-диметил-хлэркарбонил-оксопиразолидина получают, какв примере 11, из смеси 1,4- и 2,4-димстил-оксопиразолидинов. После дополнительного перемешиванця ь течение 3 час прикомнатной температуре выход маслянистогопрдукта 87%. Посл взаимодействия с а;,: -пициллином получают пенициллин.ИК-спектр, см : 2970, 2880, 1808,1735, 1460, 1408, 1272, 1254, 1211;1112, 848 и 788.Смесь 2 - Ы. - (1,4-диметил- и 5 -- о(. - (2,4-диметил-оксопиразолидин- 5ил)-карбониламино 1 -бензилпенициллиннатрия получают из 9 вес.ч, полученной, какв примере 15, смеси веществ и 20,2 вес.ч,ампициллина, Выход 44%,Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров 80-90%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 2,8%воды, 0,75%эфира и 2,9% этилгексаноата натрия,Вычислено,%: С 50,6; Н 5,5; Й 12,8;Я 59 15Найдено,%с С 50,4; Н 6,2; Я 12,9;6,3.ИК-спектр, см: 3255, 1770, 1755,1718, 1654, 1610, 1510 и 1240.ЯМР-спектр, рр 1 тс: 2,4 - 2,8 (мультиплет, 5 Н); 4,3 - 4,6 (мультиплет, ЗН);5,8 (синглет, 1 Н); 6,2 - 7,0 (мультиплет);6,85 (синглет); 7,25 (синглет); 7 - 7,6(мультиплет, вместе 6 Н); 8,4 (синглет) и8,5 (синглет, вместе 6 Н); 8,7 - 9,0 (муль типлет, ЗН).Из интегрирования сигналов группы Я --СН при 7 6,85 и 7,25 соотношениемежду 1,4- и 2,4-производными 1: 3.30П р и м е р 16. Смесь 1,3-диметил-оксопиразолидина и 2,3-диметил-оксопиразолидина получают, как в примере 10,из 11,4 вес,ч. этилового эфира кротоновойкислоты и 5,5 вес,ч, метилгидразина. Т.кип. 87 С/0,1 мм; выход 91%.Вычислено,%: С 52,7; Н 8,8; Ь 24,6,Найдено,%: С 52,2; Н 8,7; Х 24,5,ИК-спектр, см ": 3150, 2970, 2870,1 680 и 1460-1 3 40.ЯМР-спектр, рр 1 т 15 (очень широкийсигнал, 1 Н); 6,0 - 8,1 (мультиплет); 6,95(синглет); 7,4 (синглет, вместе 6 Н) и8,75 (дублет,- 6 гц, ЗН).По данным ЯМР-спектра (сигналы группы Й -СН при С 6,95 и 7,4) смесь содержит 20 и 80% 1,3- и 2,3-диметилпроизводных соответственно.Смесь 1, 3-диметил-хлоркарбонил-оксопиразолидина и 2, 3-диметил-хлоркарОбонил-оксопиразолидина получают, как впримере 11, из получаемой, как в примере16, смеси в виде маслянистого продуктапосле перемешивания в течение 3 час прикомнатной температуре, Выход 84%55ИК-спектр, см 1: 2990, 2955, 2900,1804, 1732 и 1265,Смесь Э - о - (1,3-диметил- и 2 -с -(2,3-диметил-оксопиразолидин-ил)-карбониламино 1 -бензилпенициллиннатрия поО лучают, как в примере 1,из 12 вес.ч, получаемого, как в примере 16, продукта и28,2 вес,ч. ампициллина. Выход 49%.По данным ЯМР- и ИК-спектров продуктсодержит 90% пенициллина, По данным ЯМР-спектра продукт содержит 1,9% воды, 1,4%эфира и 33% этилгексаноата натрия.Вычислено,%: С 49,9; Н 5,5; Я 12,8;Ь 5,9.Найдено,%; С 49,0; Н 5,5; Я 12,4;5 6,0,ИК-спектр, см": 3270, 1758, 1715,1667, 1660 и 1318,ЯМР-спектр, рртп: 2,3 - 2,9 (мультиплет, 10 Н); 4,2 - 4,6 (мультиплет, ЗН);5,4 - 5,7 (мультиплет, 0,4 Н); 5,8 (синглет, 1 Н); 6.2 - 7,5 (мультиплет); 6,8; 2,0.П р и м е р 17, Смесь 1-метил- и2-метил-фенил-оксопиразолидина получают, как в примере 10, из 17,6 вес.ч.этилового эфира коричной кислоты и 5,5 вес.ч.метилгидразина. Выход 76%; т, кип. 139 С/(мультиплет, 2 Н); 6,9 (синглот, 0,6 Н,СНдля 1-метилпроизводного) и 745 (синглет2,4 Н,СНдля 2-метилпроизводного),Соотношение между 1- и 2-метилпроизводными равно 1:4 (по данным ЯМР-спектра),Смесь 1-метил-хлоркарбснил- и 1-хлоркарбонил-метил-фенил-оксопиразолидина получают, как в примере 11, изполученной выше смеси веществ в виде маслянистого продукта, Выход 84%.ИК-спектр (чистое вещество), см 1:2995, 2955, 2900, 1804, 1740 и 1260,Смесь Э - д. - Г(1-метил-фенил- -оксопиразолидин-ил)-карбониламино - -бензилпенициллиннатрия и Э - о( - (2- -метил-фенилоксопиразолидин-ил)- -карбониламино -бензилпенициллиннатрия получают, как в примере 1, из ампициллина и полученного продукта, Выход 69%.Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР- спектров равно -90%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 2,8% 2(синглет для 2-метилпроизводного, вместе5,6 Н) и 8,45 (синглет, 6 Н).Соотношение между 1- и 2-метилпроизводными 1,5: 2,0 (по данным ЯМР-спектра).П р и м е р 18, 1-Метил-оксопиразолидин получают в виде масла из акриловогэ эфира и метилгидридазина после кипяченияс обратным холодильником в течение 24 час. 20Выход 66%; т. кип, 115-3.20 С,Вычислено,%: С 48,0; Н 8,0; М 28,0,Найдено,%: С 47,3; Н 8,1; й 27,7.ЯМР-спектр, фт: 3,9 (синглет, 1 Н);6,75 (триплет, 2 Н); 7,4 (синглет) и 7,4 2(ИК-спектр (чистое вещество), см1798 1708, 3.3.80, 13.3.7 1063 1007800 и 685,2 - д. - Г(1-Метил-оксопиразолидин-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из полученного продукта и амнициллина с выходом52%.Содержание пенициллина по данным ЯМРи ИК-спектров 90%, по данным аналитического распределения методом противотока85%, По данным ЯМР-спектра продукт содержит 4,5% воды, 2,7% этилгексаноата натрия и 1,1% эфира.Вычислено,%: С 485 Н 51 Й 128 456 5,9.Найдено,%: С 49,3; Н 5,6;122;6,2.ИК-спектр, см: 33001764, 1725,1675, 1610, 1520, 1340, 1305 и 1248, щЯМР-спектр ррах: 2,4 - 2,8 (мультиплет, 5 Н); 4,4 (синглет); 4,55 (АБ, 3(триплет) и 7,4 - 8,3 (мультиплет, 4 Н)3 ЕО полученного при нагревании 1 моль этилового эфира ф -хлорпропионовой кислоты с1 моль гидразингидрата в течение 3 час свыходом 75%, в смеси хлористый метилен -оТГФ при О С прибавляют 10 вес.ч, фосгенаи 10 вес.ч. триэтиламина, перемешиваюто30 мин при О С и в течение ночи при комнатной температуре, упаривают в вакуумедосуха, суспендируют в ТГФ, отсасывают,упаривают растворитель до трети его объема, вновь отсасывают гидрохлорид триэтиламина, полностью упаривают и выдерживают маслянистый остаток несколько часов ввакууме. Выход 1-хлоркарбонил-З-оксо,2-диазациклогексана 100%,Вычислено,%: С 37,0; Н 4,3; С 1 21,9;М 17,2.Найдено,%: С 38,3; Н 5,4; С 1 21,6;Й 15,6.ИК-спектр, см: 3160, 2950, 182016801462, 1410, 1295, 1260 и 1162,ЯМР-спектр, (СЭССЮ, ррп: 0,05 (синглет, 3.Н); 6,0 - 6,5 (мультиплет, 2 Н) и7,3 - 8,3 (мультиплет, 4 Н). 2 - Ы. - (3-оксо-диазациклогексан-ил)-карбониламино 3 -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из ампициллина и полученного продукта с выходом 30%,Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР спектров равно ". 70%,ИК-спектр, см: 3 3 О О, 1 765, 1 665,1605, 1540, 1325 и 1250,ЯМР-спектр, ци: 2,3 - 2,8 (мультиплет, 5 Н); 4,52 (синглет); 4,53 (АБ,3(триплет, 2 Н); 7,2 - 8,2 (мультиплет, 4 Н);8,4 + 8,5 (дублет, 6 Н).П р и м е р 20, К 25 вес.ч. гидразидауксусной кислоты в 125 об,ч. воды при охлаждении добавляют 32 об.ч. концентрированной соляной кислоты и 27,5 вес.ч. цианатакалия в 50 об.ч. воды, перемешивают 15 мин,кипятят с 20 вес.ч. едкогэ кали в 50 об.ч,воды в течение 1 час, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, упаривают досуха, выпаривают с этанолом и перекристаллизовывают остаток из этанэла. Выход 3-метил-оксо,2,4-триазолина-З 45%;т. пл. 248 С,Вычислено,%: С 36,4; Н 51; М 42,5.Найдено,%: С 36,4; Н 5,1: Й 43,6.ЯМР-спектр, рртн: 5,0 (широкий синглет, 2 Н) и 7,8 (синглет, ЗН).8,9 вес.ч, метилтриазолона, 20 вес,ч.триметилхлорсилана, 15 вес.ч. триэтиламина и 50 вес.ч. диоксана кипятят 10 час собратным холодильником при перемешивании