Способ получения азолов или их кислотно-аддитивных солей их стереоизомеров

СОКИ СОВЕТСКИХОДИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 9) (И) Ы 5 С 1 Б 43/64 5 14 ФГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕ ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И О К ПАТ де Н - водо иогруппа с 1 одород.или ф1 Н,2,4-т филда, Н лилформул 7;У юл, Р 3дерланды) Л-4 атомамриазолиласетика Н,В.(Бельги7(088,8)Хильгетаг. Методырганической химии,8, с. 340.ЧЕНИЯ АЗОЛОВ ИЛИ ИХНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ктиогруппа сэ - водородуглерода;формулы.где Н - вод 1-4 атомами или алкил с4 Н,2,4 Ю У где Вь- ауглерода,1-6 атомам2,3-дигформулы СНу 1 з атомамилк ил с.золилгде Я - атом азота или СН-гр Аг - .незамещенный тиенил замещенный галогеном.незамеще фенил, .или замещенный одним и мя заместителями, каждый из к может быть независимо друг от галоидом, алкилом или алкокси 1-4 атомами углерода; 1 - 1 Н-пиразолил-1 фбрмулы ф, линыйи двуторых друга ом с где : га 1-4 или или ч а ние неэавводоро углеро тно-адд оизоме Ниявляютсяатомамиих кислих стеред или Н -фенил; ормулы нные знадействиюы 111: ния, соед ОПИСАН(21) 2782151/23-0 .(22) 22.06.79(31) 919333 (32) 2306.78 ( 33.) США (46) 23,01.84. Б (72) Ян Херес (Ни Баккс (Бельгия)71) Жансен Фарм 53)547.792.7.0 (56) 1Вейгандэксперимента в о М., "Химия", 196 (54) СПОСОБ ЛОЛУ КИСЛОТНО-АДЦИТИВ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (57) Способ получ ФОРфлы 1 ения азолов общей од, алкил или а4 атомами углернил;иазо ктиогруппа с 1- водород ил углерода; дроН,2,4-тисимо друг отдом, алкиломда или бенэилИтивных солеров, о т л итем, что,соедилы 11 где У имеет указ подвергают вэаим кием.Общей форму50 П р и м е .р 22. К перемешиваемому раствору 3 вес.ч, 4-4-4-(1 Н- -1,2,4-триаэол-ил)фенил-пипера" зинил)фенола в 100 вес,ч. диметилсульфоксида добавляют 0,3 вес.ч.78-ной суспенэии гидрида натрия 5 и продолжают перемешивание до прекращения вспенивания. Затем к смеси добавляют 3,7 вес.ч. цис-(2,4- -дихлорфенил)-2-(1 Н,2,4-триазол- -илметил)-1,3-диоксодан-илметил 3- 10 метансульфоната и продолжают пере- мешивание при 100 С н течение 3 Ч. РеакМионную смесь затем охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют трижды хлористым метиленом, Объединенные вытяжки промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из и-бутанола. Продукт отфильтровывают и высушивают. В результате получают 4,3 вес.ч. (75цис-4- "2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н,2,4- -триазол-илметил)-1,3-диоксолан- -илметокси Женился-(4- 1 Н2 4-три1 азол-ил) фенил йиперазина, т. пл,Аналогично, используя эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают:цис-4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2- -(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3- -диоксолан-илметоксифенил- в (4-(1 Н-пиразол-.1-ил)фенил)пйперазин, т.пл. 183,3 Срцис-4-2-(2,4-дихлорфенил)-2- 35 -(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3- -диоксолан-илметокси фенил-. - 4-(1 Н-имидазол-ил)фенилДпиперазин, т.пл. 194,3 С;цис-4-2-(2;4-дихлорфенил)-2- 40 -(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3- -диоксолан-илметоксифенил-4- в (5"метилН,2,4-триаэол-ил) - фенил(пипераэин, т.пл, 106,5 ОС;цис- 14- 2-( 3-этоксифенил) -2- -(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметокси 3-фенил);-4-4-(,З-метилН-пиррол-илфенил 3 пиперазин;1-(3-2-(1 Н-имидазол-илметил)-2- -(2-тиенил)-1,3-диоксолан-илметок си)-фенил )-4- (3-(4-фенилН-пиррол- -1-ил)фенил 1 пиперазин;транс-(4-2-(4-бромфенил).-2- -(1 Н,2,4-триаэол-илметил)-1,3- -диоксолан-илметокси 3 фенил)-4- 4- 10 -(1 Н-пиррол-ил)фенил 3 пиперазин;цис-3-2-(4-бром-тиенил)-2- в (1 Н,2,4-триазол-илметил)-диоксолан-йлметокси фенил-Г 4-(2,5-диэтилН-пиррол-ил)пиперазин;154- 3-(4-метилН-пиразол-ил)фенил- 4-2-(2-тиенил)-2-(1 Н,2,4- -триазол"1-илметил)-1,3-диоксолан- -илметокси 1 фенил)пиперазин;транс- 4-( 2-(5-бром=тиенил)- -2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диок 20 салан-илметокси )фенил-(2-этил тио-фенилН-имидазол-ил)фенил пипераэин;цис-4-(5-этил-меркаптоН- в .имидазол-ил)фенил- (3-(2-фенил 25 -2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3- -диоксолан-илметокси 1 фенил)пиперазин;1(2-(4-,бром-этоксифенил)-2- - (1 Н-имидазол-илметил) -1,3-диоксо лан-илметокси 1 фенил)-4-3-(5-фенил -1 Н,2,4-триазол-ил)фенил 1 пипе. разин;транс-13-2-(5-хлор-тиенил)- -2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3- 35 -диоксолан-илметокси 3 фенил)-4-2- "(З-метилтио-пентилН,2,4-триаэол-ил)фенил 1 пиперазин;4- 14- 4- 4-2-(2,б-диетоксифенил ) -2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диок солан-илметокси фенил)-1-пиперазинилфенил 1-2,4-дигидро-фенилметил-ЗН,2,4-триазол-З-он;цис-14-(4-14-2-(2-тиенил)-2- . -(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3- в .диоксолан-илметоксифенил-пиперазинил 1 фенил,4-дигидро-метил-фенилметил-ЗЙ,2,4-триазол- -З-он,П р и м е р 25, Следующие соеди" нения получают аналогично примерам 20 и 23:цис- 14-2-(2,4-дихлорфенил)-2- -(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметакси 3 фенил-4-(1 Н-тетра 55 эол-ил)фенилпиперазин, т.пл. Ь 01, 3 С;цис- (4-(;2-(2,4-дихлорфенил)-2- -(1 Н,24-триазол-илметил)-1,3-, -диоксолан-илметоксифенил)-4-4- 60 -(1 Н-тетразол-ил )фенил)пипераэин, т.пл. 192 5 С 1цис-(4-2-(2,4"дихлорфенил)-2- ,-(1 Н,2,4.-триазол-илметил 1-1,3- -диоксолан-илметркси 3 фенил- 4-651069625 21 22На влагалищные На зобныкандидозы у кандидозыкрыс, мг/кг у индюшемг/кг нил)-1-пиперазинилДфенил)-24-дигидро 1,5-метил-.(1-метилэтил)-ЗН,2,4-триаэсол-З-он моногидрат,т, пл. 158,6 С;цис- 4- 4- (412-(2, 4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3- 5-3;он, т,пл. 150,3 С;15цис-(4-4- 4-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Я-имидаэол-илметил)-1,3-диоксолан-илметокси 1 фенил 1-1-пиперазинилфенил,4-дигидро-(2-метилпропил)-ЗН,2,4-триазол-З-он,т.пл. 195 сС;цис-бутил-. 14- 4-( 4- 2- ( 2, 4-дихлорфенил)-2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметоксифенил)-1-пиперазинил фенил) -2,4-ди-;гидро-метил-ЗН,2,4-триазол-З-он,т.пл. 113,2 Сцис-бутил- 4-(;4- (4-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н,2,4-триазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметоксифенил -1-пиперазинил 3 фенил,4-ли=.гидро-ЗН,2,4-триазол-З-он, т.пл.180 5 С.Следующие примеры иллюстрируют противобактериальную и противогриб ковую активность соединений; получаемых по предлагаемому способу. Активность соединений формулы 1 по отношению к влагалищным СапЫ 1 оз 1 з 4 О у крыс.Г Опыты проводят на самкак крыс ЮзФаг весом а 100 г, Животным удаляют яичник и матку и через три недели после операции вводят подкожно масляный раствор экстрадиола ундецилата раз в неделю порциями по 100 мкг .в течение 3 недель. Вызванную таким образом псевдотечку контролируют с помощью исследований влагалищных мазков. В кормушку животных постоянно помещают. воду и пищу в достаточных количествах. Крыс заражают путем введения во влагалище 8 10 клеток Сап 111 а а 1 Ь 1 саиз, выращенных в бульоне Сабуро в течение 48 ч при , 37 фС и разбавленных Физиологическим раствором. Заражение проводят через 25-32 дня после хирургического вме- . шательства в зависимости от начала появления признаков псевдотечки.Испытуемые вещества вводят орально раэ в день в течение двух дней, начиная со дня заражения. В каждом из опытов контрольным животным дают безвредные успокаивающие средства, Результаты опытов оценивают, изучая влагалищные мазки, которые берут с помощью стерильных тампонов через несколько дней после заражения. Тампоны помещают в чашки Петри с бульоном Сабуро и выдерживают их при 37 сС в течение 48 ч. Отсутствие роста Сап 111 а аХМсапз, т,е, отрицательная реакция в конце опыта, бф ясняется действием испытуемого вещества. Так в случае контрольных животных пьлучавших только успокаивающее средство, всегда имелся рост указанной микрофлоры.В таблице указаны минимальные оральные дозы испытуемых лекарств, которые давали эффект на 14-й день после заражения. инимальная оральная эффекивная доза- йищолжение таблицыйа 4 МаЕ аифвювеееюававееюиЙинимальиая орельная зФфек 4 тивная дозаЮЭВЭФ ФФЮ ЮЬюююеФВ 4 М йеВ1 а юагалищнце На эобщаекаидидозы у каидидозыкрыс, мг/кг ., у йидкшек,ви/кг сн 1,25 125,106,96 Ы 26 Продолжение таблицы А Ф э г 4063 16 С 2,5 0 ю 63 1,0 1,25 3.1 СН 63 Н 0Ю-ЮЙЗ Сн мещуМинимальная оральная эффективная доза На влагалищные На зобные кандидоэы у кандидозы крыс, мг/кг у индкшек,мг/кг1069 б 25 Составитель А, ОрловРедактор Н. Егорова Техред В.Далекорей Корректор С. Шекмар. Заказ 11508/59Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делай изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Активность соединений формулы 1 по отношению к зобиым СапсЫо 818 у индюшек.Индюшек в воэрасуз 14 дней заражают через эоб 4 10 ф клетками Сапаба а 1 Ьхсапе, выращенными на бульоне 5 Сабуро в течение 48 ч при 37 фС и разбавленными физиологическим раствором. Объем заражающего материала 1 мл. Испытуемые вещества смешивают с 500 мг лактона,и полученную смесь 10 размешивают затем с 1000 г нищи, не содержащей добавок. Индюшкам дают пищу, содержащую испытуемое вещество, в течение 13 дней, начиная со дня зараженияВ конце опыта всех птиц умерщвляют, При вскрытии зобы удаляют, очищают от содержимого и измельчают,в 15 мл стериального физиологического раст вора. Колонии выращивают на агаре Сабуро. Приведенные в таблице результаты выражены в ЕД- доза лекарства, при которой зобы 50 птиц совершенно не содержат.СапйЫа в 1 Ь 1- сапе.106.9625 где ния начеьфонилерода о и алктиоода, Вц Изобретение относится к способам получения новых производных азолов, обладающих противогрибковой и противобактериальной активностью, которые могут найти применение в меди-, цине.Известна реакция О-алкилирования фенолов алкилгалогенидами, алкили арилсульфонилоксипроизводными в инертном растворителе при повышеннойо температуре, предпочтительно в присутствии акцептора - основания 1 3.Цель изобретения - получение новых производных азолов, обладающих ценными противогрибковыми и противобактериальными свойствами.Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных азолов общей формулы гдегрупводо а сод-1,где ВЧ1-4 атомили алки4 Н,водород ил ми углерод с 1-4 ато ,4-.триазол алктиогруппа Вв - водоро ами углерода; лформулы/ 2,3-дигидроН,2.,4формулы25 0 В риазолилгруппа;ил или эащенный феили дву В 2 из которыхот друга где В.,и Внезависимо оксилом с друга"являю 2 тся водородомс 1-4 атомами углерода и " пирролил 135 или их кислотно-аддитивнили их стереоизомеров.Способ заключается всоединение. общей Формулы друг оталкиломли бензилоых солей,том р чт водородыилиВ,илфор 4или Ви Вфенил",мулы В,где ВВ 4 ю атил, В - ме 1 Й-имидаэогде У имеет указанные значения, 45 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Аг и Я имеют указанныЧ - ьалоид, алкилс группа с 1-4 атомами у СП Ле УВФ где Ч - атом азота или СНАг - неэамещенный тиен мещенный галогеном незаме нил, или замещенный одним мя заместителями, каждыйможет быть независимо дру галоидом, алкилом или алк 1-4 атомами углерода;У - 1 Н-пиразолил,1формулы й 3.) или арилсульфонилоксигруппа с 6-10атомами углерода,при 80-130 ОС в ийертном органическомрастворителе, предпочтительно в присутствии основания, с последующимвыделением целевого продукта в видеоснования или кислотно-аддитивнайсоли, или стереоизомера. Приоритет по признакам. 23.06.78 при. 0-все значения;се значения; у - все значения,2водород, алкил ил1-4 атомами углерли фенил;,4-триазолилформулы тиогруппа с 1-4 атомами1 о водород или алкил с, где Аг и Я имеют указанные значения;И - галоид, алкилсульфонилоксигруппа с 1-4 атомами углерода илиарилсульфонияоксигруппа с 6-10 атомами, углерода,при 80-13 О С в инертном растворителе, предпочтительно в присутствииоснования, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли,или стереоизомераВ качестве растворителя обычноиспользуют Б,Б-диметилформамид,0,М-диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид, диметилсульфоксид,4-метил-пентанон и т.п., которыемогут использоваться и в смеси сдругими. инертными растворителями,например ароматическими углеводородами, такими как бензол, толуол,диметилбензолы, В качестве основания обычно используют гидрид иликарбонат щелочного металла.В ряде случаев. является целесообразным вначале перевод замещенного фенола формулы 11 в его соль. путем обработки гидридом или гидроокисью натрия и последующим взаимогдействием с алкилирующим агентомформулы 111.Ряд исходных и промежуточныхсоединений, используемых по предлагаемому способу, являются известными, другие же могут быть получены аналогичными способами.Соединения формулы 1 сОдержат,по крайней мере, два асимметричныхатома углерода и могут существоватьв различных стереоизомерных формах,Диастереоизомерные цис- и трансформы соединений формулы 1 могутбыть выделены. обычными способами,такими как селективная кристаллизация и хроматография, в частностиколоночная хроматография.Цис- и транс-диастереоизомерныерацематы могут быть далее разделены на их оптические изомеры:цис(+), цис(-), транс(+) и транс(-)Соединения формулЫ 1 могут бытьпереведены в их кислотно-аддитнвные соли путем обработки кислотой,такой как хлористоводородная, бромистоводородная или йодистоводородная, серная, азотная,.фосфорная илитиоциановая, уксусная, пропановая,молочная, 2-оксипропановая, 2-оксо. пропановая, этандикислота, пропандикислота, 1,4-бутандикислота,(2)-2-бутендикислота, (Ж)-2-бутендикислота, 2-окси,4-бутацдикислота,2;З-диокси,4-бутандикислота,2-окси,2,3-пропантрикарбоновая,бензойная, З-фенил-пропеновая,с-оксибензолуксусная, метансульфоновая, этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота,.2-оксибензойная, 4-амицо.-.оксибензойная, 2-феноксибензойнаяили 2-ацетилоксибензойная кислоты.Соли, в свою очередь, могут бытьпереведены в соответствующие свободные основания обйчным способом, например путем взаимодействия с щелочью, например гидроокисью натрияили калия.Соединения формулы 1 и их кислотно-адцитивные соли могут использо 20ваться для борьбы с грибками и бактериями. Так, установлено, что ука"занные соединения и их кислотноаддитивные соли обладают высокойактивностью по отношению,к рядугрибков, таких как Мсгозрогщпсапов,ССепопусез жепСадгорпуСез,ТгсЬорЬуСоп гидгцш, РЬьа 1 ордога,уеггцсоза, СгурСососсцз пеоХогшапз,Сапййа Сгорьса 1 хз, Сап 61 йа а 1 ЬсапвМисог зресхез, Азрегд 111 еиз 1 ищуа 130 Сцз БрогоСгхсцв зсЬепсК и Барго 1 еКпа зресхез,а также по отношению к:бактериям,таким как Сгузьре 1 оСгх1 пз 1 йоза, БСарЬУ 1 ососе 1, напримерБСарЬУ 1 ососецз Ьеао 1 УС 1 сцз и БСгерСо 35 сосс, например БСгерСососсцзРуояепез,Учитывая их значительную локальнуюи системную антибактериальную активность, соединения, получаемые по40 предлагаемому способумогут с успехом использоваться для подавления ипредотвращения роста грибков и бактерий. В частности,:они могут эффективно использоваться для обработкиобъектов, пораженных микроорганизмами.Получение промежуточных соединений.1П р и м е р 1. Смесь 13,4 вес.ч.50 дигидрохлорида 1-(4-метоксифенил)- -пиперазина, 7,9 вес.ч. 1-хлор-нитробензола, 10 вес.ч. карбонатакалия и 90 вес.ч. 11,0-диметилформамида перемешивают прикипячении 5 с обратным холодильником в течениесуток, после чего разбавляют ее водой и экстрагируют продукт дваждыхлороформом. Объединенные вытяжкивысушивают, фильтруют и упаривают, 60 Остаток растирают в 4-метил-петайоне. Продукт отфильтровывают иперекристаллизовывают из 1,4-диоксана, В результате получают 10,5 вес.чСмесь из 12 вес.ч, 1-(4-метоксифенил)-(4-нитрофенил)-пинеразина200 вес.ч. метанола и 225 вес.ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 вес.ч. 5 палладиевого катализатора на активи-. рованном угле (10), После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают И,ю-диметилацетамидом, Фильтрат щ вйлквают в воду. Выпадающий в.осадок продукт отфильтровывают и перекристаллиэовйвают из 1-бутанола. В результате .получают 8 вес,ч. (74) 4- Г 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил 2-5 фениламина, т.пл. 191,8 С.П р и м е р 2. К перемешиваемой и охлаждаемой льдом смеси 5 вес.ч. Б,Б-метантетрабис-(циклогексиламина), 26,2 вес.ч. сероуглерода и 40 вес.ч, пиридина,цобавляют б вес.ч. 4-4-(4- -метоксифенил)-1-пиперазинилфенил,амина и перемешивают еще в течение 1 ч при охлаждении на ледяной бане, а .затем в течение 2 ч при комнатной25 температурееросле этого добавляют 35 вес.ч, 2,2 окси-бис-пропана и перемешивают в течение ЗО мин.Выпадающий в осадок, продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 4-метил-пентанона,30 Затем продукт еще .раз перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, В резуль. тате получают 2,45 вес.ч. 1-(4-.изотпоцианатофенил)-4-(4-метоксифенил)- пиперазина, т.пл. 180,6 С. 35Смесь 47,8 вес.ч. 1-(4-изотиоцианатофенил)-4 -(4-метоксифенил)пипера- . зина, 100 вес.ч. гидрата гидразина и 400 вес.ч. 1,4-диоксана перемешивают и кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником, после чего ее охлаждают и выливают в водуВыпадающий в осадок продукт отфильтровываютпромывают водой и метаноломи высушивают. В результате получают,4 46 вес.ч.,( 893) Б-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил 1 фенил)гидразинкарботиомида.П р и м е р 3. Смесь 23 вес.ч. 11- 414-(4-метоксифенил)-1-пипераэинил фенилгидраэинкарботиоамида, 23 вес.ч ацетата метанимидамида и 80 вес.ч. 1-бутанола перемешивают и кипятят в течение часа с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и добавляют 2.2 -окси-бис;пропан. Выпадающий в осадок продукт отфильтро.вывают,промывают водой и метанолом И перекристаллизовывают из 1-бутанола. В результате получают60 17,7 вес.ч. 4- 4- 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил 1 фенил 1-4 Н,2,4- -Уриазол-З-тиола, т.кл. 231,9 ОС.Проводят процесс таким же образом, но используя вместо ацетата 65,П р и м е р 4. Смесь 9 вес ч,4-4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил 1 фенил)-4 И,2,4-триаэол-З-тиола, 2. вес.ч. гидроокиси натрия и .160 вес.ч. метанола перемешиваютпри нагревании до полного растворения твердых компонентов. Затем к смеси добавляют 3,3 вес.ч, диметилсульфата и продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре.после чего выливают .реакционную смесьв воду. Выпадающий в осадок продукт,отфильтровывают и перекристаллизовывают из 1-бутанола. В результате получают 5,3 вес.ч. 1-(4-метоксифенил) 14- Зв(метилтио)-4 Н,2,4-триазолилфенил) пиперазина, т.пл, 180 С.Таким же способом получают 1-(4-метоксифенил)-4-14-3-метил-(метилтио)-4 Н,2,4-триазол-ил 1 фенилпипераэиндигидрохлорид, т.пл. 210 С,П р и м е р 5. Смесь 50 вес.ч.2-(4-нитрофенил)гидразинкарботиоамидаи 270 вес.ч. толуола подвергают аэеотропной дистилляции до полного удаления из нее воды". Затем к ней добавляют 26 вес,ч. уксусного ангидридаи перемешивают все при кипячении собратным холодильником в течение 3 ч.Реакционную смесь охлаждают, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают иэопропанолом и перекристаллизовывают из этанола, высушивают .при 100 фС. В результате получают 31,5 вес.ч. 2-(аминотиоксометил)-1-(4-нитрофенил)гидразида уксуснойкислоты, т.пл. 241,5 С.Проводя ацетилирование таким жеобразом и используя эквивалентныеколичества соответствующих исходныхсоединений, получают моногидрат2-( аминотиоксометил)-1-(4-нитрофенил)гидразида масляной кислоты, т.пл,197,2 ОС и 2-(амииотиоксометил)-1-(4-нитрофенил)гидразид пропионовойкислоты, т.пл 216,1 С,П р и м е р б. 40 вес.ч. 2-(аминотиоксометил)-1-(4-нитрофенил)гид разида уксусной кислоты растворяютв смеси 10 вес,ч, гидроокиси натрияи 400 вес.ч, воды и перемешивают полученный раствор в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и 2-пропанолом иперекристаллиэовывают иэ 1,4-диоксана. В результате получают 22,4 вес,ч 5-метил-(4-нитрофенил)1 Н2,4- -триазол-З-тиола, т.пл. 202,1 С.Аналогично получают 1-(4"нитрофенил)"5-пропилН,2,4-триазол-тиола и 1,2 вес,ч. гидроокиси нат.рия и все вместе перемешивают дополного растворения твердых компонентов. Затем добавляют 2,66 вес.ч,диметилсульфата и продолжают перемешивание в течение еще часа прикбмнатной температуре. Затем добавляют к реакционной смеси 100 вес.ч,воды. Выпадающий в осадок продуктотфильтровывают, промывают водой, 15высушивают и перекристаллизовываютиз 2,2 -окси-бис-пропана. В результате получают 3,3 вес.ч. (665-метил-(метилтио)-1-(4-нитрофенил)- -1 Н; 2,4-триазола, т.пл. 121-125"С,Осуществляя 8-метилирование такимже образом и используя эквивалентныеколичества соответствующих исходныхсоединений, получают 5-этил-(метилтио)-1-(4-нитрофенил)-1 Н,2,4-триазол, т. пл, 77,8 дС и 3-(метилтио)- -1-(4-нитрофенилН,2,4-триазол,т. пл. 140 С.П р и м е р 8, Смесь 2,5 вес ч.5-метил-(метилтио)-1-(4-нитрофенил)-1 Н,2,4-триазола и 120 вес.ч, 30метанола гидрируют при нормальномдавлении и комнатной температуре в присутствии 2 вес,ч. платиновогокатализатора на активированномугле (10). После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, а. Фильтрат упа ривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси 4-метил-пентанонаи петролейного эфира. Продукт от фильтровывают и высушивают. В результате получают 1,5 вес.ч. (68) 4-5-метил-З-(метилтио)-1 Н,2,4- -трнаэол-ил 3 фениламина, т.пл. 130- 13 боС 45Проводят гидрирование таким же образом, получают также 4-3-(метилтио)-1 Н,2,4-триазол-ил 3 фениламин.П р и м е р 9. Смесь 41 вес.ч.5-метил-(метилтио)-1-(4-нитрофенил)-1 Н-.1,2,4-триазола и 80 вес.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре . в присутствии 1 вес.ч. палладиевого катализатора на активированном55. угле (10). После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, а Фильтрат упаривают. Остаток перекристал 1лизовывают из 1,1 -окси-бис-бутана. 60 Продукт отфильтровывают и высуши,вают. В результате получают 33 вес.ч. ( 91) 4-(,5-этил-З-(метилтио)-1 Н,2,4-триазол-илфенил. амина, т. пл. 131,7 С. 65 ЭТаким же образом получают 4-(2- -метилН-имидаэол-ил)фениламин, т. пл. 105 фС.П р и м е р 10. Смесь 20 вес.ч.4-5-метил-З-(метилтио)-1 Н,2,4- -триазол-илфениламина, 15 вес.ч. никеля Ренея400 вес.ч. метанола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, Никель Ренея отфильтровывают и добавляют 15 вес.ч. свежего катализатора, после чего продолжают перемешивание в тех же условиях в течение еще 4 ч. Реакционную смесь затем фильтруют, проьывают на фильтре метанолом и фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси 4-метил-пентанона, 2,2 -окси-бис-пропана и петролейного эфира, В результате получают 7,6 вес.ч. (47) 4-(5-метилН,2,4-триазол- -1-ил)фениламина, т. пл, 145 С,П р и м е р 11. Смесь 35 вес.ч.1-(4-нитрофенил)-5-пропилН,2,4- -триаэол-тиола; 83 вес.ч. концентрированной азотной кислоты и 150 вес.ч воды перемешивают и нагревают до 60 С". В ходе перемешивания смеси дают охладиться до комнатной. температуры, после чего ее оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и добавляют к горячему раствору 20 вес.ч. Карбоната калия в 200 вес,ч. воды при 100 С. Реакцион.ную смесь перемешивают, давая ей остыть до комнатной температуры. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из смеси 4-метил-пента" нона и 2,2 -окси-бис-пропана. Про.дукт отфильтровывают и перекристаллиэовывают иэ 4-метил-пентанона. В результате получают 19,8 вес.ч;3,3 -дитио-бис-(4-нитрофенил)-5-. -пропилН,2,4-триазола 3, т,пл.171,5 ОС.20 вес.ч. 3,3 -дитио-бис-(4- -нитрофенил)-5-пропилН,2,4-триаэола растворяют в 100 вес.ч. уксусной кислоты при перемешивании и нагревании, после чего добавляют к раствору по каплям 55 вес.ч, 30-ного раствора перекиси водорода. В ре- . зультате температура смеси повышается до кипения. После окончания добавления перекиси водорода перемешивание продолжают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 чРеакционную смесь затем охлаждают и выливают в смесь измельченного льда и 50-ного раствора гидроокиси натрия. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают раствором сульфата натрия, высушивают, фильтруют и упаривают. Ос 1069625таток подвергают хроматографической очистке на колонке, заполненной силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ. Чистые фракции объединяют и упаривают. Остаток переводят в хлористоводородную соль в 5 изопропаноле. Соль отфильтро" вывают и перекристаллизовывают в этаноле. В результате получают 3,9 вес.ч. (19) 1-(3-нитрофенил)-5" -пропилН;2,4-триазола моногидрохлорида, тпл. 178,7 дС.Смесь 38,3 вес,ч, 1-(4-нитрофенил) -5-пропилН,2,4-триазола моногидро хлорида и 400 вес.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и ком натной температуре в присутствии Звес.ч, палладиевого катализатора на активированном угле (10). После поглощения расчетного количества водорода катализатор от Фильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток растворяют в воде и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Продукт экстрагируют хлористым метиленом, Экстракт промывают водой, высу 25 шивают Фильтруют и упаривают.Остаток переводят в хлористоводородную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают. В результате получают 35 вес.ч. (91) 4-(5- 30 -пропилН,2,4-триазол-ил)фениламина гидрохлорида.П р и м е р 12. Смесь 4 вес.ч. Б-(4-нитрофенил)гидразинкарбоксамида, 5 вес.ч. этанимидамидгидрохлорида и 5 вес.ч, ацетата натрия перемешивают при 1400 С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют к ней воду и продолжают перемешивание до выпадения кристаллов. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. В результате получают 1,5 вес.ч. (34 ) 2,4-дигидро-метил(4-нитрофенил)- -ЗН,2,4-триаэол-З-она, т. пл.226,1 С. 45 К перемешиваемому раствору13,5 вес.ч. 2,4-дигидро-метилв (4-нитрофенил)-ЗН,2,4-триазол-она в 100 вес.ч. диметилсульфоксида добавляют 2 вес.ч, 78-нойсуспенэии гидрида натрия и продолжают перемешивание до прекращениявспенивания, после чего добавляют ксмеси по каплям 8,1 вес.ч, диметилсульфатаПосле окончания добавления диметилсульфата перамешиваниепродолжают.еще в течение 3 ч при .комнатной температуре. Реакционнуюсмесь выливают в воду и продукт триж ды экстрагируют хлороформом, Объединенные вытяжки промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекрйсталлиэовывают из смеси изопропилового спирта и 2,2 -окси-бис-пропана. Продукт отфильтровывают и 65.перекристаллизовывают из 4-метил- -пентанона. В результате получают 6,3 вес.ч. 2,4-дигидро,5-диметил- -4-(4-нитрофенил)-ЗН,2,4-триазол- -З-она, т.пл, 153,2 С.Смесь 9 вес.ч. 2,4-дигидро,5- -диметил-(4-нитрофенил)-ЗН,2,4- -триаэол-она и 200 вес.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 3 вес,ч, никеля Ренея, После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, а ,фильтрат упаривают. Остаток растирают в 2,2".-окси-бис-пропане. Про,дукт отфильтровывают и высушивают, В результате получают 7,5 вес.ч;(95) 4-(4-аминофенил)-3,4-дигидро- -2,5-диметил-ЗН,2,4-триаэол-З-она, т.пл. 160 С.П р и м е р 13. Смесь 52 вес.ч.Б-14-(4-метоксифенил)-1-пипераэинилфенил)гидраэинкарбоксамида, 53 вес.ч. этанимидамидгидрохлорида и 135 вес.ч. М,М-диметилформамида перемешивают при 1300 С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в воду. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промь.вают водой и метанолом и перекристаллизовывают из Б,Б-диметнлформамида, Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, В результате получают 19,5 вес.ч, .2,4-дигидро- 4- 4-(4-метоксифенил)ъ -1-пиперазинилфенил 1-5-метил-ЗНо -1, 2, 4-триазол-З-она, т, пл. 298, 4 С.П р и м е р 14. 19,2 вес.ч. 2,4- -дигидро- 4-4-(4-метоксифенил)-1- -пиперазинилфенил-ЗН,2,4-триазол- -3-она растворяют в 450 вес.ч. диметилсульфоксида при температуре100 С, К полученному раствору добавляют затем 3,1 вес,ч, 50-ной суспензии гидрида натрия и продолжают перемешивание до тех пор, пока температура смеси не достигнет 50 С, после чего к ней добавляют 8,2 вес,ч.диметилсульфата и оставляют на ночь при комнатной температуре и перемешивании, Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют продукт хлороформом. Экстракт высушивают и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола (в объемном соотношении,98:2). Чистые фракции объединяют и отгоняют иэ них раствори- тель, Остаток перекристаллизовывают иэ н-бутанола. В результате получают 5,8 вес.ч. 2,4-дигидро- 4-(4-(4-метоксифенил) 1-пиперазинилфенил)-2- -метил-ЗН,2,4-триаэол-З-она, т.пл,7 СП р и м е р 15. 10 вес.ч, 2,4-дигидро- Я-(.4-(-метоксифенил)-1-пи.перазинилфений-ЗН,2,4-триазол- Проводя те же операцИи и исполь-она растворяют в 300 вес.ч, диметил- зуя эквивалентные количества соотсульфоксида при 100 С, добавляют ветствующих исходных соединенийк полученному раствору 1,6 вес.ч. получают 1-4-(1 Н-имидазол-ил)- 50-ной суспензии гидрида натрия и Фенил 3-4-(4-метоксифенил)пиперазин,перемешивают смесь, давая ей охла. т.пл. 255-256 С; 1-(4-метоксифенил)- о .диться до 50 С. Затем к ней добав--4-4-(1 Н,2,4-триазол-ил)фенил- ляют 3,9 вес.ч. 1-бромпропана и остав. пиперазин т. пл 230,3 С; 1-(4-метляют при комнатной температуре и пе-, оксифенил 1-4-(4.-3-(метилтио)-1 Нремешивании на ночь. Реакционную -1,2,4-триазол-илфенил пиперасмесь выливают затем в воду и экст-10 зин; т. пл. 186,5 С; 1-(4-метоксиРагируют продукт хлороформом, Экст-фенил)-4-4-5-метил-(метилтио)- ракт. промывают водой, высушивают и1 Н,2,4-тразол-ил 3 фенил)пипераупаривают. Остаток подвергают хрома- э тпл. 153,ХС 1-(4-метокситографической очистке на колонке, фенил "4" 4-(5-метилН,2,4-три-.эаполненной силикагелем с использо- азол-ил)фенил 1 пиперазирн т. пл.Ю фванием в.качестве элюента смеси хло 1 р 1 Ср 2,4-дигидро-14-4-(4-метРоформа, с использованием в качестве оксифенил)-1-пипеРазинил 3 фенил -2,5 элюента смеси хлороформа и метанолаимтил-ЗН"триазол-З-он,(при объемном соотношении 98:2). т, пл. 196,7 С; 1-(4-метоксифенил)- Чистые Фракции объединяют и упари- -4-14-(5-пропилН,2,4-трназол- вают. Остаток растирают в изопропано.20 -нл)фенил.)пиперазин, т. пл. 196,ЗС; ,ле, Продукт отфильтровыващт и высу-4- 5-этил-З-(метилтио)-1 Н,2,4- шивают, В результате получают-триазол-ил)фенил-(4-метокси 5 вес.ч. (65) 2,4-.дигидро-4- фенил)пиперазин, т. пл. 142,3 ОС и -(4-4-метоисиренил).-1-пипереиииил 1 1-(4-метоксифеиил)-4-4-(2-метили- фенил-пропил-ЗН,2,4-триазол имидазол-ил)фенилпиперазин,Проводя.Я-алкилирование таким же .Р м е Р 17. Смесь б вес,ч.П име образом и используя эквивалентные ". ( метоксифенил)-1-пип Разин 1- . количества соответствующих исходныхФениламина, З,б вес,ч. Фенилоксикарсоединений, получают 2-этил,4 ди 30 бонилхлорида, 75 вес.ч. пиридина игидро- (4- 4-(4-метоксифенил)-1- 98 вес.ч, хлористого метилена пере-пиперазинил-фенил-метил-ЗН- мешивают при нагревании до полного -1,2,4-триазол-З-он, т. пл. 179,8 С РаствоРения твердых компонентов, 2,4-дигидро-4- 4-(4-метоксифенк,) после чего перемешивание продолжают -1-пиперазинил(фенил)-5-метил- 35 в течение еще 30 мин, Реакционную -пропил-ЗН,2,4-триазол-З-он., т.пл, смесь выливают затем в 500 вес ч.144,5 С и 2-этил,4-дигидро- 4- воды, добавляют 210 вес.ч, 2,2 -окси - 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинл ) -бис-пропана и перемешивают в течефенил 1-3 Н,2,4-триазол-З-он, т.пл, ние некоторого времени, Выпадаю,2 С.40 щий в осадок продукт отфильтровываютП р и м е р 16. Смесь 12 5 вес ч и перекристаллизовывают из н-бутаяо 1Б,Б-бис-(2"хлорэтан)-4-метоксифенил- ла. В Результате получают 5,2 вес.ч. амина 8 вес,ч, 4-(1 Н-пиразол-ил)- (61) фенил 4- 4-(4-метоксифенил)- фениламина, 2 вес.ч. йодистого ка- -1-пиперазинилфенил)карбамата, т.пл,лия, 80 вес.ч. ацетона и 100 вес.ч. 45воды перемешивают при кипячении с сь 3,2 вес.ч, фенил 4-4-4-меобратным холодильником в течение токсифенил)-1-пиперазинил)фенилкар ч и затем охлаждают. Выпадающий бамата, 50 вес.ч. гидрата гидразина в осадок продукт отфильтровывают и 100 вес,ч. 1,4-диоксана перемеши( фильтрат собирают ), промывают водой вают при кипячении с обратным холо",. и ацетоном. В результате получают 50;дильником в течение 3 ч, Реакционную ., 6 вес.ч. продукта. смесь затем охлаждант и выливают вводу. Выпадающий в .осадок продукт отФильтрат нейтрализуют ра твором . ФильтРоВыВают и переристаллизовывабикарбоната натрия и экстрагируют ют из Б,Б-диметилфоРмамида,В Резуль-. хлороформом. Экстракт высушивают, 55. тате получают 1,7 вес.ч. (63) В- Фильтруют и упаривают. Остаток рас- -4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)- тирают в ацетоне, Продукт отфильт- : Фенил)гидразинкарбоксамида, т, пл, ровывают и промывают метанолом, Вреэультауе получают 2 вес.ч. продук" Смесь 3 4 вес.ч, М-4-(4-метокта. Объединенные фракции (б ибО сифенил)-1-пиперазинил 1 фенил)гидра 2 вес.ч.) перекристаллизовывают из зинкарбоксамида, 3 вес.ч. ацетатан-бутанола. В.результате получают ,метанимидаяида и 10 вес.ч. диметил 71 вес.ч. 1-(4-метоксифенил)-4- сульфоксида перемешивают при 100 С-метил-пентанона и 2,24 -окси-бис-пропана. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и перекристалли- .зовывают из Б,И-диметилформамида (сдобавкой активированного угля). Врезультате получают 1 вес,ч. (28) 52,4-дигидро- 4-(4-(4-метоксифеяил)- -1-пиперазинил 1 фенил-ЗН,2,4-триазол-З-она, т.пл, 300 С.П р и м е р 18, Смесь 30 вес.ч.4-4-(4-метоксифенил)-1-пипераэинил 1 фениламина и 300 вес.ч. 48-ногораствора бромистоводородной кислотыперемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 сут.Реакционную смесь затем упариваюти остаток подщелачивают гидроокисьюнатрия. Смесь фильтруют и остатоКподкисляют уксусной кислотой Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 1,4.-диоксана. В результате получают12 вес.ч, (44) 4- Г 4-(4-амкнофенил), -1-пиперазинилфенола.Проводя те же операции и используя эквивалентные количества соответствующих исходных соединений,получают;4-4-(4-(1 Н-пиразол-ил)фенил( --1-пипераэинил 3 фенил 5-метил-про пил-ЗН,4-триазоК-З-он, т.пл.258,2 С;2,4-дигидро-14- 4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил 3 фенил)-2-,метил-ЗН,2,4-триазол-З-он;2-этил,4-дигидро-4-4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил)фенил)-ЗН,2,4-т иазол-З-он, т,пл. 217 С;4-14-14"(5-пропил-1,2,4-триазол-ил)фенил 3-1-пиперазинил)фенол, т. пл. 225,6 С.Получение целевых продуктов,П р и м е р 19. К перемешиваемому раствору 3 вес.ч. 4-4-(4-аминофенил)-1-пиперазинилфенола в50 вес,ч. диметилсульфоксида добавляют 0,5 вес.ч. 50-ной суспенэии гидрида натрия,.Смесь перемешивают при50 С до прекращения вспенивания,после чего добавляют к ней 4,1 вес.ч.цис-(2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксолан-ил"метилметансульфоната и продолжаютперемешивать при 70 ОС в течение еще2 ч. Реакционную смесь затем охлаждант и выливают в воду. Продуктэкстрагируют хлористым метиленом.Экстракт промывают разбавленнымраствором гидроокиси натрия, высушивают и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке наколонке, заполненной силикагелем,с использованием в качестве элюентасмеси хлороФорма и метанола в объемном соотношении 98;2. Чистые фракцииобьединяют и упаривают. Остаток перекристаллизонывают из изопропанола.В результате получают 1,3 вес.ч.-1-пиперазинил-фениламина, т.пл,174 4 оС,П р и м е р 20. К раствору 3,2 вес,ч. 4- 14-(4-(1 Н-пиразол- -ил)фенил 1-1-пиперазинил фенола в 100 вес.ч. диметилсульфоксида добавляют 0,32 вес.ч. 78-ной суспензии гидрида натрия и перемешивают смесь при 50 С до прекращения вспенивания, после чего добавляют к ней 4,1 вес.ч, цис-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-илметил)- -1,3-диоксолан-илметил)метансульфоната и продолжают перемешивание при 100 С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждают, выливают в воду и продукт экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают раз" бавленным раствором гидроокиси натрия высушивают и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в объемном соотношении 98:2, чистые Фракции объединяют и упаривают.Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке, заполненной силикагел -м, с использованиемв качестве элюента смеси толуола иэтанола в объемном соотношении 95:5,Чистые фракции объединяют и упаривают. Остаток .перекристаллизовывают иэтолуола. В результате получают2,2 вес,ч. (34) цис-(4-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-ил-метил)-1,3-диоксолан-ил-метокси-фенил)-4-Г 4-(1 Н-пиразол-ил)фенилпипераэина, т.пл, 195,1 С,Проводя те.же операции и используя эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают:цис- 4-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметокси 1-фенил-(4-(1 Н-ими дазол-ил)фенилпиперазин, т.пл.166 г 7 С;цис-(4-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-илметил -1,3-диоксолан-илметокси 3-фенил)-4-(4-(1 И,2,4-триазол-ил)фенил 1 пипераэин,т.пле 175,3 оСцис-(4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксо-лан-илметокси 3 -Фенил)-4-(4-3--(1 Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксолан-илметоксифенил 1-4-(4-(5-пропилН,2,4-триазол-ил)фенил 3- пиперазин, т,пл. 150,4 С;цис- 4-4- 4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидаэол-ил-метил)- -1,3-диоксолан-илметоксифенил-пиперазинилфенил-этил,4-ди.гидро-метил-ЗН,2,4-триазол-З-онмоногидрат, тпл. 135,5 С,П р и м е р 21. К перемешиваемому раствору 8 вес.ч. 4-(4-(4-аминофенил )-1-пиперазинилфенола в100 вес.ч. диметилсульфоксида добавляют 1,5 вес.ч. 50-ной суспенэиигидрида натрия и пррдолжают перемешивание до прекращения вспенивания,после чего добавляют 12,3 вес.ч,цис-(2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н,4-триаэол-илметил)-1,3-диоксолан-илметилметансульфоната и пере.мешивают смесь при 50 ОС в,течениееще 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в воду. Продукттрижды экстрагируют хлористым метиленом, Объединенные вытяжки промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и обрабатывают акти- .вированным углем, который затем отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток очищают с помощью хро-матографии на колонке, заполненнойсиликагелем, с использованием.в качестве элюента смеси хлороформа иметанола в объемном соотношений982. Чистые фракции объединяют иупаривают. Остаток перекристалли"зовывают из н-бутанола. В результате получают 5,1 вес.ч. цис-4- (4