Способ получения замещенных фенилгуанидинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сфюз Сееетекнк Сфцналттлттчесниа Рфепубпйй(б 79.1 (33 осударственнмй СССР по дедам нзоорет н открытн(088,8) н Опубликовано 0505,79, Бюллетень ЭЬ публикования описания 0505.79) Авто изобр Иностранцыллинг, Герберт Томасартмунд Вольвебер(ФРГ) 1) Заявител НЮХ ФЕНИЛГУАНИД 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ В - низший алкил, или водород,нкоторые также обладают противоглистным действием, но в меньшей степени 13Предложенный способ основан на известной реакции получения замещен ных гуанидинов путем взаимодействия производного анилина с производнымется в ные аниИзобре получения но замеще формулы ние относится к оных соединений, ых фенилгуанидин особ онкр общ МИ- СО-К1(- СООЕн-С Н.СОК нны и ко, к ны в м глистнИзв ей фор Вийз С 1 поля я в пр еорганО г как указано выше; С 4.-алкил, при 0-12 ного органического исутствии органиче ической кислоты. МН - С2 Щ.ЕСОВЦнизший С враство- кой средритеиди В в кото лкил; СОКз изовиомочевины (2) и заключатом, что замешенные производгде Х - О, Я, 0 или БОР Рюлина общей формулый - Н, галоген, С 1-С -алкил,СР, аминогруппа, замешенная С -С-ацильной группой; МВ 1 - С -С -алкил СС -циклоал- ц8 о 6кил,.незамещенные или эамещенные ЩтС -С 4.-алкокси- или феноксигруппой;В - С -С -алкил; где й, И и Х имеют вышеуказВ в , С,("С-алкоксигруппа С -С3,( б6 Р и-алкил, незамещенный или замещенный д 0 подвергают взаимодействиюС -С -алкоксигруппой С-С-циклоал- тиомочевинами общей формулы4Уоторые могут быть исйользовам - СООВедицине в качестве противоУых средств. 3 -3-С.,Фестны фенилгуанидины общ 25 МК - СОКЬм иъ с с Зю ф ю с юю 3 ю Зю М 3 с с 3 Зю ч иъ "0 ц иЪ иЪ Зю 3 ю о ф с ь иЪ 3 о м юю с иЪ иЪ о х Ф ф ьгде 3 Ч 3 Л иъ в о чс са оЗю иЪ 3 ю4 м с с О ОЪ ю Зюю.3 юсЗю л о ОЪ О 1 , Зю Зю 3 ф (Ч с ь с иЪ п 1 (Ч иЪОЪ иЪ 3 с О 1с Зю 3 ю ЛЛ СО ф с О и Зю 3 ю 0 с 3 ю о иъФ с гм иЪ иЪВ с Зю ф иФ 3 ю"ос3 щ Зю О .офЗю Зю с О 1 О иЪ 3 ю 01 м иЪ ОЪ30 3оЛ О3 юЗЗЗюЫ ово Юхжо а 30о окЧ 3Фх х3.3о о о Хю В,лСЧ ОЪ СО с .см лл ф ф М с 3 с с с с с "сФ ОЪ ОЪ ОЪ ОЪ ОЪ ОЪ ОЪ ф"1 с с ОЪ Ф Л ОЪОЪ ОЪ ОЪ В Ю О СЗЪ а ОЪ с с с с с . с с ОЪ 1 Л . СЗЪ03 (Ч СЧ О 3 ОЪ ОЪ сР с 3 ф ОЪ ОЪ ОЪ 0 Ъ Ю с с О М 3 ОЪ ОЪ ОЪ 0 ОЪ л ОЪ ОЪ(0,05 моль) 8-метилоього эфира И,И-бис-метоксикарбонилизотиомочевиныв течение 3 ч, добавляя 1 г п-толуолсульфокислоты. После разделения Смесиайалогичнб примеру 4 получают 15,8 г(0,05 моль) 2-амино-фенилтиометоксиацетанилида (т.пл. 95 С) перемешивают в течение 20 ч при О С в 200 мл тетрагидрофурана, 20 мл воды и 5 мл уксусной кислоты с 10 г (0,05 моль) Я-метилового эфира И,И-бис-метоксикарбонилизотиомочевины. После выпаривания и перекристаллизации из уксусной кислоты получают 15,7 г (64) И-(2-метоксиацетамидо-фенилтиофенил)-И,И-бис-метоксикарбонилгуаниди-, на, т.пл, 129-130 С. Вычислено,Ъ: С 53,8; Н 5,0;И 12,6; Я 7,2,СоН 22 Л 40 дБ (446,5) .Найдено,Ъ: С 51,0; Н 4,8; И 124Я 7,3.26 66200 250 мл метанола с 14 г,(0,07 моль) Б-метилового эфира И)Н-бис-метоксикарбонилизотиомочевины при добавке 1,2 г пропионовой кислоты в течение 5 ч, После охлаждения растворитель выпаривают, отсасывают осадок, промывают эфиром, сушат и получают 21,7 г (72) Н-(2-бутирамидо-фенилтиофенил)-Б,Н-бис-метоксикарбонилгуаниди-. на, т,пл. 154-155 фС.Вычислено,Ъ: С 56,7; Н 5,4; Б 12)б) Б 7,2,С( Н 40405 Б (444, 5) .Найдено,; С 56;8; Н 5)2 И 12)4 Я 7,5. Формула изобретения ХМН-СО-НК- СООВ1 щ СРКН- СОВ где Х - О, Б, БО или ЯО,В - Н галоген. С 1-СВ-алкилСР 9, аминогруппа, замещейная С -С-алкил, незамещенный или замещенныйС -С -алкоксигруппой СС -циклоал 4)кил, отличающий с ятем,что замещенные производные анилинаобщей формулыКХМасонГмнгде В, Х и В" имеют вышеуказанныезначения, подвергают взаимодействиюс изотиомочевиной общей ФормулыСООККФН.-СОКгде В 2 и В имеют вышеуказанные значения;В 4- С,)-С 4-алкил)при 0-1200 С в среде полярного органического растворителя в присутствииорганической или неорганической кислоты,Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе1. Выложенная заявка ФРГ 92117293)кл 12 о, 17/04,. 19692. Патент СССР 9346860)клС 07 С 129/12, 1970,ЦНИИПИ Заказ 2786/71 Тираж 512 Подписное 25 бПример 13. 14,3 г(0,05 моль) 2-амино-фенилтиобутиранилида (т,пл. 152 С) нагревают втечение 30 мин до 120 .С в 100 мл монометилового эфира этиленгликоля с10 г (0,05 моль) Б-метилового эфираН)Н-бис-метоксикарбонилизотиомочевины. После выпаривания в вакуумеиперекристаллизации из уксусного эфира получают 10,3 г (52) Н-(2-бутир )амидо-фенилтиофенил)-И)И-бис-метоксикарбонилгуанидина, т.пл. 155 С. )0П р и м е р 14. 19,9 г(0,0815 моль) 2-амино-фенилтиоорманилида перемешивают 25 ч при 0 Св 350 мл этанола и 0,5 мл солянойкислоты с 18,1 г (0,088 моль) Я-метилового эфира Я)Б-бис-метоксикарбонилизотиомочевины. После охлажденияосадок отсасывают, промывают эфироми перекристаллизовывают из уксусногоэфира. Получают 17 г (54) Й-(2-Фор- З)миламино-фенилтиофенил)-НМ-бис"(0,07 моль) 2-амино-Фенилтиометоксиацетанилида (т.пл. 95 С) перемешивают в 300 мл этанола и 35 мл воды,а также 4 мл 0,1 н.серной кислоты с14 г (0,07 моль) Б-метилового эфираЯ)Н-бис-метоксикарбонилизотиомочевины в течение 12 ч при 20 С. Послевыпаривания и промывки уксусным эфиром получают 22,1 г (73) Н-(2-метоксиацетамидо-фенилтиофенил)-Б)Н-бис-метоксикарбонилгуанидина,т.пл. 129 С.Вычислено,%: С 53,8; Н 5,01 40Б 12,5; Я 7,2.СроНН 40 вБ (446,5) .Найдено,Ъ: С 53,8; Н 5,1; Н 12,4;Я 7)ф 4.Пример 16. 121 г 45(0,05 моль) 2-амино-феноксиацетанилида, 10,3 г,(0,05 моль) Я-метилового эфира Ю)Н-бис-метоксикарбонилизотиомочевины и 5 мл 0,1 н.азотной кислоты в 120 мл водного метанола (3 ч.метанола) 1 ч. воды) перемешивают14 ч при комнатной температуре. После выпаривания и промывки эфиром получают 14,4 г (72) М-(2-ацетамидо)-4-феноксифенил)-И,Н-бис-метоксикарбдйилгуанидина) т.пл. 168 С.Вычислено,Ъ: С 57,0; Н 5,0;Н 13)9.С 19 Ной 40 в (400, 3),Найдено,Ъ: С 56,8; Н,5,1; Н 13,8.П р и м е р 17. 20 г (0,07 моль) 602-амино-Фенилтиобутнранилида нагревают с обратным холодильником в Способ получения замещенных фенилгуанидинов общей формулы662006 3При проведении реакции используют 1 моль простого эфира изотиомочевины на 1 моль замещенного 2.-аминоанилида (возможно уменьшение или увеличение на 20 без значительного снижения выхода) .Реакцию проводят предпочтительно в кипящем растворителе, причем в качестве побочного продукта образуется алкилмеркаптан. При охлаждении выде;ляются кристаллы, которые отсасывают и очищают путем перерастворения или Ю перекрйсталлизации.П р и м е р 1. 24,2 г (0,1 моль) 2-амино-Феноксиацетанилида (т.цл.120 ОС), размешивая, нагревают с обрат- . ным холодильником вместе с 20,6 г, 15 (0,1 моль) Я-метилового эфира И,И- -бис-метоксикарбонилизотиомочевины и 2,6 г (0,15 моль)- й-толуолсульфо- . кислоты в 200 мл абсолютного метанола в течение 3 ч. Затем Фильтруюту в горячем состоянии и после охлажде. ния отсасывают И"(2-ацетамидо-Фе-1 иноксифенил)-И,И-бис-метоксикарбонилгуанидий, промывают эфиром и сушат в высоком вакууме, т.пл. 168 С, вь-ю ход 27 г (67,5),Вычислено,Ъ; С 57,0; Н 5,0;И 13,9.С Н оИО (400,3)Найдено,Ъ: С 57,0; Н 5,1; И 13,6,П р и м е р 2. 12,1 г (0,05 моль)2-амино-феноксиацетанилида перемешивают в течение б ч вместе с 10,3 г(т,пл. 150 С.) и Я-метилового эфираМ,М-бис-метоксикарбонилизотиомочевины. Выход 63,Вычислено,: С 56,9; Н 5,6;35 М 14,4.СН 7 Мд 07 (485,5) .Найдейо,Ъ: С 57,0; Н 5,9;М 14,6.П р и м е р 3, 24,2 г (0,1 моль)40 2-амино-феноксиацетанилида, размешивают, кипятят с обратным холодильником вместе с 22 г (0,1 моль) Я-метилового эфираМ-метоксикарбонил-М,-пронионилизотиомочевины и 2,6 г1(0,015 моль) и-толуолсульфокислотыв 200 г абсолютного метанола в тече 1 иие 3 ч, Затем фильтруют в горячем1 состоянии и после охлаждения отсасывают М-(2-ацетамидо-Феноксифенил) -И-М-метоксикарбонил-М-пропионилгуа 50 нидин, который промывают эфиром исушат в высоком вакууме, т.пл. 134 С,выход 20 г (50). Выход можно повысйть путем переработки маточногораствора.55 Вычислено,Ъ: С 60,2; Н 5,5М 14,0,Суо Нд 7 М 406 (398 у 4) .Найдено,Ъг С 60,11 Н 5,9; М 14,3,Аналогично примеру 3 получают60 следуюшие соединения:М-(2-Пропионаьыдо-феноксифенил)- й"амино-(4-метилфеноксибутиранилида10 и Я-метилового эфира Ы-метоксикарбонил-Ы"пропионилизотйомочевины. Выход 66.Вычислено,Ъ: С 62,7; Й 6,4;Ы 12,7, О 18,2.15 С 2 Н 28 ЫО (440 ( 5),Найдено,%: С 62,5; Н 6,5; М 12,5,О 18,1.П р и м е р 4, 12,8 г (0,05 моль)2-амино-Феноксипропионанилида (т.пл, 110-111 ОС) в 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником втечение 2 ч вместе с 10,3 гф(54) Ы-(2-пропионамидо-Феноксифенил)-М,Ы-бис-метоксикарбонилгуанидина, т.пл. 148-149(С,30 Вычислено,%: С 58,0; Н 5,4;О 13,5.С 2 оН 2 Ы 40 (414, 4) .Найдено,Ъ: С 58,1; Н 5,5; О 13,5,П р и м е р 5. 25,6 г (0,1 моль)35 2-амико-феноксипропионанилида нагревают в течение 3,5 ч с обратнымхолодильником в 180 мл метанола вместе с 20,6 г (0,1 моль) 5-метиловогоэфира Ы,Ы-бис-метоксикарбонилизотио 40 мочевины и 5 мл фосфорной кислоты.Осадок отсасывают, промывают эфиром,сушат и получают 23,4 г (56,6)Ы-(2-пропионамидо-феноксифенил) -в(И,Я-дизамещенных я-метиловых эизотиомочевины и 2-амино-фенанилндов соединения обшей ФормуДиз иров лтно- лы К- ИО-З ЛГ-ЮООЮК 35 . И-ОО%Содержание кислорода 19,8 (по тео П,р и м е р 6. 14,3 г (0,05 моль) 2-амина-фенйлтиобутиранилида (т. пл. 152 с) нагревают с обратйым холодильником в 100 мл метанолавмес- те с 10 г (0,05 моль) Я-метилового эфира 0,0-бис-метоксикарбонилизотиомочевины в течение 3 часов, добавляя 1 г .п-толуОлсульфокислоты, поступают. далее аналогично примеру 4 и получают 13,8 г (64 В) И(2-бутирамидо-Фенилтиофенил)-Н,Ы-бис-метоксикарбонилгуанидина, т.пл. 155 С.Вычислено,%: С 56,7; Й 5,4 Я 12,6, В 7,2.С Н 40406 Я (444,5) . перечисленные в табло с с О 1 РЪЛ О Ч с с цЪ Ю гс ьс ЛЛх ф Лс3 В 3 ОсЛ 3 Г) ф ОЪ с а 3 Л) Фх хо оо о(Ч СЧ СЧл СЧ СО 01 с с о м л 01 1 с СЧ Л ь 1 сР О с сл о л СО СО с с м л л 4 л 1 л 1 ьСОс сСь Сь ьФ л м с Л ЛСсфь с Л Л Л ОЪ сь ОЪ Ло о Ф, фт х оХю ЧЛ йЮ л6СС Сй й ох й ж Ио оо ж 6 Сй ж ж м о о ой о о Ъ Сй ГО хо оо С жоо лЖ а ж Ж о о о о о ЪьСЪ х ж о о о о Г ж о о о сф), Сйж жо оо оЮфЪ ь Гч ом М ом Гц