Способ получения производных 5 -дезокси-5-фторцитидина

ЕНИЯ ПРО ЦИТИДИНА касается фторцити ния соед О ЗВОДНЫХпроизводина и, внений обтение ксиполуч где Кт и К 8 - защитная ОН, С(0)-К, галоген, или КО, На - галоген щим удалением защитны делением целевого прод вещества имеют лучший рапевтический индекс,"5-фторуридин, при токЛДВ2000 мг/кг. 1 О группа, ХК- Ко. с последуюх групп и выукта. Новые в 2 раза течем 5-дезоксисичности табл, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЭОИЧГЯКИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ННТ СССР(72) Иарио фуджию, Хидео Ишитсука,Иасанори Иива, Исао Умедаи Казутеру Иокосе (ЛР), 801736342 А 3 где К, К, К з (независимы) Н (неол,- новременно) или группа К-С(0)-, или Кв-О-С(0)-, или Ка-Я-С(0)- при К- Сг т -алкил, С о -циклоалкил Сз-алкенил, бензил, фенэтил, Фенил (он м,б, замещен С 1., Р, СН, моно-, ди- или триметокси-, ЖО ", ацетокси. группой, тиометилом), фенилвинил, О"индолилметил, пиридил, Фурил, тиенил, нафтил, пиперонил, нитрофурил, К- С 1 В -алкил, бензил, К- С - алкил, обладающих противоопухолевым действием, что может быть использовано.в медицине. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы150-151 Метанол 380 Таблица 3 Масс-спектроскопия,МН+ Растворительдля перекристаллизации Пример К К-Н К-Н1736342 Получается в 403виде аморфного порошка Х 0 162 т 163 Этанол 55 - 00 56 00000 Ц 7 тв) атилацетат 392 Таблица 6 Продолжение табл. 6 етеаатвве3 Доза х 7, Ингибиммоль/кг/день рование,о3 Соединение по примеру 7592 т а е т е 2т т 254 0,5 1 5 т 42 0 1. 57 1,5 28 56 3 0 4059 1,5 . 23.3,0 80В в В а т тэатвввт тв тттватттв 7 3 Таблица 8 а аВт т в в оза х 7моль/кг/ Фекальное наблюдение/соединения по примеру 1 5 "дезокси-фторуридина урТ,15-й день после заражения опухолью, составляют соответ 020 и 0,086 ммоль/кг/день,2,5 ПРТ ФВеличины ЭДО измеренные на ственно 0,15,Таблица 10 Соединение по примеру Терапевтические индексы 8180 Метх А 0722374,8 2,0 3 5-лезокси-фторцитидин5 -Дезокси-фторуридин 1,0 1,2 2,0 1,6 2,4 Составитель И,федосееваРедактор Л,Гратиллов Техред А.Кравчук Корректор И,ЭрдейиЗаказ 1825 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж,. Раушская наб., д, 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул, Гагарина,101 1 5 .-Дезокси-5-фторури- дин 3,0 0,4 0,8 1,5 Прирост живого веса: 10-ное восстановление, на 7-й день 30 54 75 507;-ное сокращение ти" муса на. 14-й. день 50 ь"ное восстановление количества клетоккостнОГО мозГа,на 14-й день36342 3 17Изобретение относится к способу получения новых производных 5-Фтор" цитидина, именно 5-дезокеи"5"Фторцитидина общей Формулы ОК) где К, К и К независймо друг отдруга радикал,К 4 СО- или Кф)СОили КЯСО - , где.Кф - алкил С С 17 циклоалкилСз С 1 о С - алкенил, бензил, этенфенил, фенил, воможно замещенный атомом хлора или фтора, метильной группой,.одной, двумя или тремя метоксигруппами, нитрсгруппой, ацетоксигруппой, тиометильной группой, или К-фенилвинил,." 3-индолилметил, пиридил, фурил, тиенил, нафтил,пиперонил, нитрофурил" К - алкил С -Са, бензил Р - алкил С-С,1, при условии, что один из В, К и К не является водородомобладающих противоопухолевыми .свойствами, Известен ряд производных 5-фторцитидина (1-5),. обладающих например 5-дезокси-фторуридин, противоопухолевыми свойствами,Цель изобретения - получение новых производных 5-фторцитидина, облада" ющих преимуществами в фармакологи" ческом отношении перед известнь 1 ми структурными аналогами подобного действия,Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы где К и К - защитная группа,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 5где Х - ОН-группа, СООВ или галоген,а К имеет указанные значения, или ссоединением общей формулы1 Ц на АССОВ 9,где На 1 - атом галогенарадикал К рО или В Я ГдеКи Р имеют указанныезначения, с последующимудалением защитных групп.П р и м е р (известный).А), В 1,5 мл диметилформамида ра- .створяют 245 мг 5-дезокси-фтор 20 цитидина, 354 мг трет-бутилдиметилсилил-хлорида и 284 мг имидазола.Смесь перемешивают в течение 18 чпри комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь25 выливают в воду и экстрагируют этилацетгтоМ. Экстракт промывают водой,высушивают над безводным сульфатомнатрия и концентрируют при пониженномдавлении, получая 431 мг 2,3 ф -бис-О. -(трет -бутилдиметилсилил)-5 -дезокси-фторцитидина, (масс-спектроскопия..473 (М).Е). Раствор 490 мг 5 -дезокси-фторцитидина, 41 с мг моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты и 984 мклЗ 5 2,2-диметоксипропана в 10 мл ацетонаперемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К раствору добавляют 900 мг гидрокарбоната натрияи смесь перемешивают в течение 4 чпри комнатной температуре, Выпадающийосадок отфильтровывают и промываютацетоном, Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном. давлении.Остаток очищают колоночной хромато"графией над силикагелью (дихлорметан "метанол), чтобы получить 570 мг 5 -дезокси-Фтор,3-О-изопропилиденцитидина, масс-спектроскопия 286 (МН),т, пл, пикрата 169-1710 С.50 П р и м е р 1, А, В 150 мл дихлорметана растворяют 9,46 г 2,3 -.бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-5-дезокси"5-фторцитидина, полученного по известному примеру (А), 3,48 г ангид 55 рида н-масляной кислоты в 2,93 г 4-диметиламинопиридина, Смесь перемешивают в течение ночи, затем промывают водой, высушивают над безвод5 17ным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 9 75 г М -бутирил 3-бис-О-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезокси-фторцитидина, масс-спектроскопия544 (МН ),Б, Продукт реакции по примеру 1 (А)(9,75 г) растворяют в 80 мл тетрагидрофурана, содержащего 80 ммоль фтористого тетрабутиламмония, Реакционнуюсмесь перемешивают в тецение 1,5 чпри комнатной температуре. После удаления растворителя при .пониженномдавлении остаток очищают с помощьюколоночной хроматографии над силикагелью (этилацетат - метанол), за/от, пл. 156-157 С, масс-спектроскопия316. (МНф),Следующие соединения были получены по способу, аналогичному примеру 1 (табл.1),П р и м е р 4, А, В .150 мл сухого пиридина растворяют 14, 19 г 2,3 /- -бис"О-(трет-бутилдиметилсилил)-5- -дезокси-фторцитидина, полуценного по известному примеру,(А), К раствору добавляют по каплям при перемеши. вании 384 г хлорангидрида н-маслянойкислоты, Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Пиридин удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют на части между водой и этил ацетатом, Этилацетатный слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при. пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографиинад силикагелью (н-гексан-этилацетат), чтобы получить Иф-бутирил3 -бис"О-(трет-бутилдиметил)силил)"5 -дезокси-Фторцитидин (25)82 г).Б, Продукт реакции по примеру 4 (А) обрабатывают по способу аналогичному примеру 1 (Б) чтобы получить сцветные кристаллы И-бутирил-дезокси-фторцитидина.Следующие соединения получают по способу, аналогичному примеру 4 .(табл, 2),П р и м е р 43, В 20 мл 753-.ноговодного диоксана растворяют 735 мг5 ф"дезокси-.фторцитидина и 1,04 гангидрида масляной кислоты, Смесь 36342 6перемешивают в течение 18 ц прикомнатной температуре, После удаления растворителя остаток очищают в5с помощью колоноцной хроматографии.над силикагелем, цтобы получить бесцветные кристаллы 420 мг М -бутирил=/156-157 С масс-спектроскопия10 316 (МН+),П р и м е р 44, А, В 50 мл сухого пиридина растворяют 4,9 г 5- -дезокси-фторцитидина. и 5,58 млхлористого триметилсилила, Смесьперемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 2,09 мл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты, После перемешивания смеси втечение 2,5 ц пиридин выпаривают при20 пониженном давлении. Остаток разделяют затем на части между водой иэтилацетатом, Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют25 при пониженном давлении, К остаткудобавляют 5 г лимонной кислоты и80 мл метанола, Смесь перемешиваютв течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночнойхроматографии над силикагелью (метанол-дихлорметан), за который следует перекристаллизация из дихлорметана, цтобы получить 2,66 г 5-дезокси-И- (этилтио)-карбонил 1-5-фторци 35 тидина, т, пл, 138-1390 С (разл.),масс-спектроскопия 334 (МН.Б. К перемешиваемому раствору 1 г5 -дезокси-фтор,3 -,О-изопропили)денцитидина, полученного по извест 40 ному примеру, в 8 мл пиридина добавляют при 0 С 365 мкл этилового эфира хлортиомуравьиной кислоты, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в тецение ночи. Ре 45 акционную смесь концентрируют припониженном давлении и остаток раз".деляют на части между этилацетатом иводой. Органический слой промываютраствором гидрокарбоната натрия и50. водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, После удаления растворителя остаток очищают с помощью ко-,.лоноцной хроматографии над силикагельюФ(СНС 15) чтобы получить 510 мг 5"55 -дезокси-Н -/.(этилтио)-.карбонил"фтор,3-О-изопропилиденцитина, .масс-спектроскопия 374 (МН+),В, К раствору продукта реакции попримеру 44 (Б) (150 мг) в 504-ном водП р и м е р 57. А. К перемешиваемому раствору 24,5 г 5-дезокси"фторуридина в 150 мл сухого пиридина добавляют по каплям 245 мл хлористого бензоила в течение 10 мин прио0 С и смесь перемешивают в течение5 ч при комнатной температуре. Послеудаления пиридина при пониженном давлении остаток разделяют на части между водой и этилацетатом, Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и во.дой, высушивают над безводным суль"0 фатом натрия и концентрируют при по-ниженном давлении, Остаток перекристаллизовывают из этилацетата вместес н"гексаном, чтобы получить 38,9 г23"ди-О-бензоил-дезокси-Фторуридина, масс-спектроскопия455 (МК ),Б, К:смеси 0 с мл Н-метилимидазолаи 0,28 мл хлористого фосфорила в20 мл ацетонитрила добавляют 500 мг .0 .23 -ди-О-бензоил"дизокси- -Фторуридина, полученного при ОфС,После перемешивания реакционной смеси. в течение 1,5 ч при комнатнойтемпературе к смеси добавляют приО С 25 мл 284-ной гидроокиси аммония, а затем смесь перемешивают в течениеч при комнатной температуре.Ацетонитрил и аммиак удаляют при пониженном давлении, Остаток подкиср ляют с помощью 1 М раствора НС 1, азатем экстрагируют этилацетатом. Ор"ганический слой промывают водой, вы. сушивают над безводным сульфатом нат"рия и концентрируют при пониженномдавлении, Остаток перекристаллизовы 1вают из тилацетата цтобы получить155 мг 2 ,3 -ди-О"бензоил-дезокси"5-фторцитидина, т, пл. 192-194 С,. масс-спектроскопия 476 (МКтИа)+ .а 7 173634ной этаноле добавляют Дауэкс 50 (Н+)(150 мг), а затем смесь нагреваютпри 50-60 С с перемешиванием в тече-ние 4 ч, Дауэкс 50 отфильтровывают ифильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении, Остаток очищают спомощью колоночной хроматографии надсиликагелью (СНСР " ацетон), за которой следует перекристаллизация из 1 Одихлорметана, чтобы получить 5-дезокси"Нф-(этилтио)"карбонил 1-5-фторцитидин, т пл, 138-139 С (разл,),масс"спектроскопия 334 (МНф).Следующие соединения получают поспособу аналогичному примеру 44(табл, 3)П р и м е р 48, Раствор 0,42 гпиперониловой кислоты в 5 мл сухогоацетонитрила, содержащего 0,36 мл 20триэтиламина, обрабатывают 0,37 млдиэтилового эфира хлорфосфорной кислоты в течение 1 ч, К реакционнойсмеси добавляют 2 ,3 бис-(трету-бутилдиметилсилил)-5"дезокси-фтор" 25цитидина (1,0 г), полученного по известному примеру (А), 0,36 мл три"этиламина и 0,05 г 4-диметиламинопиридина. После перемешивания смеси .в течение 12 ч при комнатной, температуре, ацетонитрил выпаривают йрипониженном давлении. Остаток разделяют на части между водой и диэтило"вым эфиром, Органический слой промывают водой, высушивают над безводнымсульфатом натрия и концентрируютпри пониженном давлении,.Полученныйпорошок растворяют в 6,3 мл тетрагидрофурана, содержащего 1,65 г Фторис"того тетрабутиламмония и реакционнуюсмесь.перемешивают в течение 1 ч.После удаления растворителя при по.ниженном давлении остаток очищают спомощью колоночной хроматографии надсиликагелем (изопропанол"дихлорметан), за которой следует перекристаллизация из этилацетата, чтобы получить 0,5 г 5"дезокси-фтор-Мф-пи"перонилоилцитидина, т,пл, 124125 ОС, масс-спектроскопия 394 (ИНф),Следующее соединение получают поспособу, аналогичному в примере 48(табл, 4),П р и .м е р 50. В 5 л сухого пиридина растворяют 0,355 г 3-фуранкар 5боновой кислоты и 0 96 г 2 4 6-триизопропилбензолсульфонила хлористого.Смесь перемешивают в течение 1 ч,К смеси добавляют 1,0 г 23-бис-О 2 8-(трет-бутилдиметилсилил)-5-дезокси-фторцитидина, полученного по известному примеру (А), и 0,80 г 4-диметиламинопиридина. После перемешивания смеси в течение 12 ч при комнатной. температуре, пиридин выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают, как в примере 48, цтобы получить, 0,55 г 5- -дезокси-фтор-Б-(3-фуроил)-цитидина т,пл. 173-174 ОС (этанол), массспектроскопия 340 (МН+).Следующие соединения получают по способу, аналогичному в примере 50 (табл. 5).6342 50 55 9 1 73П р и м е р 58. А, К охлаждаемому льдом уксусному ангидриду (0,57 мл)добавляют по каплям 286 мкл 991-ноймуравьиной кислоты. Раствор перемешивают в течение 15 мин при 0 С и втечение 50 мин при 50 С, а затем охолаждают до ОоС. К раствору добавляют 473 мг 2 ,3 -бис-С-(трет-бутилдиметилсилил)-5-дезокси-фторцитидина, полученного по известному примеру (А), в 5 мл сухого пиридинапри 0 С, Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0 С и вотечение 26 ч при комнатной температуре, После удаления растворителяпри пониженном давлении остаток разделяют на части между водой и этилацетатом, Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия, Этилацетат выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают спомощью колоночной хроматографии надсиликагелью (н-гексан-этилацетат)за которой следует перекристаллизация из смеси н-гексана и этилацетата,чтобы получить 144 мг 2 ,3 -бис-О/ )-(трет-бутилдиметилсилил)-5 -дезок. си-фтор-И -формилцитидина, т, пл,Ф188 С (разл,), масс-спектроскопия502 (МН ),Б. Продукт реакции по примеру58 (А) обрабатывают по способу, аналогичному в примере 1 (Б), чтобы получить аморфный порошок 5-дезокси"5-фтор-Нф-формилцитидина, массспектроскопия 274 (МНф),П р и м е р 59. В 5 мл сухого.пиридина растворяют 245 мг 5 -дезок-,си-фторцитидина, К раствору добавляют 130 мкл хлористого бензоила сперемешиванием при 0 С, Реакционнуюосмесь перемешивают в течение 1 ч при0 С, После удаления растворителя приОпониженном давлении остаток очищаютс помощью колоночной хроматографиинад силикагелью (дихлорметан-метанол),за которой следует перекристаллизция из этилацетата, чтобы получить5,1 мг бесцветных кристаллов 3-О-бензоил-дезокси-фторцитидина, т,пл.127-129 С, масс-спектроскопия350 (МН ),5 10 15 20 25 30 35 40 4 П р и м е р 60, В 0,5 мл сухогопиридина растворяют 35 мг продукта.реакции по примеру 59,. К растворудобавляют 13,8 мкл хлористого триме-10тилсилила, После перемешивания в те"чение 2 ч при комнатной температуредобавляют 12,6 мкл хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешиваютв течение 1 ч. После удаления растворителя при пониженном давленииостаток растворяют в 0,5 мл сухогометанола. К раствору добавляют 15 мгкарбоната калия и реакционную смесьперемешивают в течение 30 мин приО С, После удаления растворителя приопониженном давлении остаток разделяют на части между водой и этилацетатом, Органический слой высушивают над безводным сульфатом магнияи концентрируют при пониженном дав- лении, Остаток очищают с помощьюколоночной хроматографии над силикагелью (дихлорметанметанол), чтобыполучить 15 мг аморфного порошкаМ ф,3 -О-дибензоилф -дезокси-фторцитидина, масс-спектроскопия454 (МН ).П р и м е р 61, В 5 мл сухогопиридина растворяют 245 мг 5 -дезокси-фторцитидина, 400 мкл хлористого бензоила и 122 мг 4-диметиламинопиридина, После перемешиванияв течение 3 ч при комнатной температуре удаляют пиридин при пониженном давлении, Остаток разделяютна части между этилацетатом и водой.Этилацетатный слой высушивают надсульфатом магния и концентрируютпри пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывают из метанола,чтобы получить 280.мг Иф,2 -0,3-01-трибензоил-дезокси-фторцитидина, т, пл, 15 сС, масс-спект"ороскопия 558 (ИН),Противоопухолевые активностипредлагаемых соединений представляются следующим образом,Противоопухолевое испытание противСаркомы 180 Клетки Саркомы 180 (2 Х 106 клеток) имплантируются подкожнр мышам (20- 22 г) в нулевой день. Соединения изобретения вводятся ежедневно. орально от первого дня по 7-й день включительно, Животные приносятся в жертву на 14-й день и опухоли вырезаются и взвешиваются. Процент ингибирования роста опухоли, представ ленный в табл, 6, вычисляется по формулемулы МИЯ 107 173634где Т - вес опухолей от обработанной группы,С - вес опухолей от контрольнойгруппы.Противоопухолевое испытание противфибросаркомы Метха А,Клетки фибросаркомы Метха А(2 х 105 клеток) имплантируются подкожно мышам (21-22 г), Испытаниепротив фибросаркомы Метха А и вычис-ление процента ингибирования ростаопухоли осуществляются по способу,аналогичному способу испытания против Саркомы 180, Результаты представлены в табл. 7.Сравнительное исследование противоопухолевой активности характерногосоединения (пример 3) изобретениявместе с 9 -дезокси-фторуридином щосуществляется по методу, аналогичному, таковому противоопухолевого испытания против фибросаркомы Метха А,Результаты этого эксперимента и фекального наблюдения на 8-й день представлены в табл8 и показывают, чтосоединение примера 3 является болеесильно действующим по противоопухолевой активности; но менее токсичным, чем 5 -дезокси-фторуридин.В таком же эксперименте соединениепримера 3 не вызывает диарею (поноса), которая является ограничивающим дозу фактором 5-дезокси-фторуридина,.Сравнительное противоопухолевоеиспытание против карциномы легкихЛьюисаПротивоопухолевая активность ха.рактерного соединения (пример 1)изобретения сравнивается с таковой5 -дезокси-фторуридина и сочетания лекарства, 0 РТ (тегафур : урация = 1:4). Мышей заражают подкожно карциномой легких Льюиса (106 клеток) в нулевой день.Соединения вводятся ежедневно14 раз, начиная с первого дня пероральным путем. Эффективная доза(ЭД 0), при которой рост опухолиингибируется на 501, а также токсические дозы определяются, Терапевтические индексы (токсические дозы //ЭД 0), полученные из экспериментов, представлены в табл. 9, Соединение изобретения имеет более высокие терапевтические индексы, чем .типичные пролекарства 5-фторурацила,5 -дезокси-фторуридина .и БРТ, Сое 2 12динение вызывает меньшую токсичностькишечных трактов (диарею) и иммуновосприимчивых органов (тимуса и костного мозга). Эти данные показывают,что целевое соединение имеет болеевысокий потенциал безопасности,Сравнительное противоопухолевоеиспытание против Саркомы 180 фибросаркомы Метха А и фибросаркомыБЧ 2237.Противоопухолевая эффективность характерного соединения (пример 1) изобретения на трех моделях созреваемой(шмае) опухоли сравнивается с таковой 5-дезокси-фторуридина и 5-дезокси-фторцитидина. Мыши заряжаются подкожно Саркомой 180 фибросаркомой Метха А и вибросаркомой2237 в нулевой день. Затем мышамежедневно вводятся орально соединения до 7 раз, начиная с первого дня,Эффективность выражается: в виде терапевтических индексов (ЭДдас/ЭДо),измеряемых на 14-й день после заряжения опухолью, где ЭДма являетсядозой, показывающей максимальное ингибирование роста опухоли. Результаты, полученные из экспериментов,представлены в табл, 10,Острая токсичность (ЬР . ) предлагаемого соединения (примеры 1, 5,9, 24, 34, 46 и 47) изучается путемчорального ввода мышам Соответствующие БР 0 - вЕличины, полученныеиз экспериментов, составляют болеечем 2,000. мг/кг,Формула изобретения Способ получения производных 5 ф-дезокси-фторцитидина общей фор" где К 1, К и Кнезависимо друг отдруга радикал КСО- или КОСО- илиКВСО-, где К 4. - алкил С-С (7 циклоалкил С-С н 1, С у - алкенил, бензил,фенэтил, фенил, возможно замещенныйатомом хлора или фтора, метильнойгруппой, одной или двумя или тремяметоксигруппами, нитрогруппой, аце-.. токсигруппой, тиометильной группой или К 1 - фенилвинил, 3-индолилметил, пиридил, фурил, тиенил, нафтил, пипе.ронил, нитрофурил, К-алкил С-С 8- -бензил, К-алкил С-С, при условии,что орин из К,), Ки К не яв- ляется водородом, о т л и ч а ющ и,й с я тем, что соединение общей Кф 7-СОК 1(Н -СО(СК,1(К, 9 - СО(К(СК) 484 65-66 65-66 Метанол То же Получается 316в видеаморфногопорошка формулыйП КИ 13 СО О аСЦосц 736342 1где Ки К 8 - защитная группа,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 5 ХСОК 1,где Х - ОН группа, -СООК 1, или галоген,К имеет указанные значения,10 или с соединением общей формулы На 1 СОКгде На 2 - галоген, .К - радикал ВО, или КЯ,15 где К . иКимеют указанные значенияс последующим удалением защитныхгрупп Растворитель для Масс"спектперекристаллизации роскопия, МНф-оо- ) Получает ся в виде аморфного порошка То же 408 13 -00 -оо-он;Получает ся в виде аморфного порошка