Способ получения 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1 пиперазинил)-1, 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

(в) ЯЦ (11) (5 Ц С 97 Р 401 ОПИС К ПАТЕНТУ АНИ ИЗОБРЕТЕ ил, где цикпопропил ипи мещенная6-фтор-.4-оксонил)-1,4-диг Реагент 2: щело водного раствор ции: кипячение96%. 2 зл,ф-лы тения; 1 д И Комитет Российской Федерации о цатентам и товарным знакам(71) Крка Товарна Здравил н.сол.о. (тО)(57) Сущность изобре продукт ф-пы гидроксизтил, Реагент 1: 1 - за 6-ф торксо-(4-карбозтокси 7-(4-карбазтокси-пиперазиидрохинолин-карбоновая кислотачной реагент - смесь этанопа и а основания (КОН). Условия реакреакционной снеси. Выход 50 2002744Изобретение относится к органическому синтезу и касается способа получения 1-замещенной 6-Фтор-оксо-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты формулы 1Оооонйгде й - этил, циклопропил или гидроксиэтил,Соединения Формулы 1 используют в медицине для лечения воспалительных заболеваний. Они обладают широким спектром активностей против как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.Известен способ получения соединения общей формулы 1, например, как реакция 10 эином (Патент Японии М 66686/1979 и 33453/1980, Выложенные заявки ФИГ ОЕ 2840910 и 3308909), а также как реакция гидролиза алкилового сложного, эфира (патент Бельгии М 890223).Известен синтез (патент Бельгии Ь 890223), последней стадией которого является гидролизсложно эфирной группы вположении 3 в молекуле В 1+Фгор 4-оксопипераэинил) 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновай кислоты (й 1 -ЗО Н аиюнгНМийа аналогичном 4-хинолине совответственно, где в положении 4 пиперазиновой группы, связанной в положении 7 в молекуле хинолина, находится группа низшего алкила,Существовала необходимость вновом способе получения соединения Формулы 1, который был бы прост, соединение легко было бы выделить, с высоким выходом целе 40 аого продукта, и этот способ должен отличаться от известных способов получений указанных соединений.Способ изобретения. Осуществляют таким образом, что 1-замедленную-фтороксо- (4-карбозтокси-пиперазинил)45 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновую кислоту или ее сложный этиловый эфир общей формулы И ОО, ООйВСООСНСНгде й имеет указанные ранее значения; 50 й - водород или этил,гидролизуют в щелочной среде до получения соединения формулы 1,Гидролиз предпочтительно вести в водном растворе этанола и КОН и при темпервхлорзамещенного в положении 7- с пипера туре кипения с обратнымхолодильником реакционной смеси,Полученную 1-замещенную-фтор- оксо-(1- пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-карбоновую кислоту в форме соли нейтрализуют,. а затем перекристаллизовывают, например, из смеси й,й-диметилформамида и этанола.Соединение формулы И, где Я - атил, является новым соединением, Новый этиловый сложный эфир получают из этилового сложного эфира 1-замещенной 6-фтор-галоид 4-оксо,4- дигидрохинолин-карбоновой кислоты, Соединение формулы И, где й - водород, получают также из 1-замещенной 6-Фтор-галоид-оксо;4-дигидрохинолин-Э-карбоновой кислоты, по приведенной схеме реакцииСООСН СНЙфЕ 5ОСНОВАНИЕ ,ОСООТГ1СООСНСнгде й - СН 2 СНз; циклопропил, СН 2 СН 20 Н;в - Н, СН 2 снз;Х - галоид как С 1, Р.Реакцию ведут в полярных органических растворителях или их смесях, таких как й,й-диметилформамид, ацетонитрил, пиридин, 2-метил-б-этилпиридин, 1-метилпирролидон, диметилсульфоксил и .т.д., в присутствии агента, связывающего образу. ющуюся НХ; Для этого можно использовать такой реагант как 1-карбоэтоксипиперазин один или какое-либо другое основание, например карбонат.натрия или калия,Соединение Формулы И является легко доступным и получается с высокой степенью чистоты известным способом,В этом процессе производное пипераэина, а именно 1-карбоэтоксипиперазин, используется с лишь с избытком 10 и в качестве основания используйт дешевый карбонат калия, что упрощает процесс выделения и решает проблему обработки сточных вод, которые по известному способу содержат непрореагировавший пиперазин, поскольку в этом способе пиперазин используется в большом избытке.Кроме того по известному уровню техники гидролиз сложного эфира проводится в отдельной стадии, в то время как в пред 2002744ложенном способе гидролиз сложного эфира.и декарбоксилирование проводится в одну стадию.Синтез соединений Формулы 1 является новым, т.к, связан с использованием в качестве исходного соединения 1-алкил-Фтор- (4-карбоэтокси 1-пиперазинил)-4-оксо,4- дигидрохинолин-карбоноеой кислоты, Соединение подвергают гидролизу и декарбоксилированию в условиях щелочной среды.В предлагаемом способе используют е качестве исходных веществ очень чистые и обладающие новизной (за исключением одного) соединения, а конечные продукты имеют весьма улучшенную степень чистоты. Предварительное замещение атома азота в пиперазине карбоэтокси-группой ингибирует различные побочные реакции, которые возможны в ходе синтеза соединениями, Содержание примесей в конечном продукте, полученном в предлагаемом способе, существенно ниже, чем в продукте, полученном известным способом (в продукте, полученном предлагаемым споаобом, содержание примесей; измеренное методом тонкослойной хроматографии, составляет ниже ОЛЕЙ, а в продукте полученным известным способом около 1, Такая характеристика, как улучшенная степень чистоты, является весьма важной для соедикений; используемых в фармакопеи, где наблюдается тевденция понижению нижнего предела содержания загрязняющих примесей.Предлагаемый способ получения и выделения соединения Формулы 1 прост й при этом достигают высоких выходов.П р и и е р 1. 1-этил-Фтор 4-оксо -7-(1- пиперазинил)-1;4- дигидрохииолик-карбоковая кислота. 1-этил-фтор-оксо-(4-карбоэтокси-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолик-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (0,838 г, 0,002 моль) суспендируют в смеси зтанола (12 мл) и 10-кого водного раствора КОН (18 мл) и нагревают в течение 10 ч при температуре кипения е обратным холодильником реакционной смеси(за ходом реакции следят с помощью токкослойкой хроматографии (902) эта кол: аммиак 72:20); После завершения реакции растворитель отгоняют в вакууме. 15-ный НС (15 мл) добавляют, раствор отфильтровывают, а затем рН раствора устанавливают 7 19 КОН, Полученный осадок фильтруют, промывают водой и сушат. При этом выделяют 1-этил- фтор-оксо-(1-пиперазииил).-1,4- дигидрохинолии-карбоновую кислоту (0,478 г, 75 ф), т,пл. 216-220 С. Спектральные данные соответствуютизвестным данным.П р и м е р 2, 1-зтил-фтор-оксо-(1 пиперазинил) -1,4-дигидрохинолинкар 5 боновая кислота.1-атил-фтор-оксо-(4-ка рбоэтокси+ пиперазинил)-1,4- дигидрохинолинкарбоновую кислоту(0,391 г, 0,001 моль) суспвндируют в смеси.этанола (6 мл) и10 10-ного водного раствора КОН (8 мл) инагревают е течение Ы ч при температурекипения с обратным холодильником реакционной смеси (зв ходом реакции следят поданнйм тонкослойной хроматографии (8102)15 этанол: аммиак 72;20), После завврвенияреакции растворитель отгоняют в вакууме,добавляют Щ -ную НСЦ 10 мл), мутный раствор фильтруют и нейтрализуют 10 КОН.Полученный осадок Фильтруют с подсосом,20 промывают водой и сушат,Таким образом выделяют 1-этилфтор-оксо-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-карбоновую кислоту (0,240 г;75, т.пя. 216-220 С.25 Спектральные данные находятся в соответствию с известными данными.П р и и е р 3, 1-циклопропил-б-фтор-.оксо- (1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-карбоновад кислота.30 1-циклопропил-фтор- карбоэтокси-пиперазинил)-4-оксо,4-дигидрохиколин-карбоновой кислоты сложныйэтиловый эфир (0,431 г, 0,001 моль суспендируют в этаноле (6 мл) и 10-ном водном35 растворе КОН (9 мл) и нагревают в течение8 ч при температуре кипения с обратнымхолодильником реакционной смеси. Затемрастворитель отгоняют в вакууме, к сухомуостатку добавляют 5 мл воды, и рН устанав 40 ливают 1 15-ным водным раствором НС 1,мутный раствор Фильтруют и нейтрализуют10-ным водным раствором КОН до рН 7.Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 1-цикло 45 пропил-Фтор-оксо -7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохиналин-карбоновую кислоту-4-оксо-(1-пиперазикил)-1,4- дигидрохинолин-карбоновая кислота;1-(2-гидроксиэтил)-6-фтор-оксо -7-(4 карбоэтаксй-пиперэзинил )-1,4-дигидро 55 хинолин-карбоновую кислоту (0,407 г,0.001 моль) суспендируют р зтаколе (6 мл) и10-ком водном растворе КОН (9 мл) и нагревают в течение 14 ч 45 мин при температуре кипения .с обратным холодильникомреакционной смеси. После завершения ре 2002744акции растворитель отгоняют в вакууме, костатку добавляют 5 мл воды и подкисляютдо рН 1 15-ным водным раствором НО.Мутный раствор фильтруют, нейтрализуютдо рй 7 10-ным водным раствором КОН, иполученный осадок отфильтровывают. Таким образом получают 1-(2-гидроксиэтил)-6 Ф тор- оксо-(1-пипераэинил)(0,320 г, 96, т.пл. более 300 С) после перекристаллиэации из смеси этанола и воды,Спектральные данные находятся в соот-.ветствии с известными данными,П р и м е р 5, Сложный этиловый эфир1-атил-фтор-оксо- (4-карбоэтоксипипераэинил)-1,4 -дигидрохинолин-карбоновой кислоты,1.-атил,7-дифтор-оксо,4- дигидрохинолин-карбоновой кислоты сложный. этиловый эфир (0,562 г, 0,0020 моль), 1-карбоэтоксипиперазин (0,348 г, 0,0022 моль икарбонат калия (0,303 г, 0,0022 моль) суспендируют в й,й-диметилформамиде (6 мл) инагревают в течение 4 ч при температурекипения с обратным холодильником реакционной смеси, За реакцией следят с помощью тонкослойной хроматографии (8 03,этанол: аммиак 72;20). После окончания реакции растворитель отгоняют в вакууме, добавляют воду (20 мл) и экстрагируютхлороформом. Хлороформоеый слой сушат,растворитель отгоняют в вакууме, сухой остаток еще раз промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, В результатевыделяют 1-атил-фтор-оксо-(4.-карбоэтокси-пиперазинил)1,4 -дигидрохийолин 3-карбоновой кислоты этиловый сложныйэФир (0,448 г, 53), т.пл, 198-,202 С, Спектральные данные:Н ЯМР (СООз), ТМС: д СНз щ 1;20-1,33мд (м, 9 Н);д Н (пиперазинил) 3,25 мд (и, 4 Н),3,67 мд(м, 4 Н);д СН 2 = 4,00-4,60 мд(м, 6 Н), д Нв6,70 мд, ЗГНв 7 Гц, 1 Нд Н 5 7,95 мд (д, 3 РН 5 = 13 Гц, 1 Н),д Н 2 = 8,32 мд (с, 1 Н)Г ЯМР (СОСз, ССзР): д Р 123,00мд(дд, .)ЕН 5-13 Гц, ЗЕНв=7 Гц).Элемент. анализ: С 21 Н 26 РЙ 305Рассчитано: 419,185635.Найдено; 419,1853.Масс-спектр: м/е: 420 (М + 1,4),419(0,632 г, 0,004 моль) суспендируют в 2-метил 5 5-этилпиридине (4 мл) и 1-метилпирролидоне (2 мл) и нагревают в течение 4 ч притемпературе кипения реакционной смеси собратным холодильником. После завершения реакции добавляют 10 мл хлороформа,10 раствор промывают 10-ным растворомНС и после этого водой до нейтрализациираствора, Хлороформовый слой сушат, арастворитель отгоняют в вакууме. Сухойрассыпчатый остаток промывают этанолом15 и сушат. Таким образом получают 1-атилфтор-(4-карбоэтокси)- ( 1-пиперазинил)4 оксо,4-дигидрокинолин -3-карбоновуюкислоту(0,195 г, 50), т,пл,270-273 С.Спектральные данные:.20 Н ЯМР (СРзСООН, ТМС): д СНз.= 42мл(.3 6,4 Гц, т,ЗН), дСНз 1,78 мд(т 16,4 Гц.ЗН); д Н(пиперазинил) =3,88 мд(м,8 Н); д СН 2=4,41 мд(кв,6,4 Гц,2 Н); д СН 2(дд, ЭРНА 13 Гц; ЗЕН 8 6;5 Гц),Масс-спектр, и/е: 329 (М+ +1,3, 39130 (М+., 15 Я, 348 (15), 347 (100), 151 (14), 83 (12),56 (19), 44 (15), 43 (11).Элементный. анализ для С 1 эН 22 Рйз 05:Рассчитано: 391, 154Найдено: 391,154,35 П р и м е р 7. Сложный этиловый эфир1-циклопропил-б-фтор-(4- карбоэтокси 1 пиперазинил)-4-оксо,4-дигидрохинил-Зкарбоновой кислоты,Сложный этиловыйэфир 1-циклопро 40 пил,7-дифтор-оксо,4- дигидрохинолин-карбоновой кислоты (0,439 г, 0,0015моль), 1-карбоэтоксипиперазин (0,261 г,0,00165 моль) и карбонат калия (0,228 г,0,00165 моль) суспендируют в И,й-диметил 45 формамиде (5 мл) и нагревают в течение 4часов при температуре кипения с обратнымхолодильником реакционной смеси, Послезавершения реакции растворитель отгоняют в вакууме, добавляют 20 мл воды и зкс 50 трагируют хлороформом, Хлороформовыйслой сушат, и твердую часть отгоняют. Такимобразом получают сложный эфир этиловый1-циклопропил-фтор-карбоэтокси -1 пиперазинил)4-оксо,4- дигидрохинолинкарбоновой кислоты (0,529 г, 827.").Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 225-229 С.Спектральные данные: Н ЯМР (СОСз.ТМС): д СНЗ, СНЗ. Н (циклопропип) = 1,45(0,152 г, 0,0011 моль) суспендируют в М,йдиметилформамиде (10 мл) и нагревают втечение 2,5 ч при температуре кипения с 20обратным холодильником реакционнойсмеси, После завершения реакции растворитель отгоняют в вакууме, к сухому остаткудобавляют воду (10 мл), и рН суспензии устанавливают 1572-ный НО до нейтральной. 25Осадок отфильтровывают и сушат. Полученный продукт перекристаллвзовывают из диметилформамида. Таким образом получают1-циклопропил+фтор- (4-карбоэтоксипиперазинил)-4-оксо,4- дигидрохинолин3-карбоновую кислоту (0,282 г, 70 Я т,пл250 ОС,Спектральные данные: Н ЯМР(квl =6;4 Гц,2 Н); д Нв,88 мд(д, ЛИНЗ6,5 Гц, 1 Н); дН 58,27 мд(д, ГНь .13 Гц,1 Н), д Н 2 9,32 мд, (с, 1 Н), Р ЯМР40 соосн снЙ 3 где й имеет указанные значения;Й является водарадом или этилом, подвергают воздействию щелочной среды,2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве щелочной среды используют смесь этанолз и водного раствора основания, такого как КОН,3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что реакцию ведут при температуре кипения реакционной смеси,Формула изобретения1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННОЙ 6-ФТОР-ОКСО-(1-ПИПЕРАЗИН ИЛ)-1,4-ДИГИДР ОХИ НОЯ ИН-КАР БО НОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы где й - этил, циклопропил или гидроксиэтил,отличающийся тем, что 1-замещенную 6 фтор-оксо-(4-карбоэтокси-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновую СГзСООН, СГС 1 з): д Г -112,40 мд 1 дд, 3 РН 5 13 Гц, 3 РН 8 = 6,5 Г 1.Масс-спектр м/е: 404 (М + 1,4), 403 (М+, 21%), 360 (28), 359 (100), 347 (14), 289 (1 4), 287(15), 257 (12), 245 (17), 57 (1 1), 56 (30), 4 (26),Элементный анализ для С 20 НзаГйз 05: Рассчитано: 403,154.Найдено: 403,150.П р и м е р 9. 1-циклопропил-б-фтор- (4-карббэтокси- пиперазинил)4-оксо,4дигщцехинолин-.З-карбоновая кислота,1-циклопропил-фтор-хлор-. оксо,4-дйгидрохинолин-карбоновую кислоту (0,281 г. 0,001 моль) и 1-карбоэтоксипиперазин (0,632 г, 0,004 моль) суспендируют в 2-.метил-б-зтилпиридине (8 мл) и 1-метилпирролидоне (2 мл) и нагревают в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником реакционной смеси. После завер 1 шения реакции добавляют 20 мл хлороФорма к. холодному раствору и полученный.раствор промывают %-ным водным раствором НС 1, а после этого водой до нейтрализации, Хлороформовый слой сушат и растворительвгоняют. Остаток промывают этанолом и сушат. Таким образом получают 1-циклопропмл-батор.(4- карбоэтокси)-оксо,4- дигидрохинолии-карбоновую кислоту(0,222 г, %т.пл, более 25 ООС.Оолученнцй продукт перекристаллизовывают из И,й-диметилформамида.(56) Замка ФРГ М 2840910,кл. С 07 04 О 104, 1984,Заявка ФРГ И 3308909,кл. С 07 О 4 ОМО 4, 1984.Патент Бельгии М 890223.кл. С 07 д, 1985,кислоту или: ее сложный эфир общей формулыэ