Дозированная форма для рыбы

)5 А 01 К 61 РЕТЕ ЕН эующ табл. ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНЕДОМСТВО СССРОСПАТЕНТ СССР) ПИСАНИЕ ИЗО 1(71) Апотокернес Лабораториум А/с (ИО) (72) Одд Финн Эллингсен, Киелль Эрик Нордби и Кнут Эйнар Расмуссен (КО).(56) Авторское свидетельство СССР М 1113918, кл, А 01 К 61/00, 1983.(54) ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА ДЛЯ РЫБЫ (57) Изобретение относится к рыбной промышленности. Дозированная форма, предназначенная для обработки рыбыбиологически активными агентами содержит наружный слой, по существу проницаемый для воды и активного агента, причем наружный слой содержит по крайней мере один . Изобретение относится к рыбной промышленности, а именно к лечению рыб,Целью изобретения является обеспечение эффективноголечения рыб путем поглощения роыбой лекарственного препарата.На фиг.1 изображен один вариант дозированной формы по изобретению в виде поперечного сечения; на фиг.2 - сравнивается высвобождение окситетрациклин - НС . (далее "ОТС-Н С 1) в морскую воду при темпе. ратуре 4 ОС из промышленно выпускаемых лекарственных гранул продукта А и продукта В соответственно и высвобождение ОТСНС 1 из дозированной формы (названной "Аквафармака"), полученной в соответствии материал, выбираемый из группы, включающей животный материал, растительный материал и водный экстракт из морских материалов, и по крайней мере одну камеру, частично заполненную по крайней мере одним активным агентом, которая окружена указанным наружным слоем, Животный материал, образующий наружный слой, представляет рыбную муку, Наружный слой дополнительно содержит связующее вещество, составляющее 5-20 мас, дозированной формы. Связующее вещество составляет около 10 мас. дозированной формы. Камера содержит носитель для активного агента, который совместно экструдируется с наружным слоем, Носитель представляет экструдируемую среду, которая отверждается при температуре ниже 0 С, Носитель представляет водный гелеобра ий материал, 6 з,п. ф-лы, 9 ил с изобретением; на фиг.З - сравниваются скорости высвобождения тех же дозированных форм, но при температуре воды; равной 18 С; на фиг.4 - сравниваются концентрации окситетрациклина в плазме урыбы, получавшей два промышленно выпускаемых вида лекарственных кормовых гранул и дозированную .форму "Аквафармака" по изобретению; на фиг,5 - сравниваются концентрации окситетрациклина в мышечных тканях у рыбы, получавшей два промышленно выпускаемых вида лекарственных кормовых гранул и дозированную форму "Аквафармака" по изобретению; на фиг.6 сравниваются скорости высвобождения1812941 О,ЯЬ 029 ь ОЯ Составитель Т. ШульгинаРедактор Л. Павлова . Техред М.Моргентал " Ко С. Юско Заказ 1582 . Тираж ВНИИПИ Государственного ком 113035, МосПроизводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, у ина,в В юэ Д Подписноеитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССРа, Ж, Раущская. наб., 4/5флюмхина из дозированной формы "Аквафармака" (0,4 флюмхина) и скорости высвобождения оксолиновой кислоты из продукта А (0,5% оксолиновой сислоты) при температуре 4 С; на фиг,7 - сравниваются скорости высвобождения тех же дозированных форм, которые были представлены на фиг.6, но при температуре воды, равной 18 С;.на фиг.8 - сравниваются концентрации активного агента в плазме у рыбы, получавшей дозированную форму "Аквафармака", содержащую 0,2 , 0,5% (десятидневное кормление), 0,5% (пятидневное кормление), и продукт А, содержащий 0,5% оксолиновой кислоты; на фиг,9 - сравниваотся концентрации активного агента в мышечных тканях у рыбы, получавшей те же дозированные формы, которые были представлены на фиг.8,Дозированная форма по изобретению включает наружный слой 1 и внутреннюю камеру 2, содержащую активный агент 3.Лекарственное средство вариантно находится в материале носителя,Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения дозированная форма представляет собой , "подушечку", Наружный слой содеркит животный или растительный материал предпочтительно рыбную муку) и/или водный экстракт из морских материалов, вариантные концентрированные вкусовые компоненты и вариантное связующее вещество, Компоненты наружного слоя могут выбираться с достижением вкуса и запаха продукта, стимулирующих питание, Этот слой эффективно маскирует вкус активного агента, находящегося в камере. Например, наружный слой может включать 60 мас.отонко измельченной. рыбной муки, полученной с помощью низкотемпературной технологии из рыбной муки, такой как мука из сельди, хека, мойвы и т,д.,35 мас.водного экстракта из морских материалов, таких как отходы сельди, хека, кальмара (т.е. части животного, не используемые в пищу человека), рыбные отходы, отходы креветок, криль и т,ди около 5 мас,освязующего вещества. Связующее вещество может представлять одно или несколько модифи. цированных производных крахмала, такихкак модифицированный гидроксипропилдикрахмалфосфат, хотя и не ограничивается этими веществами.Растительные материалы; которые мо- гут составлять наружньй слой или его часть, включает, например, соевую муку, картофельный крахмал и производные крахмала, пшеничную муку, лактозу и подобные материалы,Водныи экстракт морских материаловпреимущественно содержит сухие веществав количестве 30-40 мас.о , и его предпочтительно получают путем водной экстракции5 морских материалов. Водный экстракт может присутствовать в растворенной форме,а также в сухой форме.В наружном слое дозированной формысвязующее вещество может присутствоватьв концентрациях в диапазоне от 5 до 20 ,предпочтительно в количестве 10 о , впересчете на вес дозированной формы,Связующее вещество благоприятно взаимо-действует со связующими свойствами вод 15 ного экстракта морских материалов,увеличивая физическую прочность наружного слоя,Дозированная форма может быть изготовлена посредством совместной экструзии20 наружного слоя с материалом в камере. Наружный слой хорошо зкструдируется присодержании воды, равном 15 - ЗОо , предпочтительно 20 о , а затем высушивается додостикения содержания. воды, равного 10 -25 20%, предпочтительно 13%Объем камеры 2 может, например, в 10раз превышать объем лекарственного средства 3, Специалисту в этой области понятно,что могут использоваться и другие соотноЗО шения обьемов, Камера 2 может заполняться 10-20 мас, осовместно экструдируемоймассы, содержащей лекарственное средство; в пересчете на вес дозированнойформы, В соответствии с предпочтитель 35 ным вариантом осуществления изобретения соотношение между наружным ивнутренним диаметром дозированной формы равняется 2;1.Как указывалось выше, дозированная40 форма по изобретению предпочтительноизготавливается посредством совместнойэкструзии наружного слоя вокруг внутреннего материала, т,е, материала, содержащегоактивный агент. Дозированная форма имеет45 одну или несколько камер для достиженияплавучести, Благодаря такой конструкции дозированная форма характеризуется не только великолепной устойчивостью прихранении, но и стабильностью в воде,50 Вследствие непроницаемости наружногослоя активный агент не высвобождаетсяраньше времени в окружающую воду, Активньй компонент сохраняет свою химическую стойкость внутри дозированной 55 формы, Животный или растительный материал, образующий основной компонент наружного слоя, легко переваривается вжелудке рыбы, в результате чего активныйагент, находившийся в камере, высвобождается в пищеварительный тракт рыбы.Кроме активного агента, камера можетбыть заполнена текучей средой, предпочтительно газом или газовой смесью, такой как воздух; Для предотвращения окисления лекарственного средства во внутренней камере можно использовать такие инертные газы, как азот.Активный агент может представлятьлюбой биологически активный агент, используемый для лечения или профилактикиздоровья рыбы, Такие агенты включают, например, антибактериальные или противопараэитические соединения, такие как тетрациклин, предпочтительно окситетрациклин "(ОТС")" или его соль, флюмхин иоксолиновая кислота, Указанные соединения упомянуты в качестве иллюстрации, но они не ограничивают объем этого изобретения. В камеру дозированной формы могутвводиться не только лекарственные средства, но и другие вещества, Такие вещества, включают, например, витамины, минеральные вещества и подобные вещества.В соответствии с изобретением могутпредусматриваться различные варианты со. держащей активный материал 3 части дозированной формы. Например, активный агЕнт может присутствовать е чистой иликонцентрированной форме, либо можетразбавляться одной или несколькими добаеками, или носителями с целью улучшения биологической доступности и стабильности агента. В .соответствии с , предпочтительным вариантом осуществления изобретения биологически активнывный агент, находящийся в камере, получают. путем суспендироеания или растворения , активного агента в эмульсии или суспензйи,такой. как эмульсия жирового материала.Жировой материал, пригодный для получейия таких эмульсий, включает жиры и липи.: ды, которые являются жидкими притемпературе около О С. Активный агент может суспендироваться, эмульгироеаться, диспергироваться или растворяться в этой . эмульсии, Активные агенты, которые в противном случае легко гидролизовались бы, таким образом стабилйзируются. Вместе с активным агентом могут вводиться другиедобавки иди носители при условии, что они являются экструдируемыми, Например, зкструдируемый носитель может представлятьантиокислитель, препятствующий окислению активного агента во время хранения дозированной формы.Активный агент может находиться в носителе, представляющем структурный каркас геля, образованный из водного гелеобразующего материала, Такие материалы включают, например, натриевую соль510 20 ЗО 50 55 карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, карбоксиполиметилен, например,Карбопол 940 и подобные вещества, Такойноситель является особенно полезным дляполучения дозированных форм, содержащихфлюмхин, по настоящему изобретению, обладающих более высоким поглощением флюмхина,П р и м е р 1. По шесть единиц каждогопродукта А, продукта В и дозированнойформы по изобретению, названной "Аквафармака", содержащих окситетрациклин -НС 1, помещали в стеклянный химический5 стакан, в котором находилась 800 мл свежейморской воды, Концентрация окситетрациклина в каждом из испытуемых продуктовсоставляла 1, а вес окситетрациклина вдозированной единице равнялся 0,8 г. Высвобождение окситетрациклина из гранул вокружающую морскую воду определяли придвух различных температурах воды, 4 С(фиг.2) и 18 С (фиг,З). Пробы воды, равные5 мл, отбирали из химического стакана че 5 рез каждые 30 мин в течение 5 ч (или до техпор, пока гранулы не разрушались), Послеразбавления концентрацию окситетрациклина е пробах воды определяли посредством высокоэффективной жидкостнойхроматографии ("НР 1 С"), Показания высокоэффективной жидкостной хроматографиибыли получены в результате добавления 2мл проб к 4 мл метанола, Смесь морскойводы и метанола помещали в пороэильную5 камеру на 10 мин, а затем центрифугировали еще в течение 10 мин, Полученный рас-твор вводили непосредственно в устройстводля выполнения высокоэффективной жидкостной хроматографии, включающее ко 0 лонку из Сэ-Броунли, Сфери, МР С/10 смх 4,6 мм, 3 см х 4,б мм), форколонку изС 1 э-Корсаила 37-50 мк, подвижную фазу из0,02 М раствора оксалиновой кислоты ,рН 2),ацетонитрил 800/120/ в объемном отноше 5 нии/ + 5 диметилформамид. Окситетрациклин был обнаружен при длине волны 280нм с использованием объемной скоростижидкого продукта, равной 1 мл/мин, привведении 10 мк (автоматическое введениепри температуре 20 С). Количество окситетрациклина, растворенного в воде в зависимости от времени, определяли из среднегозначения, полученного у шести испытанныхединиц,На фиг,2 и 3 показано, что окситетрациклин высвобождался иэ прототипныхпродуктов А и В, Не наблюдалось какого-ли-бо значительного высвобождения окси.етрациклина из дозированной формы поизобретению при ех же условиях. Повышение температуры не оказало влияния на вы- фармака" по изобретению происходит знасвобождение активного агента из доэиро- чительно медленнее, чем утечка оксолинованной формы по изобретению, вой кислоты из продукта А. При 4 С неТакже определяли время разрушения наблюдалось признаков флюмхина в моргранул посредством измерения периода 5 ской воде, окружающейдозированнуюфорвремени по истечении которого пропитан- му "Аквафармака", даже через 5 ч, При 18 Сные морской водой гранулы проходили че- утечка флюмхина из гранул "Аквафармака"рез сито с диаметром основания, равным 2 начиналась через 3,5 ч, Через 4,5 ч 907 ьмм, или периода времени, необходимого флюмхина растворялось в морской воде. идля полного измельчения гранул. Время 10 гранулы разрушались,разрушения высчитывали в виде среднего С другой стороны, растворение оксолизначения шестии измерений, Полученные новой кислоты из гранул продукта А начинаданные представлены в табл. 1 для случаев лось сразу же при 4 С и 18 С. Через 4 чпогружениявморскуюводусоответственно 100; оксолиновой кислоты иэ продукта Апри температуре 4 и 18 С; 15 растворялось в окружающей морской воде,Из табл.1 видно, что дозированная фор- и гранулй полностью разрушались,ма по изобретению сохраняла устойчивость Эти результаты показывают, что гранув течение более, чем 5 чи не разрушалась. ла "Аквафармака" по изобретению эффекП р и м е р 2, Повторяли процедуру, тивно предотвращает утечку антибиотиковописанную в примере 1, с целью сравнения 20 в окружающую среду с достижением горазвысвобождения флюмхина иэ доэирован- до лучших результатов по сравнению с проной формы "Аквафармака" поиэобретению мышленно выпускаемым продуктом А,и оксолиновой кислоты иэ продукта А, Хотя Структура дозированной формы по изобредве испытанные дозированные формы со- тению остается неповрежденной в течениедержали различные лекарственные средст по крайней мере 3,5 ч в морской воде прива, оба активных агента растворяются в температуре в интервале от 4 С до 18 С.воде и присутствие одного или обоих этих Это показывает, что избыток лекарстагентов в окружающей морской воде указы- венного средства удаляется из дозированвало бы на утечку препарата из дозирован- ной формы только через несколько часовной формы, Гранулы "Аквафармака" 30 после кормления. Таким образом, сводитсясодержали 0,4, флюмхина. Их размер при- до минимума загрязнение окружающей сремерно равнялся 6 мм, а вес каждой гранулы ды фермы по разведению рыб.составлял, примерно, 0,25 г; Гранулы про-: Необходимоотметить;что,хотягранулыдуктаАсодержали 0,5 ф оксолиновой кисло- "Аквафармака" по изобретению и гранулыты, Их размер равнялся 6 мм, а вес каждой 35 продукта А содержали различные активныегранулы составлял примерно 0,37 г, Исполь- ингредиенты в описанном испытании (соотзовали то же устройство и процедуру, опи- ветственно, флюмхин и оксолиновую кислосанную в примере 1, и высвобождение ту) оба эти агента являются сходными,активного агента из гранул в окружающую антибиотиками в том смысле, что они предморскую воду определяли при температу ставляют аналогичные минимальные дозыо орах 4 С и 18 С, Пробы морскойводы обье-, антибиотика, угнетающего рост различных .мом 5 мл отбирали через каждые 30 мин в штаммов бактерий, как это показано втечение 5 ч или до тех пор, пока гранулы не табл,2,разрушались, Пробы воды, отобранные иэ П р и м е р 3, Поглощение активныххимического стакана, содержащего про материалов иэ дозированной формы подукт А (оксолиновая кислота), разбавляли изобретению сравнивали с поглощением1:1, 0,01 н.раствором йаОН, Разбавленные активного материала из продуктов А и В.пробы центрифугировали соскоростью вра- Степень поглощения определяли посредщения 4000 оборотов в 1 мин в течение 5 ством измерения концентрации окситетрамин. Пробы воды из обоих химических ста циклина в плазме и в мышечной ткани уканав затем центрифугировали при скоро- рыбы, получавшей дозированную формусти вращения 4000 оборотов в 1 мин в "Аквафармака", содержащую 1,2 мас.,ь октечение 5 мин, Концентрацию флюмхина и ситетрациклина, продукт А, содержащийоксолиновой кислоты измеряли посредст мас,7 ь окситетрациклина, и продукт В,вом высокоэффективной жидкостной хро содержащий 1,2 мас,7 ь окситетрациклина,матографии так же, какв примере 1, Рыбу кормили четыре раза в день дозироолученные результаты приведены на фиг,6 ванной формой "Аквафармака", продуктом(4 С) и на фиг,7(18 С). А и продуктом В при температуре морскойФиг,6 и 7 показывают, что утечка актив- воды, равной 5 - 7 С. Пробы крови и образцыного агента из дозированной формы "Аква- ткани брали в 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21 и 50 день,Пробы получали и анализировали на содержание окситетрациклина в соответствии соследующими протоколами,Определение концентрации окситетрациклина в мышечной ткани,Измельченную мышечную ткань рыбы (10 мг мышечной ткани или 5 мг печени)трижды гамогенизировали в 0,01 М растворе фосфатного буфера, содержащего 0,1 М раствор двунатриевой соли этилендинитрилтетрауксусной кислоты, рН 4,2. Жир экстрагировали путем добавления смеси гексана и дихлорметана, Белковые остаткиосаждали путем добавления твердого хлорида натрия, затем нагревали до 48 С и. быстро охлаждали в морозильной камере. После центрифугирования экстракт очищали на твердофазной экстракционной колонке С 8 сепоалит (международная аналитическая колонка), Окситетрациклин элюиравали из колонки смесью 5% воды вацетоне, а затем смесью 10% воды в ацетоне, Ацетон выпаривали с помощью азота. Остаток разбавляли в подвижной фазе ианализировали посредствам высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием демеклоциклина в качествевнутреннего стандарта для количественно 101520 го определения окситетрациклина. Определение концентрации окситетрациклина в плазме. Образцы плазмы (100-1000 мкл) обрабатывали трифторуксусной кислоть 1 с цельюосаждения белков плазмы, После нагрева до 37 С оставшийся раствор концентрировали и анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии,Результаты определения концентрацииокситетрациклина в плазме крови и в мышечной ткани представлены соответствен но на фиг.4 и 5. Максимальные значения каждого измерения дополнительно приведены в таЦл.З.Испытания по всасыванию окситетрациклина плазмой и мышечной тканью пока зывает более высокую степень усвоения и поглощения активного агента из дозированной формы по изобретениюпо сравнению с испытанными прототипными продуктами.П р и м е р 4. Проводили исследования 50 по определению концентрации активнога агента в результате скармливания рыбе дозированной формы "Аквафармака" (содержащей флюмхин") и продукта А (содержащего оксолинавую кислоту", Гранулы 55 "Аквафармака", содержащие 0,2% и 0,5% флюмхина, сравнивали с гранулами продукта А, содержащего 0,5% оксалиновой кислоты. 0,2% гранулы "Аквафармака" ежедневно скармливали одной группе рыбы в течение 10 дней при норме скармливания, равной 0,86%, в пересчете на вес рыбы. 0,5% грану. лы "Аквафармака" давали аналогичным образом при норме скармливания, равной 0,86%, одной группе рыбы в течение 5 дней, а другой группе рыбы в течение 10 дней, Гранулы прордукта А, содержащие 0,5% оксолиновой кислоты, ежедневно давали еще одной группе рыбы при норме скармливания, равной 0,43%, в течение 8 дней (изготовитель гранул продукта А рекомендует норму скармливания, равную 0,2 - 0,5% в течение 10 дней в соответствии с рекомендациями по использованию). Все гранулы скармливали с помощью автоматического кормораздатчика. Пропускная способность кармораздатчика равнялась 20 - 50 гранулам каждые 1 или 2 мин в течение 8 - 12 ч в день. На протяжении всего периода скармливания лекарственных гранул аппетит у рыбы был хорошим во всех группах, После окончания лечения рыбу переносили в пустой садок и давали обычньй корм, способствующий росту рыбы,Информация о дозиравании суммирована в табл,4,Двенадцать рыб из каждой группы, получавшей гранулы по определенному режиму, вылавливали в конце первого дня скармливания продукта и на 2, 4, 7, 9, 12, 19, 26 и 41 день после начала скармливания продукта, Для каждой группы получали образцы плазмы и ммышечной ткани. Пробы крови (2-10 мл) брали из хвостовой вены, Плазму отделяли центрифугированием крови при скорости вращения 4000 оборотов в 1 мин в течение 10 мин, Образцы плазмы и мышечной ткани (вся печень, вырезка из боковой части рыбы и почка) сразу же замораживали и хранили при температуре - 70 С да выполнения анализа, Для каждой группы рыбы брали все образцы плазмы и четыре образца мышечной ткани са;начениями, близкими к среднему.Определение концентрации активного агента в плазме,Количество флюмхина или оксолиновой кислоты в плазме рыбы определяли следующим образом. ОБразцы плазмы очищали посредством твердофазнай экстракции, Колонки Элют ТМ С 2.Бонд обрабатывали метанолом и фосфорной кислотой (1 М раствор) до введения 250 мкл плазмы и внутреннего стандарта, Оксолиновая кислота использовалась в качестэе внутреннего стандарта в том случае, когда анализируемым веществом был флюмхин, и наоборот. После промывки колонок водой и фосфорной кислотой (1 М раствор) анализируемое вещество и внутрений стандарт элюирова 1812941стности, можно достичь высокой концентрации флюмхина у рыбы при использованиидозированной формы по изобретению уже впервый день медикаментозного лечения,Степень биологической доступностифлюмхина и оксолиновой кислоты из дозили 250 мкл смеси ацетонитрила, метанола и 1 М раствора фосфорной кислотй (80;10,10), Элеаты анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографией сиспользованием колонки, заполненной сополимером полистирола и дивинилбензола Р РВ - Я, 5 мкм), и посредствам флюоресцентного обнаружения излучение 380 нм, возбужден ие 262 н м). П од в ижн ая фазапредставляла смесь ацетонитрила, тетрагидрофурана и 0,002 М раствора фосфорной кислоты (20:15:65) при объемной скоростипотока, равной 0,7 мл/мин,Определение концентрации активного агента в мышечной ткани,Образцы мышечной ткани (10-20 г) измельчали и смешивали со смесью 3 мл ИаОН (1 М раствор) и 20 мл ацетона, Добавляли внутренний стандарт так же, как при анализе образцов плазмы. После центрифугирования дважды повторяли гомогениэацию, Подкисленные собранные надосадочные жидкости экстрагировали хлороформом. Хлороформ выпаривали до значительногоуменьшения объема. Последующая очистка производилась посредством жидкостно- жидкостной экстракции между хлороформом и кислыми (основными) водными растворами, Раствор хлороформа выпаривали до сухого состояния и сухой остаток растворяли в подвижной фазе. Выполняли высокоэффективную жидкостную хроматографию так же, как в случае анализа образцов плазмы,Таким образом, было проанализировано в общей сложности 342 образца плазмы и 134 образца мышечной ткани, Кривые средней концентрации флюмхина или оксолиновой кислоты в плазме представлены нафиг,8, Кривые средней концентрации флюмхина или оксолиновой кислоты в мышечной ткани представлены на фиг,9, Кривые, обозначенные "Аквафармака 0,5", были получены в результате десятидневного курсалечения. Кривые, обозначенные "Аквафармака 0,5" были получены в результате пятидневного курса лечения,Данные, приведенные в табл.3 и 4 и на фиг,4, 5, 8 и 9, отражающие широкосмасштабный эксперимент, в ходе которого лекарственные гранулы получала большая популяция лосося, подтверждают хорошие свойства поглощения активного агента из дозированных форм по изобретению, В ча 1015 20304045 50 рованных форм, подвергнутых испытанию, определяется путем рассмотрения участка под кривыми("АЧС") на фиг, 8 и 9, При сравнении участка под кривой с величинами дозы, суммированными в табл.5, становится очевидным, что биологическая доступность активного агента, исходя из результатов, полученных для плазмы, в 3, 5 раза выше для флюмхина в гранулах "Аквафармака" 0,2; по сравнению с аналогичным показателем для оксолиновой кислоты в продукте А, В случае данных, полученных для мышечной ткани, оказывается, что биологическая доступность в 1,4 раза лучше для флюмхина в дозированной форме по настоящему изобретению, чем для оксолиновой кислоты в гранулах продукта А,П р и м е р 5, Дозированную форму "Лквафармака" по изобретению, содержащую флюмхин в качестве активного лекарственного средства, или продукт А, содержащий оксолиновую кислоту, давали лососю Яаео Яаог) весом 120-500 г. Рыба находилась в баках из стеклоткани (0,5 - 8,5 мз) с циркулирующей морской водой. Эту рыбу экспериментально заражали бактерийной взвесью путем интраперитонеального введения 0,1 мл провокационного инокулята, Плотность инокулята заранее определяли с помощью пробных экспериментов с целью достижения числа смертельных случаев в пределах высчитанного критерия. До контрольного заражения рыбу инестизировали в 30 хлорбутаноле, разбавленном в соотношении 1:1000, После этого рыбе давали лекарственное средство три.раза в день с равными промежутками времени. Температуру воды измеряли каждый день, На протяжении всего испытания регистрировали аппетит у рыбы и количество мертвой рыбы. Испытуемые группы получали или гранулы "Аквафармака" по изобретению, содержащие флюмхин, или гранулы продукта А, содержащие оксолиновуюкислоту, Все смертельные случаи в группах, получавших лекарственное средство, проверяли в отношении характерного заболевания. Причину гибели регистрировали как специфическую или неспецифическую. Результаты экспериментов суммируются ниже,При выполнении этого эксперимента 1 лосося заражали бактериями 3 егэ 1 п 1 а гцс 1 ег 1, Через один день после контрольного заражения бактерийным инокулятом испытуемые группы начинали получать гранулы "Аквафармака" 0,4; или лекарственный корм с продуктами А 0,5 в течение десяти дней. Доза составляла 20 мг лекарст- венного средства (кг веса рыбы в день), Оба лекарственные средства оказывали эффективное действие по подавлению псевдоту- двумя отдельнымидозами. равными 20 кг/кг. беркула в случае контрольных доз, равных Таким образом, 50 мг флюмхина (кг веса 10 клетками на 1 мл, Через двадцать дней рыбы представляет приемлемую дозу для после начала лечения смертностьсоставила лечения инфекций, вызванных бактериями 22 в группе, получавшей "Аквафармака" 5 Легвиа гыс 1 ег 1, в частности псевдотуберку,4 оь и 30; в группе, получавшей лекарст- ла,венный корм с продуктом А 0,5 О. В конт- Представленные результаты показывэрольной группе (не получавшей лечения) ют, что дозированная Форма по изобретесмертность составила 48 оф. Не наблюдалось нию позволяет достичь лучших результатов какого-либо различия в смертности в зависи по сравнению с промышленно выпускаемости от лекарственных средств до десятого мыми лекарственными кормами для рыб дня проведения медикаментозного лечения, при терапевтическом и профилактическом В период между десятым и двадцатым днем лечении заболеваний у рыбы, Эти резульпосле начала медикаментозного лечения таты свидетельствуют о более высоком по- смертность в группе, получавшей "Аквафэр треблении дозированной формы по мака", была на 8 О( ниже, Этот результат по- изобретению в процессе кормления рыбы казывает, что дозированная форма и о более высоком поглощении активного "Аквафармака" по изобретению способна соединения из дозированной формы по остановить развитие псевдотуберкула на сравнению с промышленно выпускаемыми более ранней стадии болезни, чем лекарст гранулами.венный корм с продуктом А. Рыбу можно эффективно лечить, даваяПри выполнении этого эксперимента 2 ей для заглатывания фармацевтическую домедикэментозное лечение начинали за три зированную форму по изобретению, Эта доднядоконтрольногозаражениябактериями зировэнная форма является особенно ,1 егзпа гдсЕег 1. Медикаментозное лечение 25 предпочтительной для введения лекарстпродолжалось в общей сложности десять венного средства представителям семейстдней, т,е, в течение трех дней до контроль- ва лососевых.ного заражения инокулятом и в течение се- . Изобретение может осуществляться в ми дней после контрольного заражения, других характерных формах без выхода за Доза Флюйхина ("Аквафармакэ") 0,4% (и ок пределы обьема изобретения или его основсолиновой кислоты) лекарственный корм с ных отличительных и ризнаков,продуктом А 0,5 (составляла 20 мг/кг весарыбы в день. В случае начала медикаментоз- Формула изобретения ного лечения до заражения усвоения гранулбыло оптимальным. В группе, получавшей 35 1, Дозированная форма для рыбы, содозированную форму по изобретению, стоящая из кормовых компонентов и био- смертность не наблюдалась, а в группе, пол- логически активного вещества, о т л и ч аучавшей продукт А, она составила 15 оь, ю щ а я с я тем, что кормовые компоненты Смертность в контрольной группе равня- составляют водонепроницаемый наружный лась 1 д 0" 40 слой, образующий по меньшей мере однуПри выполнении этого эксперимента 3 камеру для по меньшей мере частичного запрофилактическое действие дозированных полнения биологическим веществом, приформ "Аквафармакэ" 0,4;ь и "аквафармака" чем в качестве кормовых компонентов 0,5 сравнивали с аналогичным показэте- используют по крайней мере один из ингрелем у Лекарственного корма с продуктом А, 45 диентов животного или растительного просодержащим активный агент в количестве исхождения и/или водный экстракт0,5, Все лекарственные средства начина- . полученный из продукта морского происли давать до контрольного заражения бак- хождения,териями Зегзпа госсег, В группе, 2. Форма по п,1, от л и ч а ю щ а я с я начавшей получать 50 мг флюмхина (кг веса 50 тем, что в качестве ингредиента животно- рыбы в виде "Аквафармака" 0,5 О за один го происхождения используют рыбную день до контрольного заражения бактерий- муку,ным инокулятом, смертность не наблюда. Форма по п,2, о т л и ч а ю щ а я с я лась. Смертность в контрольной группе тем, что наружный слой дополнительно соравнялась 96, При соответствующей дозе 55 держит связующее вещество в количестве оксолиновой кислоты (60 мг/кг), получае - 20 мас, массы слоя,мой рыбой в виде продукта А, смертность 4. Форма по и 3, о т л и ч а ю щ а я с я составила 6, Оптимальный эффект был тем, что наружный слой содержит связую- достигнут при введении одной дозы флюм- щее вещество в количестве 10 мэс, (, массы хина, равной 50 мг/кг, по сравнению с слоя.1812941 15 Таблица 1 ью подвергались эрозиоикими,Гранулы почти полшению и были очень разруабли Таблица 5, Форма по п 1, от лича ю ща я с я тем, что камера содержит носитель для биологически активного вещества.6; Форма по п.5, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что носитель представляет собой экс трудируемую среду, отверждающую при температуре ниже 0 С.7. Форма по п,5, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что носитель представляет собой водную гелеобразующую среду,