Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей

-Э-СЖ - Х ч меют указанные эния;алоид, Е - атом вода или Х вместезначают атом кисл г доЕроауалкислт новая группа с омов углероданезамещенная илнная оксигрупп я группа мов угле енм да аме ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ(71) Др. Карл Томэ Гмбх (ФРГ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНОНОВИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ(57) Способ получения пиримидиноновобщей формулы вместе сженными между ими а о а ми углерода - пиридиновое кольцо,.фениловое кольцо, незамещенное или замещенное радикалами В и/или В, при этом В 1- галоид, амино- или нитрогруппа, алкокси- иалкильная группа, соответственно с числом атомов углерода от 1 до 3, и В-алкоксигруппа с чис лом атомов углерода от1 до 3;алкиле числом ат от 3до 4, и могут быть одинаковымиили различными, соответственно атом водородаили алкильная группа счислом атомов углеродаот 1 до 3;атом водорода или алкоксигруппа с числом атомовуглерода от 1 до 3;неразветвленная или разветвленная алкиловая группа с числом атомов углерода от 1 до 6 или неразветвленная насыщеннаяалкиленовая группа,с числом атомов углерода от 2до 4, незамещенная илизамещенная оксигруппой изамещенная на конце фениловой или феноксигруппой,причем фениловое ядро мо,жет быть соответственномоно- или диэамещено алкиловыми и/или алкоксигруппами, соответственно счислом атомов углерода от1 до Зркислотно-адд ных солей ч ающий тем, чт ние общей фо ы10 Элементный анализ для С 7 Н Б 04,+10) карбоната калия.К полученномупрозрачному раствору добавляют 2,7 мл1-бром-хлорпропана и последовательно перемешивают при комнатной температуре до квантитативного взаимодействия, Затем вливают в ледяную воду,.экстрагируют сложным этиловым эфиромуксусной кислоты, сушат объединенные органические экстракты над сульфатом натрия и упаривают. При этомполучают бесцветное масло, котороепри охлаждении кристаллизуют, Т.пл,50-55 фС; выход 3,0 г (88 теоретического выхода).Элементный аналиэ для С ее С 1 Б ОЗ-фенил) -8-метокси,4-дигидро-хиназолин-он,1,5 г (4,4 ммоль ) полученного вещества подвергают взаимодействию с1,05 г (4,4 ммоль + 10) 2-окси-(4-метокси-фенокси)-пропиламинапри 120 ОС, После квантитативноговзаимодействия получаемый сырой про"дукт очищают в колонне с силикагелем(величина зерен 0,2-0,5 мм; в качестве элюата используют смесь хлористого метилена с метанолом в соотношении 19:1), Получаемое после упаривания желтое масло растворяют в ацетоне и осаждают эфирной соляной кислотой гидрохлорид , Т. пл, дигидрохлорида 190-193 ОО; выход 1,4 г (56теоретического выхода).Элементный анализ для С Н С 3. Б О,Т. пл. 218-222 СЭлементный. анализ для СНЛБ 30 .25Н,1 (молекулярный вес 493,38);Вычислено, Ъ: С 53,55; Н 5,71Б 8,51,Найдено, Ъ: С 53,60; Н 5,98;Б 8,34. 30П р и м е р 37. 2-(4- 4-(2-Окси-(4-метокси-фенокси)-пропиламино ) -(молекулярный вес 570;08):Вычислено, %: С 63,20; Н 6,36;Б 7,37,Йайдено, %: С 63,15; Н 6,21; 45Б 7,18,Предлагаемые соединения общей формулы 1 , а такжеих фи:.иологическиусваиваемые кислотно-аддитивные солис неорганическими и органическимикислотами имеют ценные фармакологические свойства, в частности они имеют снижающее кровяное давление действие, антиаритмическое действие иблокирующее ( -рецепторы действие.На биологические свойства исследованы следующие соединения:2- 4-(2-окси-трет-бутиламино-пропокси)-фенил - 3-метил-метокси,4-дигидро-хиназолин-он соединение А); 60дигидрохлорид 2- 4-"2-окси-(2-(3,4-диметоксифенил )-Б-метил-этиламино)-пропокси-фенил-метил-б 1(соединение Б); 65 дйгидрохлорид 2-4-2-окси-(2- -(2-метоксифенил )-этиламино)-пропокси(-фенил( -З-метил-б-метокси,4- -дигидро-хинаэолин-он (соединение В);2- 4-(2-окси-изопропиламино-пропокси )-фенил( -З-метил-б-метокси,4- -дигидро-хиназолин-он (соединение Г)2- (4- 2-окси- (2- (2-метил-фенокси)-этиламино)-пропокси-фенил;3- -метил-б,7-диметокси,4-дигидро-хиназолин-он (соединение Д);2- Г 4- (.3- (2-окси-(3-метил-фенокси)-п.опиламино)-пропокси-фенил- -З-метил-метокси,4-дигидро-хиназолин-он (соединение Е);1.Действие на круг кровообращения,Опыт по исследованию круга кровообращения проведен на помеси собак обоих полов весом 18-29 кг под наркозом состава, мг/кг: хлоралоза .54, уретан 270, нембуталь 10 (внутривенное.введение). После вскрывания грудной клетки в области четвертого межреберного промежутка производилось искусственное дыхание животных комнатным воздухом при помощи респиратора Гарварда.Измерение. артериального кровяного давления производилось в сонной артерии при помощи преобразователя давления Штатгама, частота сердечных сокращений определялась электронным путем по продолжениям зубцов Н электрокардиограммы. Максимальная скорость увеличения давления (6 р/61 шах) в левом желудочке сердца определялась при помощидатчика давления 1 онигсберга и дифференцирующего усилителя Грасса.Все параметры регистрировались при помощи аппарата непосредственной записи. Для задержки свертывания животным вводили внутривенно 10 мг/кг полиэтиленсульфонкислого натрия, растворенного в 20-ном полидиоле. Исследуемые вещества применялись на 3-4 собаках внутривенно.Результаты опытов приведены в табл. 1. 2,Действие на силу сокращений и частоту изолированного предсердия морской свинки,Для проведения опыта взяты по 4-5 изолированных спонтанно бъющихся предсердий морской свинки на вещество в растворе Тироде с температурой ЗООС, через. который пузырьками пропускают карбоген. Регистрация напряжения осуществлялась изометрически посредством тензора с омическим датчиком при помощи поли- графа Грасса. Вещества вводили в возрастающей концентрации кумулятивно в ванну с подопытными органа1056900 22 Снижение частоты сердечных сокращений, 1/мин Веще- Доза, ство мг/кг Влияние насреднее артериальноекровяное,давление,мм рт.ст. Продол- жительностьмин Снижениесократимостийр/йС шах,А 0,5-4,4 -9,4 -27,3 ВНИИПИ аз 9365/59 Тираж 418 Подписное Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул.Проектная,4 ми, шаг концентрации составлял10 мин, Из-за плохой растворимостив воде при получении разбавленныхрастворов исходили из 1-ных растворов в полидиоле, продолжая разбавлять их до раствора Тироде. Получаемые при этом конечные концентрацииполидиола в ванне с органами 1:1000Фармакологически не оказывают никакого действия,Результаты опытов приведены втабл. 2. 3. Определение острой токсичностиОстрая токсичность исследуемыхвеществ определялась.на мышах ориентировочно путем внутривенной дачив течение 14 дней, До 5 животных-11/-18 ствоФ10 .З 106 1 о 5 3.10 А -4,3 -11,4 -20,8 -46,8 Б -4,7 -9,0 .-27,5 -49,1 В -7,5 -16,5 -34,6 -62,6 Г -3,3, -8,7 -18,0 -35,4 Д -3,2 . -9,3 -16,1 -30,6 погибает при дозировке соединенииА-Д 35 мг/кг.На основании Фармакологическихсвойств предлагаемые соединения и ихФизиологически усваиваемые кислотно-аддитивные соли особенно пригодныдля лечения коронарных заболеванийи повышенного давления. Для фармацевтического применения их можно вводить в частности с другими действу-. 0 ющимй веществами, в обычные галеновые препараты (таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, ампулы,капли или свечи ). Разовая доза длявзрослых при этом для внутривеннрго 15,применения составляет 20-50 мг, дляорального применения 50 - 250 мгпри приеме 2-3 раза в день.Т а б л и ц а 1 1 О 6 З 1 О 6 1 ОЗ;1 О1056900 1604АиВ где А и В НЭиВф 25 ЗО подвергают взаимодействию с юлиномобщей формулы р 5В-Мвгде Н 5 и Вь имеют указанные значенияпри 25-140 С с последующим выделением целевого продукта в свободномвиде или в виде кислотно-аддитивнойсоли,.Приоритет по признакам:12,12.80А и В вместе с двумя .расположенными между ними атомамиуглерода - фенильное кольцо, незамещенное или замеценное радикалами В и/илиВ, при этом В - галоид,амино- или нитрогруппа,алкокси- и алкильная группа,соответственно с числом атомов углерода от 1 до З и:В-алкоксигруппа с числоматомов углерода от 1 до 3;Р - алкиленовая группа с 3 атомами углерода, неэамещеннаяили замещенная оксигруппой;В, иВ могут быть одинаковыми илиразличными, соответственно Изобретение относится к способуполучения новых соединений пиримидиионов или их кислотно-аддитивных солей, обладающих биологической активностью, которые могут найти примене-5ние в медицине.Известен способ взаимодействияаминов с производными, содержащимигалоид или гидроксильную группу, согласно которому, процесс протекает врастворителе прй нагревании в присутствии агента, связывающего кислоту 1Известны структурные аналоги пред-,.лагаемых соединений, например производные 5,6-.дигидропиримидинН)-онов., обладающие анальгетическими,противовоспалительными, наркотизирующими свойствами 2 .Цель изобретения - синтез новыхпиримидинонов, обладающих ценными,фармакологическими свойствами,Поставленная цель- достигаетсяпредлагаемым способом получения пиримидинонов общей формулы атом водорода или алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 3;- атом водорода или алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 3;неразветвленная или разветвленная алкиловая группа с числом атомов углерода от 1 до 6 или неразветвленная нааьаценная алкиленовая группа с числом атомов углерода от 2 до 4, незамещенная или эамещенная оксигруппой и замещенная на конце фениловой или феноксигруппой,причем фениловое ядро может быть соответственно моно- или дизамещено алкиловьми и/или алкоксигруппами, соответственно с числом атомов углерода от 1 до 3,81вместе с двумя расположенными между ними атомами углерода - пиридиновое кольцо;алкиленовая группа с 4 атомами углерода, неэамещенная или замещенная оксигруппой. вместе с двумя расположенными между ними, атомамиуглерода - пириди новоекольцо, фениловое кольцонезамещенное или замещенное радикалами Нф и/илиНф, при этом Вф -галоид,амино- или нитрогруппа,алкокси-. и алкильная группа, соответственно с числом атомов углерода от 1до 3, и Вф-алкоксигруппас числом атомов углеродаот 1 до 3;алкиленовая группа с числом атомов углерода от3 до 4, незамещенная илиэамещенная оксигруппой;могут быть одинаковымиили различными, соответственно атом водородаили алкильная группа .счислом атомов углеродаот 1 до 3;атом водорода нли алкоксигруппа с числом.атоловуглерода от 1 до 3;неразветвленная или разветвленная алкиловая группа с числом атомов углерода от 1 до 6 или нераэветвленная насыщенная алкиленовая группа с числоматомов углерода от 2 до 4, незамещенная или замещенная оксигруппой и замещенная на конце фениловой или 5феноксигруппой, причемфениловое ядро может бытьсоответственно моно- илидизамещено алкиловымии/или алкоксигруппами, 10соответственно с числоматомов углерода от 1 до 3; или их кислотно-аддитивных солей, за ключающимся в, том, что соединение общей формулы 15(11)0 5О-В-СНЕ3г ув.где А,В,Ви Н" имеют указанные значения;Х галоид, Е - атом водо рода или Х вместе с Возначают атом кислорода;0 алкиленовая группа счислом атомов углеродаот 2 до 3,ЗО подвергают взаимодействию с амином общей формулы 20 р 5 6 К(111)35 где в и я имеют указанные значения, при 25-140 ОС с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.Процесс проводят в растворителях (этаноле, изопропаноле, тетрагидрофураце, толуоле, диметилформамиде или диметилсульфоксиде),в частности в присутствии связующего кислоту средства, например алкоголята или щелочного карбоната, такого как трет-бутилат калия или карбонат калия, и, в частности, в сосуде высокого давления при температурах от комнат ной до 200 С, предпочтительно при 70- 170 ОС. Особенно благоприятно протекает взаимОдействие при избытке используемого в качестве растворителя амина общей формулы (111), 55Получаемые соединения могут быть переведены в их кислотно-аддитивные соли, в частности в физиологически усваиваемые соли, с неорганическими и органическими кислотами. В каче стве кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная,винная, щавелевая или малеиновая кислота. 65 П р и м е р 1. 2-(4-Оксифенил)-З-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он.а) 2-(4-Ацетоксифенил )-б-метокаи,1-бензоксазин-он,16,7 г (0,1 моль) 3-метоксиантраниловой кислоты растворяют в 100 мппиридина и при охлаждении и перемешивании прибавляют. 23,8 г (0,1 моль+20) 4-ацетоксибензоилхлорида. Поистечении 2 ч реакционную смесь вливают в ледяную воду. Выпаданюций приэтом осадок отсасывают, сушат икристаллизуют из метанола, Т.пл,164166 ОС; выход 20,2 г (65 Ъ теоретического выхода).Элеглентный анализ для С Н. 00.(молекулярный вес 311,28);Вычислено, Ъ: С 65,59; Н 4,21;Н 4,50.Найдено, Ъ; С 65,51; Н 4,27;Б 4,58.б) 2-(4-Оксифенил)-3-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он,6,2 г (0,02 моль) полученного продукта нагревают с 60 мп 40-ногометиламинового раствора в воде встальном баллоне до 120 С. Через 3 чореакционную смесь упаривают в вакууме и получаемый сырой продукткристаллизуют из метанола, Т.пл. 146147 ОС) выход 4,8 г (85 теоретического выхода).Элементный анализ Для С 16 Н 4 д 0 Э(молекулярный вес 282,30);Вычислено, : С 68,08; Н 5,00;Б 9,92.Найдено, Ъ: С 67,95; Н 5,05;Б 9,86.П р и м е р 2. 2-(4-Оксифенил)-3,6-диметил,4-дигидро-,хиназолин-он.а) 2-(4-Ацетоксифенил)-6-метил,1-бензоксазин-он.10 г (0,066 моль) 5-метилантраниловой кислоты растворяют в 65 млпиридина и, охлаждая и помешивая,прибавляют 15,7 г (0,066 моль + 20)4-ацетоксибензоилхлорида. Через2 ч реакционную сглесь вливают в ле,дяную воду. Выпадающий при этом осадокотсасывают, тщательно промывают водой и сушат. Т.пл, 182-184 фС; выход 17,2 (88 теоретического выхода).Элементный анализ для С НЛ 3 И 04 (молекулярный вес 295,29):Вычислено, Ъ: С 69,15; Н 4,44;Б 4,72.,Найдено, : С 69,15; Н 4,61;Б 4,72.б) Монометиламид 2-(4-оксибензоиламино)-5-метилбензойной кислоты.10 г (0,034 моль) полученного продукта на паровой ванне нагревают в 100 мл 30-ного метиламинового раствора в воде. По истечении30 мин раствор упаривают в вакуумеи получаемый при этом белый остатоксушат. Т,пл. 250-252 С; выход 9,3 г(97 теоретического выхода).Элементный анализ для Сц Нб Иг 09-3,4-дигидро-хиназолин"он.5 г (0,018 моль ) полученного продукта нагревают в смеси из 40 млэтиленгликоля и 0,5 мл И,И-диметиламиноэтанола до 180 С, Через 1 чреакционный раствор охлаждают иприбавляют ледяную воду, при,этомцелевой продукт выпадает в видекристаллов. Т.пл. 228-230 С; выход4,2 г (89 теоретического выхода).Элементный анализ для С(бниИгог(молекулярный вес 266,30):Вычисленор ф С 72,17; Н 5,30;И 10,50,Найдено, : С 72,13; Н 5,27;И 10,52.П р и м е р 3. 2-(4-Оксифенил )-З-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он. 10152025 50 а) 2-(4-Ацетоксифенил )-З-метил-б-.30 -метокси4-дигидро-хиназолин-он.1оОхлажденный до -30 С раствор иэ55,5 г (0,332 моль) 3-метоксиантраниловой кислоты в 500 мп пиридина прибавляют при. -30 С, перемешивая, к91 г (0,425 моль) 4-ацетоксифенил--метилимидхлорида. Реакционную смесь помешивают в течение 1 ч(ООСи еще1 ч при комнатной температуре. Последовательно вливают реакционную 40 смесь темно-Фиолетовой окраски при,мерно в 2, 8 л ледяной воды, при этом выделяется целевой продукт в виде фиолетО; вых кристаллов. Осадок отсасывают, промывают водой и сушат в шкафе ва куумной сушки при 80 ОС, Т.пл. 164- 170 С; выход 80,4 г (74,6 теоретического выхода).Элементный анализ для С 8 Н И 04 (молекулярный вес 324,33):Вычислено, : С 66,65; Н 4,97; Б 8,64Найдено, : С 66,29; Н 4,76; И 8,53б) 2-(4-Оксифенил )-3-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он.5580,3 г (0,247 моль) 2=(4-ацетоксифенил)-З-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-она суспендируют в 800 мл концентрированного водного аммиака и нагревают на паровой ванне 60 1,5 ч при этом сначала получается прозрачный. раствор, а затем примерно через 60 мин начинает выделяться белый осадок. Цосле охлаждения до ОС получаемый продукт отсасывают, 65 промывают водой и сушат в сушильномшкафе с циркулирующим воздухом при80 С. Т. пл. 263-2686 С; выход65,7 г (94 теоретического выхода).Элементный анализ для С,6 Н Б О(молекулярный вес 282,29);Вычислено, г С 68,07; Н 5,00;И 9,92,Йайдено, : С 68,25; Н 5,16;И 9,69,П р и м е р 4, 2-(4-Оксиуенил)-З-метил,4-дигидро-пиридо,2,3-е-пиримидин-он,а) 2"(4-Ацетоксифенил)-пиридо 5,6-Ь,1-оксазин-он.27,6 г (0,2 моль ) 2-аминоникотиновой кислоты суспендируют в 250 млпиридина и, охлаждая и перемешивая,прибавляют 50,0 г (0,25 моль) 4-ацетоксибензоилхлорида. Через 2 чсмесь вливают приблизительно в 1,5 лледяной воды, при этом выпадает целевой продукт. Осадок отсасывают,тщательно промывают водой и сушатпри 60 С в вакуумном сушильном шкафу.оТ.пл. 193-196 С выход 43,5 г (77теоретического выхода).Элементный анализ для С 6 Н И 04(молекулярный вес 282,25);Вычислено, : С 63,82; Н 3,57;Б 9,92.Йайдено, : С 63,71; Н 3,51;И 9,87.б) Метиламид 2-(4-оксибензамидо)- -никотиновой кислоты.30 г (0,106 моль) полученного продукта нагревают в 300 мл 30-ного метиламинового раствора в воде на паровой ванне, По истечении 10 мин раствор упаривают в вакууме и кристаллический остаток приблизительно с 300 мл этанола доводят до кипения и отсасывают. Получаемый осадок сушат при 6 ООС в вакуумном сушильном шкафе.Т.Пл. 218-220 С; выход 19,8 г (73 теоретического выхода). Элементный анализ для С(Н БЗО (молекулярный вес 271,26);Вычислено, : С 61,98; Н 4,83; Б 15,49,Найдено, : С 61,87; Н 4,69;Б 15,52.в) 2-(4-Оксифенил )-З-метил,4- -дигидро-пиридо 2, 3-е -пиримидин- -он.18,5 г (0,068 моль) полученного продукта нагревают в смеси из 200 мя этиленгликоля и 4 мл И,И-диметиламиноэтанола на протяжении 1 ч до 180 С. Последовательно реакционный раствор охлаждают и вливают .в 1,5 л ледяной воды. Выделившийся целевой продукт отсасывают, обильно проплывают водой и сушат при 60 С в ва- куумноМ сушильном шкафе. Т.пл. 256(молекулярный вес 253,25);Вычислено, : С 66,39; Н 4,38;Б 16,59,Найдено, : С 66,43; Н 4,46Б 16,62,П р и м е р 5, 2- 4-Аминобутокси)-фенил -З-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он. 10а ) 2- (4-Ьцетоксифенил ) -6-метокси,1-бензоксазин-он,16,7 г (0,1 моль ) 3-метоксиантраниловой кислоты растворяют в 100 млпиридина и, охлаждая и перемешивая, 15прибавляют 23,8 г (0,1 моль + 20)4-ацетоксибензоилхлорида. Через 2 чреакционную смесь вливают в ледянуюводу. Выпадающий при этом"осадок отсасывают, сушат и выкристаллизовывают. 2из метанола. Т, пл. 164-166 ОС; выход 20,2 г (65 теоретического выхода).Элементный анализ для Сд Н НО(молекулярный вес 311,28);Вычислено, : С 65,59; Н 4,21;и 4,50.Найдено, : С 65,51; Н 4,27;Б 4,58.б) 2-(4-Оксифенил)-3-метил-метокси,4-дигидро-хиназолин-он,6,2 г (0,02 моль) полученного продукта нагревают с 60 мл 40-ного.метиламинового раствора в воде встальной колбе до 120 ОС. Через 3 чреакционный раствор упаривают в вакууме и получаемый сырой продукт вы крйсталлизовывают из метанола. Т.пл,146-147 С; выход 4,8 г (85 теоретического выхода).Элементный анализ для С 16 Н,БИО 0(молекулярный вес 28230);Вычислено, : С 68,08 у Н 5,00;Б 9 92.Йайдено, : С 67,95; Н 5,05;В 9 86. - 45в) 2- 4-(4-Хлорбутокси)-фенил) -3-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он,4 г (0,014 моль) полученного продукта растворяют в 30 мп диметилсульфоксида и, перемешивая, прибавляют1,75 г (0,014 моль + 10) трет-бутилата калия. Последовательно добавляют 4 мл 1-бром-хлорбутана и прикомнатной температуре перемешивают 5.55до квантитативного взаимодействия.Затем вливают в ледяную воду, выпавший кристаллический целевой продуктотсасывают, обильно промывают водойи сушат. Т.пл. 127-130 С; выход 604,9 г (94 теоретического выхода),Элементный анализ для СОН 2, С 1 БО .+10,) 2, 4-диметоксибензиламина н при,120 ОС дают прореагировать. Через2 ч получаемый продукт при комнатной температуре перемешивают с 2 н,соляной кислотой, последовательноподщелачивают 2 н. натровым щелокоми экстрагируют хлористым метиленом.Объединенные органические экстрактысушат над сульфатом натрия и упаривают. Получаемый сырой продукт сгущают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,2-0,5 мм; элюатом является смесь хлористого метилена и метанола в соотношении 19:1), при этомпосле упаривания получают бесцветноемасло. Выход 2,6 г (61 теоретического выхода).Элементный анализ для Со Н ИО(молекулярный вес 353,42);Вычислено, : С 67,97; Н 6,56Б 11.,89,Найдено, : С 67,49; Н 6,49Б 11,73.П р и м е р 6. 2- 4-(2-Окси-трет-бутиламино-пропокси)-фенил-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он,а) 2- 4-(1,2-Эпоксипропокси)-фенил в .З-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он,2,8 г (10 ммоль) 2-(4-оксифенил)-З-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и, перемешивая, прибавляют 1,35 г (10 ммоль + 20) трет-бутилата калия. Последовательно добавляют 2,8 мл эпибромгидрина и при комнатной температуре перемешивают доквантитативного взаимодействия. Затемвливают в ледяную воду и отсасываютвыпавший кристаллический целевой продукт промывают тщательно доводй иУОсушат. Т.пл, 194-196 С; выход 3,0 г(молекулярный вес 338,37):Вычислено, : С 67,44; Н 5,36;Я 8,28,Найдено, : С 67,41; Н 5,32;Б 8,27,б) 2-4-(2-Окси-трет-бутиламино-пропокси)-фенил -3-метил-метокси,4-дигидро-хиназолин-он,1,7 г (5 ммоль ) полученного эпоксида нагревают с 17 мл трет-бутиламина в стальйой колбе до 120 С. Послетрехчасовой реакции отгоняют избыточный амин в вакууме и получаемыймаслянистый остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и простогоэФира. Т. пл. 154-15 беС; выход1,75 г (83 теоретического выхода).Элементный анализ для СН БО 4-4-она при 120 С подвергают реакциис 1,7 г 2-(3,4-диметоксифенил)-Б-метилэтнламином.После квантитатнвногЬвзаимодействия получаемый сырой продукт очищают в колонне с силикагелем 20(величина зерен 0,2-0,5 юц в качестве элюента используют смесь хлористого метилена с метанолом в соотношении 19:1 ). Получаемый после упаривания продукт растворяют в ацетоне 25и эфирной соляной кислотой осаждаютдигидрохлорид. Г. пл, 152-155 С;выход 1,7 г (55 теоретического выхода), .Элементный анализ для С.Н.С 1 БЗОб-3-(4-метоксифенокси)-пропиламино)-пропокси-Фенил -3-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он.а) 2- 4-(3-Хлорпропокси)-фенил. в .метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он2,8 г (10 ммоль) 2-(4-оксифенил)-З-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-она растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и, перемешивая, 45прибавляют 1,35 г (10 ммоль + 20)трет-бутилата калия. Последовательнодобавляют 2,8 мп 1-бром-хлорпропанаи перемешивают при комнатной температуре до квантитативного взаимодействия. Затем вливают в ледяную воду,экстрагируют сложным этиловым эфиромуксусной кислоты и объединенные органические экстракты после сушки ввакууме над сульфатом натрия упаривают. При этом получают бесцветное масло, затвердевающее в-виде кристаллов, которое перекристаллизовываютиз смеси ацетона с простым эфиром.Т.пл. 114-116 С; выход 3,1 г (86теоретического выхода). ЭлементНый анализ для СМНЩСХЛ 203(молекулярный вес 358,83);Вычислено, : С 63,60; Н 5,34;Б 7,81; С 1 98865 Найдено, : С 63,47; Н 528Б 7,88; С 1 9,74,б 2- (4- 3-(2-окси-З.-(4-метоксиФенокси)-пропиламино)-пропокси-фенил) -З-метил-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он,К 1,8 г (5 ьмоль)полученного согласно примеру За пропилхлорида прибавляют 1 8 г 2-окси-(4-метоксиЮоФенокси)-пропиламина и при 140 Сдают прореагировать. После квантитативного взаимодействия получаемыйсырой продукт очищают в колонне ссиликагелем (величина зерен 0,20,5 мм, в качестве элюата используютсмесь хлористого метилена и метанолав соотношении 19:1). Получаемое после упаривания бесцветное масло выкристаллизовывают из смеси ацетонас простым эфиром. Т.пл. 134-1360 С;выход 1,9 г (73 теоретическоговыхода.Элементный анализ для С Н Б Об(молекулярный вес 519,60);Вычислено, : С 67,04; Н 6,40;Б 8,09.Йайдено, : С 66,96; Н 6,41;Б 8,10.Подобный выход получают, когдареакцию проводят при 800 С в этанолеили при 110 С.в толуоле.П р и м е р 9. 2- 4- (2-Окси-трет-бутиламино-пройокси)-фенил)-б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он.. а) 2-(4-(1,2-Эпоксипропокси)-фенил 1 -б-иетокси,4-дигидро-хиназо-лин-он,4,5 г (16,7 ммоль) 2-(4-оксифенил)-б-метокси,4-дигидро-хиназолнн-она растворяют в 50 мл сульфолана и, перемешивая, прибавляют2,55 г (16,7 ммоль + 10) карбонатакалия. После образования прозрачного раствора прибавляют 4,5 млэпибромгидрина и перемешивают прикомнатной температуре до квантитативного взаимодействия. Затем вливают в ледяную воду и выпадающийкристаллический целевой продукт отсасывают, обильно промывают водойсушат, 1.пл, 102 105 ОСф выход4;8 г (89 теоретического выхода ).Элементный анализ для С 8 Н 6 БО 4/б ) 2- 14- (2-Окси-трет-бутиламино-пропокеи ) -фенил -б-метокси,4-дигидро-хиназолин-он.2,3 г (8,5,ммоль ) полученногоэпоксида нагревают в 23 мл трет-бутиламина в стальной колбе до 120 С.После 3-часовой реакции избыточныйамин отгоняют и получаемый сырой кристаллизат перекристаллизовывают изсмеси ацетон с простым эфиром,. Получают аналогично примеру 7 изТ.пл, 189-191 фС; выход 2,2 г (64,7 2-(4-(1;2-эпоксипроиокси)-фенил 1-3 теоретического выхода ), -метил-б-метокси-З, 4-дигидро-хинаЭл ентный анализ для С,Н04я тг 3 4 золин-она и 2-2-метоксифенил)- (молекулярный вес 397,46); -этиламина при температуре взаимоВычислено, : С 66,48; Н 6,85; 5 действия 200 С Т. пл, дигидрохлоН 10,57;. рида 156-158 С;, выход 41 (от теореНайдено, : С 66,16.; Н 6,88;тического выхода).Б 10,38, Элементный анализ для С Н.С 1 Н ОП р и м е р 10. 2- 4-(3-трет- (молекулярный вес 562,50):-б-метокси,4-дигидро-хиназолин -диэтиламино-пропокси)-фенил-ме-она растворяют в 30 мп сульфолана тил-б-метокси,4-дигидро-хиназолии прибавляют 15 г (10 ммоль + 10) -4-он.карбоната калия. К полученному про- Получают аналогично примеру б.зрачному. раствору добавляют 2,7 мд из 2- 4-(1,2-эпоксипропокси-фенил 1-бром-хлорпропана и последователь- -З-метил-б-метокси,4-дигидро-хи ано перемешивают при комнатной тем-.20волин-она и диэтиламина при темпепературе до квантитативногб взаимо- ратуре взаимодействия 50 С Т. пл.одействия. Затем вливают в ледяную 123-125 О: (ацетон/простой эфир);воду, эво у экстрагируют сложным этиловым выход 52 (от теоретического выхода).Оэфиром уксусной кислоты, объединен- Элементный анализ для С Н Б 4ные органические экстракты сушат над (молекулярный вес 11, 1 ):25,сульфатом натрия.и упаривают. При Вычислено, . С 7юэтом получают бесцветное масло, кото- Б 10,21.рое при охлаждении кристаллизуется. Найдено,С 67 09 Н 7 06У У УТ. пл. 50-55 О Ср выход 3,0 г (80Б 10,18.теоретического выхода). 303 Пример 13,и м е 13, 2- 4-(2-ОксиЭлементный анализ для С Н СЗБ 03 -изопропиламино-пропокси)-фенил(молекулярный вес 344,80): , -метил-б-метокси,4-цигидро-хинаВычислено, :. С 62,70; Н 4,97; золин-он.Б 8,12; с 1 10,28. Получают аналогично примеру б изНайдено, : С 62,45; Н 4,84 35 2- 4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил -3-метил-б-метокси,4-дигидро-хинаб) 2- 4-(3-трет-Бутиламино-про- золин-она и изопропиламина при темпокси)-фенил-метокси,4-дигидро- пературе взаимодействия 70 С. Т. пл,-хиназолин-он 130-132 ОС; выход 53 (от теоретичес 1,5 г (4,4 ммоль ) полученного прокого выхода).1 дукта с 15 мл трет-бутиламина дают Элементный анализ для 1 фЯпрореагировать в стальной колбе при (молекулярный вес 397,48):Вычислено : С 66,47; Н 6,84;120 фС. После завершения реакции от- Вычислено, : С 66,47; Н б,остаток очищают в колонне с силика Найд но,качестве элюата используют смесь П р р 14. 2 4 (2-0хлористого метнлена с метанолом в -изопропилам , - Рп амино-п опокси)-фенил 1-6- 191) П емое после -метокси,4-дигидро-хинаэолин-е-он,ме 9упаривания бесцветное масло раство- Получают аналогично примерут в а етоне и эфирной соляной из 2-(4-(1,2-эпоксипропокси)-фенкислоте и осаждают дигидрохлорид. -6-метокси--д идр -а 133-135 оС "она и изопропиламина. ВзаимодейстР. пл. дигндрохлоридавие проводят при комнатной темперавыход. 1,7 г (85 теоретическоговыхода). туре. Т.пл. - ; выход198-201 С од 42нализ ля с н С 1 щ О . 55 (от теоретического выхода),Элементный анализ для С 1Элементный анализ для С Н Б О(от теоретического выхода).Элементный анализ для СНЖОЗ(молекулярный вес 415,92):Вычислено, : С 63,53; Н 6,30;Б 10,10 у С 1 8,52.Найдено, Ъ: С 64,18; Н 5,79;Б 10,67; С 1 8,40,П р м м е р 28. Дигидрохлорид2- 4-(2-окси-изопропиламино-пропокси)-фенил 1 -З-метил,4-дигидропиридо 2, 3-е пиримидин-она,а) 2- 4-(1,2-Эпокси-пропокси)фенил 3 -З-метил,4-дигидро-пиридо 2, 3-е пиримидин-он. 9,4 г (0,037 моль) 2-(4-оксифенил)- -З-метил,4-дигидро-пиридо 2,3-е 1 -пиримидин-она растворяют в 100 млдиметилсульфоксида и, перемешивая,прибавляют 4,5 г (0,04 моль) трет-бутилата калия. После того, как образуется прозрачный раствор, прибавляют9,4 мл эпйбромгидрина идополнительноперемешивают на протяжении 1 ч прикомнатной температуре. Затем вливают в 600 мл ледяной воды и получаемый кристаллический продукт отсасывают и сушат в вакуумном сушильномшкафе при 400 С. Т. пл. 92-95 ОС; выход 9,3 г (81 от теоретического выхода);Элементный анализ для С Н, Б. О(молекулярный вес 309,31):Вычислено, : С 66,00; Н 4,89;Б 13,58,Найдено, : С 66,13; Н 4,96 Б 13,42.б) Дигидроклорид 2- 4-(2-окси-изопропиламино-пропокси)-Фенил -3-метил-З, 4-дигидро-пиридо 2, 3-е пиримиди н-он,2,9 г.( 0,009 моль ) полученного.продукта подвергают взаимодействиюс 30 мл изопропиламина в стальнойколбе при 120 ОС. После окончанияреакции избыточный амин отгоняют ввакууме и получаемый остаток очищаютв колонне с силикагелем (величиназерен 0,2-0,5 ми; в.качестве элюатаиспользуют смесь хлористого метиленас метанолом в соотношении 19;1). Получаемое после упаривания бесцветноемасло растворяют в 50 мл ацетона и с.эфирной соляной кислотой осаждаютдигидрохлорид. Т. пл. 142-145 ОС; выход 2,0 г (50 теоретического выхода).Элементный анализ для С Н С 1 Б 03