Способ получения изоксазолилпенициллинов

ОПИС ИЗОБРЕ НИЕ ЕНИЯ Сотоз СоветснинСоцмлистнцесааРтесптблнн(зз) Я,Ьсуаарстеенный неннтет ВВВВта Мнннстрев СССР Вв,йенни нзобретеннй н атнритнй(45) Дата опубликования описания т,2.И.7 ИностранцыАбе Дзинносуке, Ватаиабе Тецуо, ТФудзии Тадасиро, Такемура КацуКойде Тадасн н Хетта Я"Гое Дзозо Кабусики Кай(72) Авторы изобретен аке Теруо, фудзимото Кфнтвуо,мари, Нисиие Кацуесн, Сато Саазесуе ма а") СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛИЛПЕНИЦИЛДИНОВ С целью упрощения процесса нзоксаэолилнециллнны общей формулы 1 Иэоб кар стае ескимн с тпнрок лотам ф 1 ,Ь СНбС-С-СО-ИН-Сц-СИ Ст т тСНяс - Й - сн-собяВ 2 О СНъ Фгде й - водород, ниэпвтп алкин; й, и иеводород, галоид, предлагается получать путем хло.рирования эфира пенициллина общей формулы ц С-Ионй й0-6 И3 где йз - низший алкнл илн группа, которую, можно удалить нрн реакции элиминирования, без воздействия ва структуру пеннциллийа, известным хлорнрующим агентом, таким, как пятихлористый фосфор, сульфурилхлорид, хлорокись фосфора, в присутствии третичного органического основания,ретение относится к способу получении ле.нных соедйнемий, обладающих антмбнотисвойствами против резнстентных бактерий, им спектром действия, устойчивых к киси к деструктивному действию ленициллазы,Известно несколько способов получения нэоксазолилпенициллинов. Один иэ иих заключает. ся в том, что 6 - аминопеащилламовую кислоту ацилируют карбоновой кислотой или ее функ. ционалытьтм производным общей формулы 10 где Х и У - галоид.Продукты выделякп известным способом.Одюко исходную 6 - аминоменициллановуюкислоту получают биохимическим способом. Крометого, выделение целевого продукта - сложныймногостадийный процесс, что приводит к снижениювыхода изоксазолилпеницюптинов, Практически из.вестный способ является полусннтетическнм. а н-е-щ (ц ц г з сн С ъ Ж шоов Олята и основной части диметилформамида. Органи.ческую фазу зкстрагируют 2 х 60 мл 1 н, воднымраствором бикарбоната и затем 2 хбОмл водой,Объединенные экстракт и промывные воды подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2. Смесьэкстрагируют 2 х 20 мл этилацетатом, Этилацетатные экстракты промывают водой, сушат над без.водным сульфатом натрия, смешивают с раствором8,3 г натриевой соли 2 - этилгексановой кислоты в30 мл сухого этилацетата и упаривают в вакууме.Осадок отфильтровывают, промывают сухимэтилацетатом, сушат и получают 10,33 г целевогопродукта, Выход 46,8%. Активность 860 мкг/мг.Чистотао.Найдено, %: С 51,74; Н 4,44; й 9,47.С 9 Н 18 йайэ 0 з 8 фН,ОВычислено: С 51,70; Н 4,57; ч 9,52.П р и м е р 44. Натриевую соль ч - (3 - фенил- метил . 4 . изоксазолил) - пенициллина получают из фенадилового эфира й - (3 - фенил - 5-метил . 4 - изоксазолил)бензилпенициллина итиофенолята натрия при (-5)-(0) С в течение 1 час,как в примере 43.Выход 7,28 г (33%). Активность 860 мкг/мг.Чистота 100%.р и м е р 45, Получение патриевой соли ч - (3- феиил - 5 - метил - 4- иэоксазолил . пенициллина.В раствор 31,9 г (0,05 моль) фенацилавогоэцзира И - (3- фенил - 5- метил- изоксазолил)-бензилпенициллина в 100 мл иерегнанного диметилформзмида прикалывают в течение 15 мин раствор18,3 г (О,1 моль) и - хлортиофенолята натрия в30 мл перегнанного диметилформамида. Черезчасреакционнуюсмесь обрабатывают, как указано впримере 43, Получают 8,01 г (36,3%) целевого продукта. Активность 850 мкг/мг, Чистота 98,8%,Найдено,%: С 51,46; Н 4,62; И 9,51,С,Н,1 айзОБ Н 10Вычислено, %: С 51,70; Н 4,57; й 9,52.П р и м е р 46. Проводя опыт, как в примере 3,но используя вместо диметилформамида ацетон,получают натриевую соль ч - (3 - фенил - 5 - метил- 4- изоксазолил) - пенициллина.П р и ме р 47. Получение натриевой соли М(2 - хлорфенил) - 5 . метил - 4- изоксазолил 1пенициллина,В раствор 33,6 г (0,05 моль) фенациловогоэфира М - 3 . (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4 "изоксазолил) - бензилпенициллина в 100 мл перегнанногоэтилацетата прикапывают в течение15 мин раствор 14,5 г (0,1моль) тиофенолята натрияв 30 мл перегнанного диметилф ормамида. Через 1 часпромывают реакционную смесь 130 мл 1 н. солянойкислоты, затем 130 мл воды для удаления непрореагировавшего тиофенолята, Этилацетатную фазуэкстрагируют 2 хбОмл 1 н.водным раствором би.карбоната, затем 2 хбОмл водой. Объединенныеэкстракт и промывные воды подкисляют 1 н. соляной кислотой до рН 2, затем экстрагируют2 х 100 мл этилацетатом. Этилацетатный экстрактпромывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, смешивают с 8,3 гнатриевой соли 2. этил.гексановой кислоты в 30 мл сухого этилацетата иупаривают в вакууме, Выход целевого продукта8,94 г (37,6%), Активность 950 мкг/мг.Найдено,%, С 48,18; Н 3,69; й 8,74.С,9 Н, СВЧайз 08 НзО.Вычислено,%. С 47,96; Н 3,60; й 8,83,П р и м е р 48. Получение натриевой соли й - 3"Т- (2,6 - дихлорфенил)5 - метил - 4- изоксазолил о - пенициллина.К раствору 35,3 г (0,05 моль) фенациловогоуэфира М - 3- (2,6- днхлорфенил)5-метил-изоксазолил - 5 ензилпенициллина в 100 мл перегнанного диметилформамида прикапывают в те 5 чение 15 мин при (-5)-(0)С и перемешиваниираствор 14,5 г (0,11 моль) тиофенолята натрия в30 мл ректифицированого диметилформамида. Через 1 час обрабатывают реакционную смесь, как впримере 47,20 Выход целевого продукта 67 г (18,3%), Активность 910 мкг/мг.Найдено, %: С 45,10; Н 3,53; й 8,16.С 1 д Н 16 С 12 Хайз Ою 5 ф Н 0Вычислено,%: С 44,72; Н 3,55; ч 8,23,25 П р и м е р 49, Получение иатриевой соли ч. (3.. фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил) - пенициллина.В раствор 35,8 г (0,05 моль) и - бромфенацило.вого эфира й - (3 - фенил - 5 - метил . 4 зо изоксазолил) . бензилпенициллина в 100 мл пере.гнанного диметилформамида прикапывают в тече.ние 15 мин при температуре (-5 КО)С и переме.шивании раствор 14,5 г (0,11 моль) тиофенолятанатрия в 30 мл перегнанпого диметилформамида.З 5 Через 1 час обрабатывают реакционную смесь,как в примере 33.Выход целевого продукта 33%. Активность855 мкг/мг. Чистота 99,4%.П р и м е р 50, Получение натриевой соли ч - 340 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил - изоксазолил-пенициллина.К раствору 37,6 г (0,05 моль) и - бромфенаци.лового эфира й- (2- хлорфенил) . 5- метил- изоксаэолил - бензилпенициллина в 100 мл45 перегнанного диметилформамида прикапывают атечение 15 мин при температуре (-5)-(0) С и перемешивании раствор 14,5 г ,0,11 моль) тиофенолятэнатрия в 30 мл перегнанного диметилформамида,Через 1 час обрабатывают смесь, как в примере 43.50 Выход целевого продукта д 0,5%. Активность940 мкг/мг.Формула изобретения1. Способ получения изоксазолилпенициллн.М нов общей формулы 1557760 22,25 Составитсль С. Полякова Техред М. Левицкая Редактор Т. Шарганова Корректор А. Власенко Заказ 938/61 Тираж 553 Полли снос ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьтип 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 где В - водород, низший алкил;В Ва - водород, галоид,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что эфир пеницилааа общей формулы 11 где Яз - низший алкил или группа, которую можно чдалить реакцией элиминирования,хлорируют известным хлорирующим агентом. таким как пятихлористый фосфор хлористый сульфурил 15 хлорокись фосфора, в присутствии основания, полученный имидохлорид обрабатывают изоксазолкарбоиатом общей формулы 11131С - С - СООмйв м СО СКЪ где В, и Ва имеют вышеуказа 1 ццяе значения,Мметаллеи получают диациатенициллиновый эфиробщей форму ы 1 ч1Ю С - С С - х - СнаоовП ЦЪ Эв,1л сигде В Я, н Я, имеют вы еуказанные значения,который подвергают дебензоилированию реакцией нуклеофильного замещения, такой, как рас.щепление с помощью тиофенолята, или аммонолиза, или сольволиза, или гидролиза, с последующимвыделением продуктов известным способом,2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что процесс ведут в среде органического растворителя,3. Способ по пп. 1 и 2, от лича ющи ся тем,что хлорирование проводят в присутствии третич.ного амина.обраоотки полученного имидохлорида изоксазолкарбонагом общей формулы 1 Г 1 К 1 С - С - СООМ и П ВдЫ М С,Огде й, и й, имеют вышеуказанные значения, М - металл, и дебензоилирования полученного ди-ацилпенициллинового эфира общей формулы 1 ч 031 фГ 3 15СН-С-М-Сн-Сн Ссн,С - С - Ю С - Ю - СН-СООК9 И%0 00 СН,30 35 40 45 50 55 60 где йю, й 2, йз имеют вышеуказанные значения,реакцией нуклеофильного замещения, такой, какрасщепление с помощью тиофенолята, или аммонолиза, или сульволиза, или ггщролиза, с последующим вьщслением продукта известным способом.Прил 1 енясл 1 ый пенициллин дешевле б - аминопенициллановой кислоты. 1.го получение и вьгделе.нис проще, чем получение и выделение 6- аминопенициллановой кислоты, 11 оскольку для синтеза используют эфир пенициллина, способ практическиявляется чисто химическим, что облегчает его проведение,Зангита карбоксипьной группы в пенициллинепредотвращает протекание побочных реакций прихлорировании.При введении защитной группы обычным способом, например, используя калиевую нли натрие.вую соль пенициллина 6, которую можно получитьобычным фермснтационным способом, надо предусмотреть, чтобы она отщеплялась в определенныхусловиях и не оказывала влияния на структурумолекулы пенициллина. Хорошие результаты былидостигнуты в тех случаях, когда защитной группойслужили бензил, и - нитробензил или бензгидрил,которые затем можно удалить при каталитическомвосстановлении, или фенацил, бромфенацил илиподобный радикал, способный легко отщеплятьсяпод действием тнофеноксица или тиофенолята нат.рия.Учитывая нестойкость пенициллина при кон.такте с кислотами или щелочами и тенденцию кразрушения молекулы пенициллина при последующей реакции элиминирования, нужно исключитьтакие защитные группы, как метил, этнл, трет .бутил, и - метоксибснзил, которые легко отщепляются при кислотном илн щелочном гидролнзе.Однако удаление загцитной группы в ходе процессане обязательно. При хлорировании целесообразно применять сухой органический растворитель, который не влияет на ход реакции, растворяет эфир пенициллина б и смешивается с водой. Для этой цели можно использовать бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этиловый эфир. 11 олученные имидохлориды общей формулы где й, имеет вышеуказанные значения, в проти. воположносгь известным соединениям, содержа. щим имидохлоридные группы, очень устойчивы в воде. При проведении реакции элиминирования, поскольку связь изоксазолилового радикала с пе. нициллиновым ядром очень прочная, в качестве побочного продукта получается 1 ч . замещенный фенилацетамид. Одновременно может происходить раскрытие лактамного кольца. Для усгрансния этих побочных реакций надо варьировать условия прове. дения реакции элиминирования, подбирая соответ. ствующий амин, растворитель и т.п.Органический растворитель для реакции элими. нировання не должен оказывать влияния на реакцию, в особенности на реакцию эпимеризапии или расщепления 13- лактамного кольца пенициллинового ядра. Кроме того, растворитель должен раство. рять изоксаэолизпгенициллиновый эфир, не смешиваться с водой, чтобы можно было по окончании реакции удалить амин (разлагающее средство), например первичный амин, путем промывания водой,Лучше всего использовать бснзол, толуол, хло. рофорлг, днхлорметан, дихлорэтан, этилацетат, бу. тилацетат, этиловый эфир, изопропиловый эфир.Из аминов можно импольэовать первичные амины, как цнклоалкиламин, фенилалкиламины, как бензиламин, 11 - фенилэтиламин, первичные алифа. тнческие амины, как этил-, и - пропил-, и - бутил-, и пентил., и - гексил, и - гептил, и - октил, каприл-, лаурил., миристил-, пальмитнл- и стеариламин.Вообще говоря, опасность эпимеризации уменьшается с увеличением числа атомов углерода у используемого амина, при этом также затрудняется разложение образующего я изоксазолилпенипил. линового эфира. Лучше употреблять амины с прямой цепью, содержащие 4-20 атомов углерода. При использовании разветвленных аминов лучше, если боковые цепи не находятся в а - положении, т.е. боковая цепь должна быть расположена возможно дальше от атома азота. Предпочтительно используются высшие алифатическис амины с прямой целью, такие как лаурил., миристил, пальмитил и стеариламнн. Амин можно вводить в количестве, эквимолярном количеству диацилпеннцнллинового эфира, однако целесообразнее загружать его в 1.2 раза больше, так как в дальнейшем значительно легче удалить избыток амина, чсм нспрореагнронав. пгий диацилпенициллиновый эфир.Так как реакция легко идет при низких температурах, то в большинстве случаев нет необходимости в нагревании реакционной смеси, если только речь не идет о весьма низкой реакционной способ. ности диацнлпенишципаового эфира при взаимодействии с первичным органическим амином, Однако прн использовании вторичного амина рекомендуется вести реакцию при повышенной температуре, вследствие незначительной реакционной способности вторичного амьна.Бензоилирование путем солъволиза можно осуществить с помощью низших спиртов, как метанол, этанол или смеси указанных спиртов с водой.Гидролиз, если он необходим, осуществляют путем растворения диацилпнициллинового эфира в соответствующем гидрофильном органическом растворителе, например в диметилформамиде, ацетоне, диоксане, тетрагидрофуране, и последующей обработки кислотой или щелочью.Перед выделением полученного изоксазолилпе. нициллинового эфира реакционную смесь промывают разбавленной кислотой и водой для удаления непрореагировавшего амина в виде водорастворимой соли (аддитивьой соли с кислотой). Так, например, при использовании первичного алифатического амина образуются в качестве основного продукта изоксазолилпеиициллиновый эфир и в качестве побочного продукта замещенный у азота алифаическим радикалом фенилацетамид. Зля от. деления образовавшегося изоксазолилпенициллинового эфира реакционную смесь обрабатывают разбавленной кислотой и водой, чтобы удалить первичный алифатический амин в виде водорастворимой (аддитивной) соли, если амин способен образовывать подобную соль, затем пропускают через колонку с адсорбентом (силикагель, глинозем). и элюируют с помощью соответствующей системы растворителей, например, бензол - хлоро. форм, бензолэтилацетат, и остаток обрабатывают обычными способами. Таким путем можно легко выделить из реакционной смеси иэоксазолилпенипнллиновый эфир. Однако на практике продукт реакции поступает в упаренном или лиофиллизированном виде на следующую стадию, где происходит удаление защитной группы изоксазолилпеницилличового эфира. Если карбоиильная группа пенициллинового кольца защищена низшим алкилом, то элиминирование защитной группы может зачастую привести к разложению молекулы пенициллина. В таком слу. чае изоксазолилпеиициллииовый эфир можно ис. пользовать в виде конечного продукта без удаления защитной группы. Напротив, когда защитная группа не оказывает влияния на структуру пенициллина и может быть легко удалена, элиминирование можно осуществить известными способами, В том случае, когда защитной группой служат бензил, л - нитробензил, бензигидрил, элиминирование можно осудествить контактным восстановлением.40 45 50 П р и м е р 1. Получение л - нитробенэиловогоэфира бензклпенициллина.В 500 мл диметилформамида вводят 74,5 г55(0,2 моль) калиевой соли пенициллина С, получен.ного обычным ферментационным способом, и39,0 г (О,:8 моль) л - нитробеизилбромида, Прис65 С и перемешивании реакция продолжаетсячас.Для определения конца реакции используют йод 60ныи метод тонкослойной хроматографии на пласти. 5 10 15 20 25 ЭО 35 С другой стороны, когда защитным радикалом служат фенацил н я . бромфеиацил, элиминирование можно осуществить с помощью тнофеноксида или тиофенолята натрия, В этом случае тиофенолята загружают вдвое больше, чем требуется по стехиометрни (в пересчете на диацилпенициллин). После одновременно протекающих дебенэоилирования и деэтерификации получают свободный изоксазолилпенициллин.Контактное восстановление газообразным во. дородом обычно проводят в инертном органическом растворителе, например в этилацетате, бутилацетате, хлороформе, дихлорметане, бензоле, то. луоле, этиловом эфире, в присутствии катализатора-палладий, нанесенный на активированный утоль. Реакцию лучше вести под атмосферным давлением. Реакция с л - иитробензиловым радикалом идет быстрее, чем с бензиловым, так как первый легче и проще элиминируется.Полученный при восстановлении иэоксаэолил. пенициллин содержится в реакционной смеси в виде свободной кислоты. Его можно выделить обычными способами, применяемыми при получении пенициллина 6 и пенициллина, в виде нетоксичной соли. Так, например реакционную смесь нейтрали. зуют раствором натриевой или калиевой соли 2- этилгексановой кислоты в и - бутаноле или бутилацетате, с образованием соли, нерастворимой в растворителе. Или же реакционную смесь обрабатывают кислотой и водой и нейтрализуют водным раствором едкого натра или едкого кали для экстрагирования целевого продукта. Также продукт реакции в виде калиевой или натриевой соли можно выделить непосредственно путем лиофилизации.Продукт можно получить обычным методом осаждения в виде соответствующей водонерастворимой соли с амином, например 1 ЧМ . дибенэилэтилендиамииом,Элиминирование фенацила, и - бромфеиацила и подобных радикалов с помощью тиофеноксида натрия можно осуществить известным способом. В этом случае реакцию с тиофеноксидом натрия пр водят в среде соответствующего инертного органического растворителя, например диметилформамида, тетрагидрофурана, дио".сана, и легко выделяют изоксазолилпенициллин в виде натриевой соли, Натриевую соль можно легко выделить добавлением в реакционную массу по окончании реакции соответствующего растворителя, например ацетона.нах с силикагелем, Отсутствие и - нитробензилбрз мида свидетельствует об окончании реакции.После охлаждения приливают 300 мл бензола и обрабатывают реакционную смесь последовательно несколько раэ водой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, удаляя растворнтель и непрореагировавшую калиевую соль пенициллина 6. Бензольную фазу сушат над безводным сульфатом натрия н затем подвергают лиофильной сушке. Получают 63,6 г (67,7%) и - нитробензилового эфира пенициллина,На хроматограмме для укаэанного продукта (растворитель бензол-этилацетат, 10:1) обнаружено 1 пятно,Найдено,%: С 58,93; Н 4,87; й 8,90,С 2 3 Н 2 3 й 206 8.Вычислено, %; С 58,84; Н 4,90; й 8,96.П р и м е р 2, Аналогично примеру 1, заменив инитробензилбромид на и - бромфенацилбромид, получают л - бромфенациловьа эфир бензилпенн. циллина.Найдено,%: С 54,62; Н 4,69; й 5,49; Вг 16,01.С 2 3 Н 2 3 Вгй 2 04 8,Вычислено, %: С 54,87; Н 4,60; й 5,56; Вг 15,87.П р и м е р 3. Получение л - нитробензиловогоэфирз й(3 - фенил5 - метил4- изоксазолил)бенэилпенициллина.К раствору 23,3 г (0,05 моль) л - ннтробензило.вого эфира бензилпенициллина в 100 мл бензолапри пере мешивании и охлаждении добавляют16,2 мл (0,2 моль) сухого пирндина, затем в течение 30 мин приливают по каплям раствор 10,5 г(0,0525 моль) пятихлористого фосфора в 20 млсухого бензола,Выдерживают 1,5 час прн 0 Сз отфильтровывают хлоргидрат пнридина, маточник быстро обрабатывают четырьмя порциями 1 н. водного растворабнкарбоната натрия и двумя порциями воды дляудаления непрореагировав щего пятнхлористогофосфора и образовавшейся хлорокиси фосфора.Охлаждаемый льдом бензольный раствор сушат надбезводным сульфатом натрия, при комнатной тем.пературе и перемешивании добавляют в один прием16,9 г (0,075 моль) натриевой соли 3 - фенил - 5 .-метил -. изоксазол 4 - карбоновой кислоты. Через20 час реакция практически заканчивается.Реакционную смесь обрабатывают последовательно 0,5 н, соляной кислотой, 1 н. бикарбонатомнатрия, насыщенным раствором поваренной соли иводой для удаления непрореагировавшей 3 . фенил 5 - метилизоксазол . 4 - карбоновой кислоты,маточник сушат над безводным сульфатом натрия иупаривают в вакууме.Остаток пропущают через колонку заполненную 250 г силикагеля, и элюируют смесью бензолзтилацетат (10:1) . и - Нитробензиловый эфир й - (3 фенил . 5 - метил - 4- изоксазолил) - бензилпенипвпппв содержится в первых фракциях кото. рые собирают и подвергают лнофильной сушке.Получают 7,51 г (выход 57,3%) сухого продукта.Ытззз =-194 (с=1; СНСЕз),Найдено%: С 62,49; Н 4,57 й 8,76.5 Сз 1 Нзой 60 в 8.Вычислено,%: С 62,38; Н 4,62; й 8,56,П р и м е р 4. и - Нитробенэиловый эфир й 3-бензилпеницнллина получают, как в примере 3, ис.10 пользуя натриевую соль 3 - (2. хлорфенил),- 5..метилизоксазол . 4 . карбоновой кислоты вместонатриевой соли 3 - фенин - 5 - метил - изоксазол. 4карбоновой кислоты, Выход 51,6%.Найдено, %: С 59,43; Н 4,32; й 80015 С 34 Н 2 СВМ 40 в 8Вычислено,%: С 59,26; Н 4,24; й 8,13.П р и м е р 5, и - ромфенациловый эфир й - (3.фенил . 5 - метил - 4- изоксазолил) . бенэилпенициллина получают, как в примере 3, используя20 вместо л - нитробензилового эфира 2 - и - бромфен.ациловый эфир бензилпенициллина, Выход 52,3%,Найдено,%: С 58,47; Н 4,29; й 5,95; Вг 11,0.Сзз НзоВгйз 028,Вычислено, %: С 58,66; Н 4,22; й 5,86; Вг25 11,15.П р и м е р 6. л Бромфенацнловый эфир й. 3 (2 - хлорфенил) - 5. метил - 4- изоксаэолнл 11,.фенацнлов ого эфира бенэилпенициллина инагриевой соли 3 - (2- хлорфеннл) . 5 - метил - 4изоксазолкарбоновой кислоты аналогичнопримеру 3, Выход 46,5%,Найдено,%: С 55,62; Н 3,98; й 5,43,Сз 3 Н 298 гС 3 И 028.З 5 Вычислено,%: С 55.,97; 3,89; й 5,59.П р и м е р 7. Метиловьа эфир й - (3- фениь- 5 - метил - 4 изоксазолил . бензиленициллинаполучают, как в примере 3, используя метнловыйэфир . бензилпенициллнна вместо, л40 нитробенэилового эфира бензилпенициллина.Выход 67,1%.Найдено,%: С 62,88; Н 5,11; й 7,79.С 2 в Нзч йз 068Вычислено, %: С 63,02; Н 5,10; й 7,87.45 Метиловый эфир бензилпеннциллина получаютпри обработке калиевой соли пенициллина О, полу-,ченного ферме нтационным способом, диазометаном.П р и м е р 8 . Как в примере 3, используя5 О метиловьа эфир бензилпенициллина и натриевуюсоль 3(2- хлорфенил) - 5. метил - изоксазолкарФбоновой кислоты вместо л - ннтробензиловогоэфира бенэилпенициллнна и натриевой соли 3 фенил . 5 -метилизоксаэол - карбоновой кислоты,55 получают метиловый эфир й - 3(2- хлорфенил)5 - метил 4- нзоксазолил 1 - бензилпенициллина.Выход 58,8%.Найдено,%: С 59,33; Н 4,63; й 7,45; СВ 6,23.Сзв Н 26 С 1 йз 068бо Вычислено,%: С 59.20; Н 4,61; й 7,40; СР6,24.-изоксаэолил) - беиэилпенициллииа в 100 мл сухогобенэола при комзязтиой температуре и перемешивааи прикалывают 4,84 мл (0,04 моль) цкклогек.силамина, Реакция заканчивается примерно через3 час. В ходе реакции отщепляется фенилацетильнаяГруппа и образуется йциклогексилфенилацетамнд.Реакционную смесь промьвают 0,5 н. солянойкислотой, затем водой для отделения непрореагировавшего циклогексиламнна (в виде его водораство.римого хлоргидрата). Маточннк сушат над безводным сульфатом натрия и упарнвают в вакууме,Остаток (около 22,8 г)- маслянистое вещество,растворяют в сухом бензоле, раствор фильтруютчерез селлаит, Фильтрат упаривают и пропускаютчерез колонку, заполненную 200 г (60 - 80 меш)силикагеля, элюируя смесью бензол этила цетат(70,4%) продукта,Найдено, %: С 57,98; Н 4,58; й 10,52.Сгб Нз 4 йд 07 ЯВычислено,%: С 58,19; Н 4,51; й 10,44.Дополнительно получают 726 мг и - нитробензилового эфира й . (3 - фенил - 5 - метил - 4 изоксаэопил) - бенэилненициплнна.П р и м е р 10, Получение и - нитробенэиповогоэфира й . 3 - (2 - хпорфенил) . 5 - метил - 4Iизоксазолил 1 - пенициллина.К раствору 13,11 г (0,02 моль) и - ннтробензилового эфира й - 3 - (2. хлорфенил) - 5 - метил. 4-изоксазолип) - бензилненициплина в 100 мл сухогобензола прикалывают 4,84 мл (0,04 моль) циклогексиламина при комнатной температуре и переме.шиванни, Контроль за реакцией осуществляют спомощью тонкослойной хроматографии на силика.геле (гидроксамовый способ). Реакция заканчивается практически через Зчас. В ходе реакцииотщепляется фенилацетильный радикал и образует.ся побочный й - циклогек силфенилацетамид.Реакционную смесь обрабатьвают, как указанов примере 9, и получают 7,50 г продукта в лиофилиэованном виде. Выход 66,6%.Найдено, %: С 54,45; Н 4,13; й 9,67; СР 645.Сзв Нз з СИЧ 40 з 8Вычислено, %; С 54,69; Н 4,06; й 9,81; Себ,21.П р и м е р 11, и . Ннтробензнловый эфир 3-фенил - 5 - метил . 4 - нзоксазолнлпенициллинаполучают аналогично примеру 9, используя вместоциклогексиламина бензиламнн. Выход 65,8%.Найдено,%; С 57,99; Н 4,53; й 10,51,Сг 6 Н 24 й 4 07 8Вычислено,%: С 58,19; Н 4,51; й 10,44.При мер 12,и. Нитробенэнловый эфир й(2 . хлорфенил) - 5 метилизоксазолил . пенициллина получают, как в примере 10. Выход 68,4%Ужг тип, з, 764-77 г., т. 250 О,Найдено%: С 54,32; Н 4,07; й 9,72; СР 6,30,С Нз СЬОЗВычислено, %: С 54,69; Н 4,06; й 9,81; СР 6,21.П р и м е р 13, Аналогично примеру 9 получают5 и . бромфеиациловый эфир й - (3 - феал . 5 ..метил . 4 - изоксазолил) - пенициллина используяв качестве одного из исходных веществ и - бромфенациловый эфир й(3 - фенил5метил4 изоксазолил) - бензилпенициллина вместо его из О нитробенэнлового эфира. Выход 65,8%.Найдено,%: С 54,92; Н 4,28; й 6,92; Вг 13,44Сз з Нз а Вгйз Оь 8Вычислено, С 54,19; Н 4,04; й 7,02; Вг 13,55.П р и м е р 14. и - Брофенациловый эфир й - 315 -(2 - хлорфенил) - 5метилизоксазолил 1пеацил.лина получают, как в примере 10, используя ибромфенацнловый эфир й. 3 - (2- хлорфенил)5 - метил - 4 . изоксазолил) - бензилпенициллинавместо и - нитробензилового эфира й, - 3 - (220 -хлорфенил) . 5 - метил - 4 - иэоксаэолилбензнлпенициллина.Найдено,%: С 51,92; Н 3,6 Ф; й 6,87.С 2Нз з бг С 1 йзОь 8Вычислено, %; С 51,24; Н З,бб; й 6,64,25 11 р н ме р 15. Метиловый эфир й- фенил- метил - 4- изоксаэолнл) - пенициллина синтези.руют, как в примере 9, используя вместо и-пенициллина получают аналогично примеру 10,используя вместо и-ннтрофеннпового эфира й. 31 (2 - хлорфенил) - 5 - метил. 4. изоксззолил 140 - бензилненициплина метиловый эфир й-2- хпорфеннп) - 5 - метил - 4. нзоксазолнл) - бензил.енициллина.Найдено, о. С 53,31; Н 4,55; й 9,42; СГ,8,02,Сзо Нзо СЬ 10, Б.Вычислено, %: С 53,39.Н 4,48; й 9,34; СЙ 7,88;П р н м е р 17. Получение й,й - дибензилэтилеи.диаминовой соли й . (3 . фенил 5 - метилнзоксазолил) - п:нициллина.К раствору 2,68 г (5 ммоль) и - нитробензилово50 го эфира й - (3 - фенил - 5 . метил - 4 изоксаэолнл) - пенициллина в 30 мл сухого этил.ацетата приливают 1,40 мл (10 ммоль) триэтнламина н гидрируют при комнатной температуре иатмосферном давлении, используя в качестве ката 5 лизатора Зг палладия на активированном угле,Реакция заканчивается примерно через 1 час.Катализатор отфильтровьвают, фнльтрат экст.рагнруют несколькамн порциями (по 30 мл воды, кэкстракту (рН 6,8) приливают водный раствор й,й.60 "цибензилэтилендиамннднацетата. Образующийся,осадок отфильтровывают, промывают водой, су- пеыициллаа. Выход 49,0%.Титр полученного продукта почти совпадает сппром й,й - дибеызилэтилендиаминовой соли, получеыной из имеюцтегося в продаже оксацилина.Найдено,%: С 62,53; Н 5,67; й 10,70,С вНт 9 йзОв 8 ю 2 Ст 6 Н,И,Выптслеыо,%: С 62,17; Н 5,60; й 10,74.Приме р 18. Получение натрневой соли й (3;феыил. 5 - метыл - 4. изоксазолил) - пенициллина,В раствор 2,82 г (5 моль) и-бромфенилового эфира й (3. фенил. метил- изоксазолил) - пенициллина в 25 мл диметилформамида вносят 1,32 г(10 ммоль) тиофеноксида чатрия и выдерживают30 мин при комнатной температуре.Раствор выливают в 500 мл ацетона, перемешивают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат и получают 1,42 г целевогопродукта. Вьмод 67,1%.Найдено,%: С 54,33; Н 4,34; й 9,75.С 9 Н в йайзОв 8,Вычислено,%: С 54,89; Н 4,28; й 9,92,П р и м е р 19. Получение й й - днбензнлэтилендиаминовой соли й - 3 - (2хлорфенил) - 5- метил - 4- нзаксазолил 1 - пенициллина.В раствор 2,86 г (5 ммоль) и - нитробензиловьго эфира й - 3 - (2хлорфенил) - 5 - метил. 4-изоксазолил 1 - пенициллина в 30 мл сухого этил.ацетата вносят 1,40 мл (10 ммоль) трнэтиламина игидрируют, как в примере 17, Реакция длится примерно 1 час. Реакционную смесь обрабатывают, какв примере 17, и получают 2,48 г целевого продукта ввиде очень тонкого порошка. Выход 44,6%. Чистота92,5% (биоаналиэ) .Найдено, %: С 58,44; Н 5,15; й 1001; СЮ6,22.С 1 в НтвСЬзйзОз 8Вычислено, %: С 58,32; Н 5,08; й 10,08 СД 6,38,П р и м е р 20, Получение иатриевой соли й - 3 (2 . хлорфенил) .5 - метил - 4 - изоксаэолил 1(пенициллина.К раствору 2,99 г (5 ммоль) и - бромфенилового эфира И - 3(2- хлорфенил. метил. 4.тизоксазолил 1 - пенициллина в 25 мл диметилформамида добавляют 1,32 г (10 ммоль) тиофеноксиданатрия. Через 20 мин раствор приливают к 500 млацетона и перемешивают, Осадок отфильтровывают,промывают ацетоном, сушат и получают 1,37 гцелевого продукта.Выход 60,0%.Найдено, %: С 53,08; Н 4,20; й 9,79; С 8,23.С 19 Нт 7 С Иайз Оз 8,Вычислено, %: С 53,59; Н 4,02; И 9,87; Се 8,33.П р и м е р 21, Получение натриевой соли й- (3.- фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолнл) - пенициллина.В раствор 35,84 г (0,05 моль) и - бромфенацилового эфира М - (3 - феннл . 5 . метил . 4 изоксазолил) - бензилпенициллина в 200 мл сухогохлороформа прикалывают 7,39 мл (0,075 моль) и . бутиламииа, Реакция, в ходе которой отщепляетсяфенилацетил и образуется побочный й - н - бутил.фенилацетамид, заканчивается через 3 час.Реакционную смесь обрабатывают, как в при 5 мере 10. Получают небольшое количество масля.нистого вещества, которое растворяют в сухомбензоле и пропускают через колонку, заполненную500 г силикагеля (60 - 80 меш), используя дляэлюирования смесь бензол-этилацетат (5:1), Полу 10 ченные фракции хроматографируют на силикагеле(0,05 моль) тиофеноксида натрия. Реакцию ведутпри 0 С в течение 1 час. По окончании реакцииприливают 600 мл метилизобутилкетона, реакцион.ную смесь промывают 0,5 н. соляной кислотой,20 затем водой, Содержащийся в метилизобутилкетоновой фазе й . (3 - феиил . 5 - метил . 4-ттзоксазолил) - пенициллин нейтрализуют и экстрагируют минимальным количеством бикарбонатанатрия. Экракт подвергают лиофильной сушке и25 получают 10,0 г (51 5%) целевого продукта.Найдено,%: С 55,14; Н 4,12; й 9,77,Ств Нтв ИайзОз 8.Вычислено, С 54,89; Н 4,28; й 9,92П р и м е р 22. Получение натриевои соли30 й . (3 - фенил . 5 . метил . 4 - иэоксазолил)- пенициллина.К раствору 35,84 г (0,05 моль) и - бромфенацилового эфира й - (3. фенил. 5метил - 4- изокса.золил) - бензилпенициллнна в 50 мл сухого хлороформа прн 2 - 4 С и перемешивании в течение 7 часприкалывают раствор 12 г (0,05 моль) лауриламинав 50 мл сухого хлороформа, выдерживают 1 час,приливают 100 мл сухого бензола и добавляют15 г силика геля (60 - 80 меш) . Перемешав 40 мин,упарив фнльтрат в вакууме, концентрат смешиваютс бензолом и пропускают через колонку с 500 гсиликагеля (60 - 80 меш), используя для элюырования смесь бенэол-этилацетат (10:1). Элюаты упаривают в вакууме, остаток омыляют тиофенокси 45 дом натрия и после обработки, как в примере 21,получают целевой продукт в лиофилизованном виде.Выход 9,8 г (50,1%).П р и м е р 23. Получение натриевой солиИ. (3- фенил метил. 4. изоксаэолил) - пенициллина.Краствору 35,84 г (0,05 моль) ибромфенаци.лового эфира й - (3 . феннл . 5 - метил - 4 изокса.золил) - бензилпенициллина в 100 мл сухого хло- .роформа прикалывают раствор 19,25 г (0,075 моль)эз стеариламина в 80 мл сухого хлороформа (раствореоние при 0 С н перемешивании). Реакция длится3 час. Реакционную смесь пропускают через колонку, заполненную 1 кг силнкагеля (60 - 80 меш), про.мывая хлороформом. Сначала выходят И- стеарилфенилацетамид и и-бромфенацнловый эфир М - (3 .25 30 40 45 50 И 60фенил - 5 - метилизоксазолил) - пенициллина. Фракции, содержащие целевой продукт, собирают вмес.те и упаривают в вакууме, К полученному концентра.и добавляют тиофеноксид натрия для омыления, .После обработки, как в примере 21, получают целевой продукт в лиофилизованном виде. Выход 10,0 г-пенициллина получают аналогично примеру 21 изи .- бромфенацилового эфира 1 ч . 3 . (2//П р и м е р 26. Получение натриевой соли 3 - (2хлорфенил)5 - метил - 4- иэоксазолилпенициллина,К раствору 37,55 г (0,05 моль) и - бромфенацилового эфира й - 3 - (2- хлорфенил) - 5. метил./4 - нзоксаэолил) - бенэилпенцнллнна в 40 млсухого хлороформа прнкапывают в течение 30 минЪ 8,9 г (0,07 моль) стеариламина, растворенные при0 С и перемешивании в 160 мл сухого хлороформа,Через 1,5 час реакционную смесь с хлороформомпропускают через колонку, заполненную 600 г силикагеля (60-80 меш), затем элюируют смесью бенэол-хлороформ (1:1). Сначала выделяется й-изоксазолил . пенициллина, Фракции, содержащиецелевой продукт, упаривают в вакууме, остатокобрабатывают тиофеноксидом натрия, как в примере 21. Получают целевой продукт в лиофилиэованном виде, Выход 9,2 г (43,2%), чистота 92,8%,П р и м е р 27. Получение натриевой соли М - (3фенин - 5 - метил - 4 - изоксазолил) . пеницилК раствору 32,7 г (0,05 моль) и - нитробензнлового эфира й - (3 - фенил - 5 - метил - 4 .-иэоксазолил) - бензилпенициллина в 100 мл сухогохлороформа прикалывают раствор, полученныйрастворением прн 0 С и перемешивании 19,25 г(0,075 моль) стеариламнна в 80 мл сухого хлоро.форма. Реакция продолжается 3 час.Реакционный раствор с хлороформом пропускают через колонку, заполненную 1 кг силикагеля(60 - 80 меш), затем элюируют смесью бенэол-хлороформ (1:1). Фракции, содержащие и . нитробен.зиловый эфир й . (3 - фенил - 5 - метил - 4,.изоксаэолил)пенициллина, упаривают в вакууме.Раствор концентрата в 180 мл сухого этнлацетата гндрируют при комнатной температуре в присут.ствии 20 г катализатора (5% палладия на активиро.ванном утле), Реакция длится 1 час. Катализаторотфильтровывают, фильтрат экстрагируют 5%-нымводным раствором бикарбоната, Экстракт подкисляют фосфорной кислотой до рН 2 при низкойтемпературе, затем экстрагируют метилизобутилкетоном, Экстракт промывают водой, вновь зкстрагируют (прн нейтральной реакции) минимальным10 количеством водного раствора бикарбоната. Экстракт подвергают лиофильной сушке и получают6,9 г целевого продукта, Выход 35,3%. Чистота92,5%,Найдено,%: С 55,03; Н 4,23; й 9,84,15 С 19 Нг в Мз Оз Бйа.Вычислено, %: С 54,89; Н 4,28; й 9,92.П р и м е р 28, Получение натриевой соли й . 3.(0,07 моль) стеариламина в 150 мл сухого хлороформа при 0 С н перемешиванмн, через 1,5 час после этого смесь пропускают через колонку, за. полненную 600 г силикагеля (60-80 меш), приме. няя для растворения основного вещества хлоро. форм, Элюируя смесью бензол-хлороформ (1;1),собирают фракции, содержащие и . нитробензиловый эфир й - 3 - (2 ( хлорфенил) - 5 . метил 4.-изоксазолил 1 - пенициллин, и упаривают в вакууме. Концентрат гидрнруют, как в примере 27, Получают целевой продукт в лиофнлизованном виде, Выход 31%,П р и и е р 29, Получение фенацилового эфира 1 ч (3 . фенил - 5 - метил - 4 - изоксазолил)-пенициллина,К раствору 31,9 г (0,05 моль) фенацилового эфира ч (3 . фенил - 5 - метил . 4- изоксазолнл)-бензилпенициллина в 165 мл перегнанного ацетона прикалывают при 0-3 С и перемешнваннн в течение 15 мин раствор 6,93 г (0,0525 моль) тнофенолята натрия в 15 мл перегнанного диметилформамида, Через 30 мин приливают 130 мл бензола и промы. вают раствор 250 мм 1 н, с,ляной кислоты (рН 2), затем 250 мл воды для отделения непрореагировавшего тиофенолята и основной части диметилфор. мамида, Затем органическую фазу промывают тре. мя порциями 1 н, водного раствора бнкарбоната, для удаления побочного ч - (3- феннл . 5 - метил 4изоксазолил) - пенициллина. Маточник промывают двумя порциями воды по 60 мл, сушат над безводным сульфатом натрия н упарнвают, Остаток трижды промывают петролейным эфиром для удаления тиофенилового эфира фенилуксусной кислоты. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают и сушат, Получают 17,8 г целевогопродукта, т,пл. 118-121 С, Выход 67,1%,Найдено,%; С 62,47; Н 4,83; й 8,06.С,Нйз 0,8.Вычислено,%, С 62,41; Н 4,87; И 8,09,П р и м е р 30. Для получения фенациловогоэфира й . 3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил . 4 .изоксазолил 1 - пенициллина вместо фенациловогоэфира й(3фенил - 5- метил4- изоксазолил)-бензилпенициллина используют фенациловый эфирй - 3 . (2)- хлорфенил)5метил4-изоксазолил - бенз. лпенициллина и проводят синтез как в примере 29. Выход 64,5%.Найдено,%: С 58,21; Н 4,40; И 7,49,С 2 ч Нт 4 С 6 Чз 068Вычислено, %: С 58,53; Н 4,36; И 7,54,П р и м е р 31, Проводя спыт, как в примере 29,и используя вместо фенацилового эфира й . (3-фенил5 - метил - 4 - изоксазолил) - бензилпенит 1циллина фенациловый эфир И - 3. (2,6 - дихлорфенил) . 5 - метил - 4- изоксазолил 1 - бензилпени.ю)пиллина, получают фенациловый эфир й - 3(с,б .дихлорфенил) - 5 - метил . 4 . изоксазолил 1- пенициллина, Выход 49,5%.Найдено %; С 54,90; Н 3,91; й 7,09,С 2 т Н 23 Сйз 068.Вычислено,%: С 55,10; Н 3,93; й 7,14.П р и м е р 32. Получение натриевой соли й - (3 фенил - 5метил4 - изоксазолил) - пеницил.К раствору 26,0 г (0,05 моль) фенациловогоэфира 3 - фенил - 5 . метил - 4 - изоксаэолилпенициллина в 90 ма перегнанного диметилформамидапрыкапывают при 0 С и перемеил 4 вании в течение15 мин раствор 7,62 г (0,06 моль) тиофенолята натрия в 15 мл диметилформамида и продолжаютперемешивать еще 30 мин, Затем прилив 100 млбутилацетата, реакционную смесь промывают250 мл 1 н. соляной кислоты (рН 2) и 250 мл водыдля удаления непрореагировавшего тиофенолятанатрия и основной части диметилформамида. Орга.ническую фазу дважды экстрагируют 30 мл 1 н,водного раствора бикарбоната, затем дважды во.дой,Объединяют экстракт и промывные воды, приливают 1 н. соляную кислоту до рН 2 и дваждыэкстрагируют (по 40 мл) этилацетатом.Этилацетатный экстракт дважды промьааютводой и сушат над безводным сульфатом натрия,смешивают с 35 мл раствора, содержащего 10 гнатриевой соли 2 - этиленгексановой кислоты, всухом этилацетате, упаривают в вакууме выпавшийосадок отфильтровьвают, промывают сухим этилацетатом и сушат.Получают 12,1 г (55,2%) целевого продукта,т.пл. 193 - 196 С (разложение), Активность860 мкг/мг,П р и м е р 33. Для получения натриевой соли й 3- (2- хлорфенил) - 5 - метил - 4- изоксазолкппенициллина вместо фенацилового эфира 3 - фе-дихлорфенил)5 - метил . 4 - изоксаэолил 3- пенициллииа получают, как в ппимере 32, используя вместо и - нитробензилового эфиоа й. (3 фе.нил - 5 . метил - 4 - изоксазолил) . пенициллинанатриевую соль фенацилового эфира й - 3. (2)6 дихлорфенил) - 5 - метил . 4 изоксазолил 1-.изоксазолил) - бенэилпенициллина в 170 мл перегнанного ацетона приливают при 0-3 С и пере.мешивании в течение 15 мин раствор 9,9 г(0,075 моль) тиофенолята натрия в 25 мл перегнан.ного диметилформамида, выдерживают 30 мин иприливают 140 мл бенэола, Промыв 250 мл 1 и,соляной кислоты (рН 2) и 250 мл воды для удапения непрореагировавшего тиофенолята и основЗ 0 ной части диметилформамида, органическую фазупромывают 1 н, водным раствором бикарбонатанатрия, затем водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Концентраттрижды промывают петролейным эфиром для уда.зБ ления тиофенилового эфира фенилуксусной кислоты, растворяют в сухом бензоле и подвергаютлиофильной сушке. Получают 15,1 г целевого про.дукта. Выход 57,0%. Т,пл. 64 - 70 С.Найдено, %: С 58,09; Н 4,48; И 10,51.40 С 4 НР 4 И 4018Вычислено,%: С 58,20; Н 4,50; И 10,44,П р и м е р 36. Для получения лнитробензилового эфира й - 3(2. хлорфенил) - 5 - метил . 4- )изоксазолил - пенициллина вместо и . нитробен.45 зилового эфира й - (3 - фенил . 5 . метил4.-изоксазолил) - бензилпенициллина загружают лнитробензиловый эфир И . 3 - (2- хлорфенил)5 метил . 4 . изоксаэолил 1 бензилпенициллина ипроводят опыт, как в примере 33. Выход 50,3%,50 Найдено,%: С 54,33; Н 4,02; й 9,78; Ссб,27;СзНз э СИ 40 у 8Вычислено,%: С 54,68; Н 4,04; й 9,81 СС 6,20.П р и м е р 37. Иснользуя вместо л - йитробензилового эфира й - (3 - феиил - 5 .метил . 4.55 -изоксазолил) - бензилпенициллина лнитробенэиловый эфир й - 13 -" (6дихлорфенил)Найдено, %: С 52,10; Н 7,49; 1 ч 9,27; С 10,89.Сз 6 Н 1.з Н,О,Б,Вычислено, %: С 51,51; Н 7,66; й 9,25; С 011,71.П р и м ер 38, Получение натриевой соли й- (3- фенил - 5метил - 4 - изоксазолил)пеницилРаствор 15,6 г (0,028 моль)и - нитробензилового эфира й . (3 - фенил - 5 - метил - 4изоксазолил) - пенициллина в 100 мл сухого этилацетата гидрируют при комнатной температуре иатмосферном давлении до прекращения поглощения водорода (3 час).Реакционную смесь фильтруют, дважды промывают водой, органический слой экстрагируют2 х 30 мл 1 н, водным раствором бикарбоната натрияи затем промывают 2 хбОмл водой. Объединяютэкстракт и промывные воды, подкисляют 1 н соляной кислотой до рН 2 и дважды экстрагируютэтилацетатом (порциями по 40 мл).Этилацетатную фазу после промывки водой исушки над безводным сульфатом натрия смеши.вают с раствором 8,3 г натриевой соли 2 . этилгексановой кислоты в 30 мл сухрго этилацетата иупаривают в вакууме. Выпавший осадок отфильт.ровывают, промывают сухим этилацетатом и сушат,Получают 6,70 г целевого продукта. Выход 52,3%.Чистота 97,7%. Активность 840 мкг/мг.Найдено, %: С 51,45; Н 4,63; й 9,50.С,9 НзйайзО,ЬНзОВычислено,%: С 51,70; Н 4,57; М 9,52,П р и м е р 39, Используя вместо л - нитробензилового эфира И - (3 - феннл - 5 - метил - 4-изоксазолил) - пенициллина и - нитробенэиловыйэфир й - 3 . (2 - хлорфевш) - 5 - метил - 4.- иэоксазолил 1 - пенициллина и проводят опыт, как впримере 38. Выход 42,3%.Найдено,%: С 45,06; Н 3,51; й 8,18.Со Н 16 Сз йайзОз 8 фНзО.Вычислено, %: С 44,72; Н 3,55; М 8,23.П р и м е р 41, Получение фенацилового эфирай - (3 феяил . метил - 4 - изоксазолил) бе изилпенициллина.К раствору 45,2 (0,1 моль) фенацилового эфира бензилпенициллина в 200 мл сухого бенэола приЗцмин прикапывают раствор 21,8 г (0,105 моль пятихлористого фосфора в 250 мл бензола. Выдерживают 1,5 час при (-5)-+7)С, отфильтровываю хлоргидрат пирндина, маточник, как можно быст. рее, промывают (одной порцией) 1 н. водным раствором бикарбоната и одной порцией воды дпя удаления непрореагировавшего пятихлор истого фосфора и образовавшейся хлорокиси фосфора,Охлаждаемый льдом бензольный раствор сушат безводным сульфатом натрия, добавляют в него 10 24,1 г (0,1 моль) калиевой соли 3 - фенил - 5-метил - 4 - изоксазолкарбоновой кислоты и постепенно в течение 4 час нагревают до 30-35 С, затем в течение 1 час до 45 С для завершения реакции. По окончании реакции реакционную смесь промывают последовательно 0,5 н, соляной кислотой,1 н, водным раствором бикарбоната, насыщенным раствором поваренной соли и водой для удаления непрореагировавшего пиридина и 3фенил520 метил . 4 . изоксазолкарбоновой кислоты. Маточник сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, Раствор остатка в бензолепропускают через колонку, заполненную 150 г силнкагеля (60-80 меш) и затем злюируют основной продукт смесью сухой бензол-этилацетат (20:1),25 Начальные фракции, содержащие целевой продукт, подвергают лиофильной сушке, Выход 41,3 г(64,8%),Найдено,%: С 65,78; Н 4,75; й 6,78,30 Сзз НзЧз ОВВычислено, %: С 65,93; Н 4,90; й 6,59,П р и м е р 42. Для получения фенациловогоэфира й - 3 - (2 - хлорфенил) - 5 - метил - 4 Ф-изоксазолил 1бензилпенициллина повторяют при.35 мер 41, но прикалывают раствор пятихлористого фосфора в течение 45, а не 30 мин После обработки реакционной массы, как указано в примере 41, к высушенному бенэольному раствору в один прием добавляют 27,6 г (0,1 моль) 40 калиевой соли 3 . (2. хлорфенил) - 5 - метил4изоксазолкарбоновой кислоты, выдерживают1,5 час при 30-35 С и 2.5 час при 40 С. Дальнейшую обработку реакционной смеси проводят, как в прибавляют к реакционной смеси 120 мл бутилацетата, промывают 250 мп 1 н. соляной кислоты и 250 мл воды для отделения непрореагировавшего тиофеномере Ф 1. Получают 48,6 г (72,3%) целевого про.дукта.Найдено,%: С 62,95; Н 4,78; М 6,17.СззНзоСЬзО 78Вычислено, %: С 62,55; Н 4,50 й 6,25.П р и м е р 43, Получение натриевой соли й - (3- 50-бензилпенициллина в 100 мл перепвзнного диметилээ формамнда прикалывают в течение 15 мин раствор14,5 г (0,11 моль) . тиофенолята натрия в 30 мл перегнанного диметилформамида. Через 30 мин до