Способ получения конденсированных производных пиридазина

Союз Советскнх Соцналнстнческнх РеспубликОП ИСА НИ Е ИЗОБРЕТЕН ИЯ НТУ К 61) Зависимый ат патента -22) Заявлено 10.05.72 (21) 1782616/232) Приоритет 11,05,71 (31) 6951/7126.05.71 7679/7128.05.71 7848/7115.10.71 15120/71(51) М. Кл. С 07 д 51/04 Государственный комнтет Совета Министров СССР 33) Швейцария делам нзобретеннн и открытий Опубликовано 05.07,75. Бюллетень М 2Дата опубликования описания 24.03.76(088,8) 72) Автор изобретен Иностранецрхард Шенкер(71) Заявител ностранная фирм Сандос АГ (Швейцария) 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ ПРОИЗВОДНЪХКОНДЕНСИРОВАННЬПИРИДАЗИНА 2 ныи двумя или тремя заместителямн, выбранными из группы, содсркащей хлор, низший алкил, низ. ший алкоксифенил, незамещенный дифеннлметил или днфенилметнл, бензольные кольца которого моно- замещены на фтор, хлор, бром, низший алкоксил, низший алкнл,нафтил, группа ОКВ,низший алкнл, низший алкенил, фенил, фенилалкил или фенилалкеннл, который может быть монозамещен на хлор, низший алкокснл нли низший алкнл, нли нх солей заключается в том, что сосдннсш 1 е общей формулы 11-Ю,В1 групп 0 - 7; алкил В которой К, К и А имеюзначения; Х - хлор, бром25 или группа К 7; К, - оеналкил, обрабатывают соформулы К,ХН - ХН гдевыше, с последующим выпродукта в свободном вндизвестными приемами. т вышеуказанные меркаптогруппа ИЛ Н,111 ННЗШИИ диненнем общей К, - как указана еленнем целевого нлн в виде солиом уп 4 гп Изобретениения конденсирзина, обладающствами.Основанныйзамещения в рпредлагаемыйобщей формуль относится к способу получеванных производных пиридаих фармакологическими свойна реакции нуклеофиль ного яду производных пнридазина способ получения соединений где К, - водород или метил;К 2 и Кв - водород или низший алкил;О а (СН), или )- С - К,алкенил, циклоалкил с 3 - 8 и углерода, 1-адамантил, (СН 2) П 1 Кв,фенил, монозамещенный на фтор, хлор, бром, низший алкил, низшую алкокси-, низшую алкилмеркаптогруппу или фенил, фенил, замещен 11476750Исходный материал получают следующимобразом.К 65,2 г этилового эфира хлормуравьинойкислоты в 250 лл абсолютного бензола прибавляют по каплям при комнатной темпера. 5туре 25,4 г 1,3-диметил-пиперидона в 250 ялабсолютного бензола, нагревают 4 час до кипения, охлаждают, отфильтровывают осадок,встряхивают фильтрат с 200 лил 20 О(1-ного хлористого натрия, упаривают органическую 10фазу и отгоняют 1-карбэтокси-метил-пиперидон при 71 - 75 С/0,08 мл.Этиловый эфир 1,2,3,6-тетрагидро-З-метил 4-пирролидинилпиридин-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 4 из 92,2 г 151-карбэтокси-метил-пиперидона и 53,5 гпирролидина.Этиловый эфир 1-карбэтоксн-З-метил.пиперидон-уксусной кислоты, т. кип. 144 -149 С/0,2 лл, получают аналогично примеру 204 из 124 г этилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро 3-метил- пирролидинилпиридип - 1 - карбоновой кислоты и очищают перегонкой,Этиловый эфир 2,3,4,4 а,5,6,7,8 - октап;дро 8-метил-оксо-пиридо - 4,3-с - пиридазипкарбоповой кислоты, т. пл. 101 - 103 С (эфир),синтезируют, как в примере 4, из 27,1 г этилового эфира 1-карбэтокси-метил-пиперидон-уксусной кислоты и 5 г гидразингидрата.306-Карбэтокси - 5,6,7,8 - тетрагидро-метил 3- (2 Н) -пиридо,3-с-пиридазинон, т, пл. 125 -127 С (эфир), получают аналогично примеру4 из 15,5 г этилового эфира 2,3,4,4 а,5,6,7,8 октагидро-метил-оксо-б-пиридо - 1,3-с-пн- З 5рндазинкарбоновой кислоты и 10,4 г брома.Этиловый эфир З-хлор,6,7,8-тетрагидро.8-метил-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты получают аналогично примеру 4из 11,9 г б-карбэтокси,6,7,8-тетрагидро-мстил-(2 Н)-пиридо - 4,3-с - пиридазинона и50 ял хлорокиси фосфора.П р н м е р 54. Этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро - 3 - (1-метилгидразино) - 6-пирндо 4,3-с-пиридазинкарбоновой кислоты. 454,8 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро 3-меркапто-б-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты и 20 лл метилгидразина перемешивают 1 час при 100 С, охлаждают ивыделяют продукт, т. пл. 121 - 123 С (дпметоксиэтан). П р и м е р 55. 3-Гидразино-(п-фенилбепзоил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с- пиридазин.559,0 г 3-хлор -6-(и-фенилбензоил) - 5,6,7,8- тетрагндропиридо - 4,3,-с-пиридазина и 55 л 1 л гндразингидрата перемешивают 5,5 час прн 100 С, охлаждают, отделяют целевое соеди. нение и перекристаллпзовывают его из 200 лл диметилформамида, т. пл. 241 - 244 С.Исходный 3-хлор- (г-фенилбензоил) -5,6,7, 8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл.159 в 1 С (этанол), получают аналогично примеру 8 из 28,6 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро пиридо,3-с-пиридазина и 21,7 г а-фенилбензоилхлорида.П р и м е р 56. Гентизинат З-гидразино,6,7,8-тетрагидро-б-(о-метилмеркаптобензоил)пиридо - 4,3-с - пиридазина.23,1 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-б- (о-метилмеркаптобензоил) - пиридо - 4,3-с - пиридазнна и 100 лл гидр азингидрата перемешивают2 час при 100 С) и обрабатывают, как в примере 17. Т, пл. целевого соединения172 - 175 С.Исходный З-хлор,6,7,8-тетрагидро-б- (о-метилмеркаптобензоил) - пиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл. 120 в 1 С (изопропанол в метанол), получают аналогично примеру 8 из28,6 г малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазина и 19,6 г о-метилмеркаптобензоилхлорида.П р и м е р 57. 3-Гидразино - 5,6,7,8,9,10 гексагидроциклоокта-с-пиридазин.10,1 г З-меркапто,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта-с-пиридазина и 75 мл гидразингидрата в 50 юг диоксана нагревают 24 часпри 110 С, охлаждают и выделяют целевоесоединение, которое перекристаллизовываютиз абсолютного этанола, т. пл. 145 в 1 С.Для получения исходного вещества 59,1 гЗ-хлор,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта-с - пиридазина и 25,2 г тиомочевины в 250 мл абсолютного этанола нагревают 20 час, концентрируют, обрабатывают остаток хлороформоми водой и из органической фазы выделяютсырой З-меркапто,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта-с-пи ридазин, который перекристаллизовывают из 250 льг абсолютного этанола,т. пл. 167 - 170 С,П р и м е р 58, Трисфумарат бис-(3-гидразино,6,7,8 - тетрагидро-фенацетилпиридо 4,3-с - пиридазина).9,7 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-б-фенацетилпиридо,3-с-пиридина и 35 лл гидразингидрата в 35 ял изопропилового спирта перемешивают 15 час прн 100 С, концентрируют ввакууме, обрабатывают остаток хлороформоми водой, выделяют из органической фазысырое основание и переводят его в фумарат,т, пл. 107 - 109 С (абсолютный этанол).Исходный 3-хлор - 5,6,7,8-тетрагидро-б-фенацетилпирпдо,3-с-пиридазин, т. пл. 156 -157 С (абсолютный этанол), получают аналогично примеру 8 из 57,0 г малеата 3-хлор 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с-пиридазинаи 46,6 г хлорангидрида фенилуксусной кислоты.П р и м е р 59. 6 в ,"3-(4-Хлорфенил) - пропионил-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо,3-с-пиридазин.11,0 г 3-хлор-3-(4-хлорфенил) - пропионил,6,7,8 - тетрагндропиридо - 4,3-с-пиридазпн и 175 ял гидразингидрата перемешивают 4 час прп 100 С, охлаждают, отфильтровывают сырой продукт и перекристаллизовывают его из абсолютного спирта, т. пл.150 - 153 С.Исходный 3-хлор-3-(4-хлорфенил) - про476750 21 22 15 20 где К 2, Кния,ХгрупК,обрабать5 К 1 ХН -чение, спродуктасоли изве зиЛ ом, мер к хлор, бпа 5 К- бензилвают соеН 2, Где Кпоследуюв свободстными п тогруппа ил ли низшии инением имеет выщим выде,ном состояриемами. алкил,общей формуль шеуказанное знатенцем целевогонцц цлц в виде рцоритет по признакам: 11.05.71 при Кгруппа (СН) ; иццзшпй алкил (м45 1 Кз . водородоб 05 71 прц К илц метил; Л -- водород цли если и - 0 цли Предмет изобр- воДОРОД - 0 - 3; К 2 ТИЛ, ЭТИЛ) Х - хлор, - водоро енц ованных прормуты ромд или метил; К,О- груп - 0 - 7 ии алки- 8 ат лкенил, циклоалкил с мами углерода, 1-адагруппа (СН)- К одород цлп метил К,О м антил,гп - 0 - 4; К 5 - фенил,фтор, хмонозамещен ор, бром, низ ги ц пионил - 5, 6, 7, 8 - тетрагидропиридо -4,3-с- пиридазин, т. пл. 162 в 1 С, получают аналогично примеру 8 из 28,6 г малеата 3-хлор,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пирцдазица и 20,3 г хлор-хлорфенилпропионовой кислоты.П р и м е р 60. Полугидрат фумарата 3-гцдразино,6,7,8 - тетрагидро - 8-метил-(3-фенилпропионил)-пиридо,3-с-пиридазина.11,4 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-метил-б- (3-фенилпропионил)-пиридо - 4,3-с - пиридазина и 200 мл гидразингидрата перемешивают 2 час при 100 С, обрабатывают сырое основание 11,6 г фумаровой кислоты в 250 мл изопропанола и получают целевое соединение, т, пл. 145 - 148 С (абсолютный этанол).Исходный материал получаот следующим образом.5,6,7,8 - Тетрагидро-метил- (2 Н)-пирпдо,3-с-пиридазинон, т. пл, гидрохлорида 264 в 2 С (метанол), получают аналогично примеру 8 из б-карбэтокси,6,78-тетрагидро-метил- (2 Н) -пиридо,3-спиридазинона.З-Хлор,6,7,8 - тетр а гидро- метил пи р цдо,3-с-пиридазин получают, как в примере 4. из 42,1 гидрохлорида 5,6,7,8-тетрагидро-метил- (2 Н) - пиридо,3-с - пиридазцнона ц 220 мл хлорокиси фосфора. К 36,0 г сырого основания добавляют 23,2 г фумаровой кислоты в 150 мл абсолютного этанола, доводят до кипения и перекристаллизовывают фумарат из абсолютного этанола, т. пл. 160 в 1 С.3-Хлор - 5,6,7,8 - тетрагидро - 8-метил - 6- (3-фенилпропионил) - пиридо - 4,3-с-пирцдазин, т. пл. 130 в 1 С (эфир в метан, 15: 1), получают аналогично примеру 8 из 18,9 г фумарата З-хлор,6,7,8 - тетрагидро - 8 -метилпиридо,3-с-пиридазина и 16,8 г фенилпропионилхлорида. Способ получения кондензводных пиридазина общей де К - водород или метил;К, и Кз - водород или низший алкил;55 кил, низшую алкокси-, низшую алкилмеркаптогруппу или фенил, фенил, замещенный двумя цли тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей хлор, низший алкил, низший алкоксифенил, незамещецный дифенилметил цлц дифенилметил, бензольные кольца которого монозамещены ца фтор, хлор, бром, низший алкоксил, низший алкил, наФтцл, грппа ОК 5,К 5 - низший алкил, низший алкенил, фенил, фенилалкил или фенилалкенил, который может быть монозамещен на хлор, низший длкоксил или низший алкцл, цли их солей, отличающийся тем, что соединение общей форм уль еют вьшеуказаннь.е знач и Кз - водород; Л - группа ) Х - С К 4 - алкил, алкенил; Х - хлор, бром.Реакцию проводят в органическом раство. рителе (метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран) в присутствии акцептора кислоты (третичный амин, гидроокись щелочного или щелочноземельного металла) при 20 - 150 С. Исходные соединения, в которых А - группа (СН,) иминогруппа или группа = ЫСООК; где Кз - низший алкил, фенил, фенилалкил, бензольное кольцо которого замещено на хлор, низший алкоксил или низший алкил; К, и К, имеют вышеуказанное значение; Х - хлор или бром, получают при взаимодействии оксипроизводных общей формулыэА Х Г 0где А, К, и К - как указано выше,с галоидирующими агентами, такими, как пятихлористый и треххлористый фосфор, хлор- окись или бромокись фосфора.При ацил прова нии соединений общей формулы1 з-"иф ". Хгде К, и К, имеют вышеуказанное значспие, Х - хлор, бром, окси- или меркаптогруппа, галоидангидридами общей формулы КСОС, в которой К 4 имеет вышеуказанное значение, получают исходные соединения, где А - ггупО,П р и м е р 1. 3- Гидразино,6,7,8-тетрагидроциннолин.20,2 г З-хлор,6,7,8-тетрагидроциннолина и 100 лл гидразингидрата в 50 мл абсолютного этанола нагревают 17 час при 1 ОС и перемешивании, охлаждают, концентрируют, охлаждают льдом и получают целевое соеди. нение в виде свободного основания, т. гл.134 в 1 С (диметоксиэтан в эф).5,5 г основания в 150 мл абсолютного этанола кипятят с 7 г фумаровой кислоты, фильтруют, охлаждают и отделяют фумарат желтого цвета, т. пл. 159 - 161 С.П р и м е р 2. З-Гидразино,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта-с-пиридазин.Как в примере 1, из 11,7 г З-хлор,6,7,8,9, 10-гексагидроциклоокта-с-пиридазина и 60 лл гидразингидрата после упаривания раствора оранжевого цвета и промывания остатка водой выделяют целевой продукт, т. пл, 145 - 148 С (разл абсолютный этанол).П р и м е р 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10-Гексагидро- (1-метилгидразино)-циклооктас)-пиридазин.9,8 г З-хлор,6,7,8,9,10-гексагидроцпклооктас 1-пиридазина и 50 мл метилгидразина перемешивают 24 час на масляной бане при6,7,8,9 - тетрагидро-(5 Н) -циклогептас 1-пири 65 дазин,5 О 5 го 25 ЗО 35 40 45 50 55 50 45 С, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток два раза из эфира и получают целевой продукт, т, пл. 78 - 79 С (разл.)П р и м е р 4. Трисфумарат бис-гидразино,6,7,8-тетрагидро-метилциннолина9, г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-б-метилциннолина и 100 мл гидразингидрата перемешивают 6 час на масляной бане при 110 С, охлаждают льдом, выпавший З-гидразино,6,7, 8-тетрагидро-метилциннолин растворяют в хлороформе, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. 9 г полученного основания и 5,8 г фумаровой кислоты в 50 лг метанола нагревают на водяной бане, охлаждают льдом и выкристгллизовывают трисфумарат, т. пл. 156 - 158 С (разл.).Дчя синтеза исходного соединения 112,1 г 4-метилциклогексанона и 106,7 г пирролидина в 1,0 л бензола нагревают 2 час с обратным холодильником и непрерывным удалением образующейся воды в виде азеотропа, концентрируют, 171,2 г полученного 4-метил-пирролидинилциклогексена и 200,4 г этилового эфира бромуксусной кислоты в 1,5 л бензола нагревают 20 час при перемешивании, прибавляют 750 лл воды и нагревают 3 час до кипения, причем через 1 час прибавляют 250 мл 10%-ного водного раствора аммиака. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, концентрируют в ва. кууме и выделяют этиловый эфир 4-метилцпклогексанон-уксусной кислоты, 200,1 г которого и 50 г гидразингидрата перемеши. вают 5 час со смесью 600 ил абсолютного этанола и 100 л г ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота, упаривают в вакууме и обрабатывают хлороформом и 10 д 0-ным едким натром, Органическую фазу концентрируют в вакууме и выделяют 2,3,4,4 а,5,6,7,8- октагидро-метил-циннолинон в виде масла, которое после прибавления 1,2 л эфира закристаллизовывается, т. пл. 116 - 118 С (этилацетат) .К кипящему раствору 39 г 2,3,4,4 а,5,6,7,8- октагидро-метил-циннолинона в 200 и,г хлороформа в течение 1 час прибавляют по каплям 35,6 г брома в 75 лс.г хлороформа, перемешивают 1 час при той же температуре, охлаждают льдом, растворяют гидробромид в 150 лл концентрированного водного раствора аммиака и отфильтровывают 5,6,7,8-тетрагпдро-З-окси-метилциннолин, т. пл. 193 - 195 С (ацетонитрил), 27,5 г которого и 120 м.л хлорокиси фосфора нагревают до образования раствора, перемешивают 1 час при температуре кипения смеси, концентрируют в вакууме, прибавляют 150 мл ледяной воды, 40 мл кон" центрированного раствора аммиака, экстрагируют 2 х 300,ил хлороформа, упаривают экстракты и получают З-хлор,6,7,8-тетрагидро-метилциннолин, т. пл. 65 - 67 С (разл,)П р и м е р 5. Дигидрохлорид 3-гидразино 47675013,7 г З-хлор,7,8,9-тетраплро-(5 Н)-циклогепта-с 1-пиридазина и 100 мл гидразингидрата перемешивают 12 час на масляной бане при 90 С, причем через 2,5 час прибавляют 30 мл диоксана. Смесь концентрируют, прибавляют 300 мл хлороформа, упаривают в вакууме и обрабатывают остаток соляной кислотой, получая дигидрохлорил, т. пл. 225 228 С (95 О(о-ный этанол).Для получения исходного соединения синтезируют 1 - пирролидинилциклогептец - 1 из 112,2 г циклогептанона, 06,7 г пирролидина и 300 м,г бензола в присутствии 2 г п-толуолсульфоновой кислоты в течение 96 час.Этиловый эфир циклогептацоц-уксусной кислоты, т. кип, 143 - 159 С/14 мл 1, получают из 291,5 г 1-пирролидинилциклогептенаи 400,4 г этилового эфира бромуксусной кислоты в течение 24 час.2,3,4,4 а,6,7,8,9-0 ктагидро- (5 Н) - циклогепта-с-пиридазино 1 н-З, т. пл. 108 - 109 С (этанол), получают из 49,5 г этилового эфира циклогептанон-уксусной кислоты и 12,5 г гидразингидрата в течение 4 час.6,7,8,9 - Тетрагидро- (5 Н) -3-оксициклогептас-пиридазин, т. пл. 200 в 2 С (этанол), получд 1 от из 27,1 г 2,3,4,4 а,6,7,8,9-октагидро- (5 Н) -циклогепта - с - пиридазинонаи 26,1 г брома.З-Хлор,7,8,9-тетрагидро- (5 Н) -циклогептас.-пирилазин, т. пл. 74 - 75 С (н-гексан), голучают из 21,6 г 6,7,8,9-тетрагидро- (5 Н) -3- оксициклогепта-с.-пирцдазина и 120 л.г хлор- окиси фосфора.П р и м е р б, б-трет-Бутил-гилразино,6,7,8-тетрагидроциннолин.13,8 г б-трет-бутил-З-хлор,6,7,8-тетрап:лроциннолина и 100 11 л гидразингилратд перемешивают 23 час при 100 С, причем через 1 час прибавляют 20 лл тетрагидрофурана, обрабатывают смесь, как в примере 4, растворяют сырой продукт в 40 мл абсолютного этднола и прибавляют этанольный раствор соляной кислоты ло кислой реакции, Кристаллический гидрохлорид растирают со 100 л 1 л концентрированного аммиака и отфильтровывают целевой продукт, т. пл. 72 - 73 С (рдзл,)Для синтеза исходного соединения из 154,2 г 4-трет-бутилциклогексанона и 106,5 г пирролилина получают 4-трет-бутил-1 Ирро лилинилциклогексен.Этиловый эфир 4-трет-оутилциклогексянон-уксусной кислоты получают из 232 г 4-третбутил-пирролилцнилциклогексенаи 200,4 г этилового эфира бромуксусной кислоты.4-трет - Бутил-,3,4,4 а,5,6,7,8 - октагилро- циннолинон, т, пл. 161 - 164 С (ацетрнитрил), получают из 251,2 г этилового эфира 4-третбутилциклогексанон-уксусной кислоты и 50 г гидразингидрата.4-трет-Бутил6,7,8-тетрагидро - 3 - гилроциннолин, т. пл. 220 - 223 С, получают цз 31,7 г 4-трет-бутил,3 1,4 а,5,6,7,8-октагилро-З- циннолинона и 24 г брома. б-тт-Бутил - 3 - хлор,6,7,8 - тетрагидроцицнолин, т. пл. 96 - 97 С (н-гексан), получают из 14,1 г 4-трет-бутил,6,7,8-тетрагилро-оксицинцогпи;я: 125 лл хлорокиси фосфора.П р и м е р 7. Фумарат З-гидразицо,6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14 - декагпдроциклододека-с- пирилдзицд.9,9 г З-хлор,6,7,8,9,10,11,12,13,14-лека гилроциклодолека - с-пирилазина и 200 .11 л п 1 л О разингидрата нагревают 16 час в автоклавепри 130 С, охлахсда 1 от, кипятят с 4 г фумаровой кислоты в 150 л 1 л изопропанола и получают кристаллы целевого продукта, т, пл.173 - 174 С (этанол).Для синтеза исходного сослинсция из364 г циклододеканона и 216 г пирролчлицд в 2,8 л бецзола в присутствии б г ц-толуолсульфокислоты получают 1-пирролилинилциклододецен.Этиловый эфир циклододекяцоц-уксуснойкислоты получают из 162,3 г 1-пирролилинилциклолодецецаи 139 г этилового эфира бромуксусной кислоты.2,3,4,4 а,5,6,7,8,9,10,11,12, 13, 14 - Тетралекагидроциклодолекд-с-пиридазицонполучают из 205 г этилового эфира циклололекяцои-уксусной кислоты и 35 г п 1 лразицгилратя.5,6,7,8,9,0,11,12,13,14 - Декап 1 лро - 3-оксициклолодека-с.-пирилазин, т. пл. 188 в 89 С (изопропацол), т. пл. гилробромила 195 - 198 С (этянол - эф;р), получают из 60 г 2,3, 4,4 а,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 - тетралекап 1 лроциклододека-с-пирилази;оцаи 40,6 г брома,3-Хлор - 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 - лекдгцлроциклодолека-с)-пирцдазин, т. пл. 126 в 1 С (изопропдцол), полу гцот из 26 г 5.6,7,8,9,О, 11, 2,13,14-лскдплро - 3 - оксициклололскд-",с- пириддзица и 00 1, хлорокиси фосфора, 4 О В примерах 5 - ( исходные сослццсциясинтезируют, кдк в примере 4.П р и м ер 8. 6-Бензоил-З-п 1 лразино,6,7,8-тетр я илропирцло,3-с.-пир илазин.21,6 г 6-1 ецзоцл-З-хлор,6,7,8-тетраплро пирило,3-спирцлдзица и 80 1,г п 1 лрдзццГилрятя нягревя 10 т 1 час при псрсмси 113:1 ццц и 110 С, охляжлдОт, отделяют осадок, промывают его небольшим коли 1 сством ябсо(потного этанола, растворяют в 60 .11. лцм"тцл формамила, выливают в 60 1,.г ябсолотцогоЭТЯНОЛЯ И ОТЛЕ;1 ЯЮТ ЦЕЛСВОС СОСЛЦЦСЦЦС, т. пл. 220 - 223 С (разл.).Для синтеза исходного вегцсствя цз342,6 г карбэтокси-пиперилона и 24,0 г 55 пирролидица получают этиловый эфир 1,2,3,6-тстрягидро-пирролилиццлпирилиц-карбоновой кислоты, который перегоняют в высо.ком вакууме, т. кип. 144 - 150 С.0.03 ь 11.Этиловый эфир кароэтокси-пипсрцлоц- 60 уксусной кислоты получают из 1460 г этилового эфира 1,2,3,6-тетрагилро-пирролц;цшилпирилиц-карбоцовой кислоты и 1250 г этилового эфира бромуксусной кислоты и перегоняют в вакууме, т. кип. 145 - 170 С(0,05,1.1.65 Этиловый эфир 2,3,4,4 а,5,6,7,8-октягилро(этанол), получают из 450,5 г этилового эфира 2,3,4,4 а,5,6,7,8-октагидро-З-оксо- пиридо 4,3-с-пиридазинкарбоповой кислоты и 320 гброма,223,2 г 6-Карбэтокси,6,7,8-тетрагидро-З(2 Н) -пиридо,3-с - пиридазинона нагревают22 час в 1 л концентрированной соляной кислоты при перемешивании, упаривают, гидрохлорид - 5,6,7,8-тетрагидро - 3 - (2 Н) - пиридо 4,3-с-пиридазинона в 0,75 л метанола обрабатывают 0,4 л триэтиламина и выделяют основание 25 г которого перекристаллизовывают из смеси 300 лсл метанола, 10 ял концентрированного аммиака и 40 лл воды.Т. пл, 5,6,7,8-тетрагидро-З- (2 Н) -пиридо,3-спиридазинона 223 - 225 С (разл.).З-Хлор,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с - пиридазин получают из 30,3 г 5,6,7,8-тетрагидро 3- (2 Н) -пиридо,3-с-пиридазинопа и 250 ллхлорокиси фосфора, 24,8 г основания в 150 ллметанола кипятят с 17,5 г малеиновой кислоты, охлаждают, перекристаллизовывают осадок из метанола и получают малеат 3-хлор 5.,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина,т. пл, 162 - 164 С (разл.).К 25,6 г малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина в 250,чл этилепхлорида и 21,8 г триэтиламина прибавляютпри комнатной температуре 12,6 г бензоилхлорида в 100 лл этилепхлорида, перемешивают 14 час при комнатной температуре, прибавляют 200 ил воды, отделяют органическуюфазу, концентрируют в вакууме, добавляютсмесь эфир - диметоксиэтан и получают 6-бензоил-З-хлор,6,7,8- тетрагидропиридо - 4,3-спиридазин, т. пл. 125 в 1 С (разл., абсолютный этанол),П р и м е р 9. Трисфумарат бис-гидразино,6,7,8 - тетрагидро -6 - (о-толуоил) - пиридо,3-с-пиридазина Из 13,0 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-(о-толуоил)-пиридо,3-с - пиридазина и 100 ялгидразингидрата аналогично примеру 4 получают искомое соединение, т. пл. 98 в 1 С(этанол).Исходный З-хлор,6,7,8-тетрагидро- (о-толуоил)-пиридо,3-с-пиридазин, т. пл. 123 -126 С (этанол в эф), синтезируют аналогично примеру 8 из 28,5 г малеата З-хлор,6,7,8 тетрагидропиридо,3-с-пиридазина и 16,9 го-толуилхлорида.П р и м е р 10, Бисгентизинат 6-оензопл 5,6,7,8 - тетрагидро-(1-метилгидразино) - пиридо,3-с-пиридазина.13,7 г б-бензоил-З-хлор,6,7,8-тетрагв-.".,опиридо,3-с-пиридазина и 40 мл метилгидразина перемешивают 6 час при 50 С, коч 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Г 60 55 центрируют, растворяют остаток в 200 ялхлороформа, высушивают над сульфатом натрия и снова концентрируют. Оста ощееся масло нагревают на водяной бане с 12,0 г гентизиновой кислоты в 100 ял метанола, упаривают, охлаждают и получают искомое соедпнечие, т. пл. 166 - 168 С (абсолютныиэтанол),В примерах 11 - Зо исходные соед нсшгяполучают, как в примере 8,П р и м е р 11, Трисфумарат бис-(о-хлорбензоил) - 3 - гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазипа.7,7 г 3-хлор- (о-хлорбензоил) -5,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазина, 30 лл гидразингидрата и 25 лл изопропанола перемешивают 20 час при 80 С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 4, упариваютхлороформ, растворяют остаток в 50 лл957 о-ного этанола и нагревают на водянойбане с 5,8 г фумаровой кислоты, получая целевое соединение, т. пл. 144 в 1 С (этанол).Исходный 3-хлор- (о-хлороензоил) -5,6,7,8-тетрагидропиридо -4,3-с- пиридазин, т. пл.97 - 99 С (этанол), получают из 27,5 г малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с- пиридазина и 16,9 г о-хлорбензоилхлорида.П р и м е р 12. З-Гидразино,6,7,8-тетрагидро- (3 - фенилпропионил) - пиридо,3-с- пиридазин.8,5 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро- (3-фенилпропионил)-пиридо,3-с-пиридазина и 80 хлгидразингидрата перемешивают 4 час при80 С, охлаждают, отделяют кристаллы, которые перекристаллизовывают из 95/О-ного этапола, т. пл, 162 - 165 С (разл.),Исходный 3 - хлор,6,7,8-тетрагидро- (3 фенилпропионил)-пиридо - 4,3-с- пиридазин,т, пл. 134 в 1 С (этанол), получают из28,6 г малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо -4,3-с- пиридазина и 31,5 г 3-фенилпропионилхлорида.П р и м е,р 13, Трисфумарат бис-(6-(и-трстбутилоензоил) 3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазина ,.12,0 г 6-(и-трет-бутилбензоил)-З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазпна и 75 млгидразингидрата перемешивают 4 час при100 С, охлаждают, сырое основание нагревают с 7,2 г фумаровой кислоты в 50 лл метанола и выделяют целевой продукт, т. пл.115 - 118 С (разл.)Исходный 6- (и-трет-бутилбензоил) -3-хлор 5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин, т.пл. 157 - 160 С (этанол), получают из 34,2 гмалеата 3 - хлор - 5,6,7,8- тетрагидропиридо 4,3-с-пиридазина и 25 г трет-бутилбензоилхлооида,П р и м е р 14. 6-(З,З-Дифенилпропионил)- 3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо,3-с- пнридазип.7,6 г 3-хлор- (З,З-дифенилпропионил) -5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина и40 лл гидразинп 1 драта в 40 мл диоксана на 476750 10гревают 12 час при 100= С, охлаждают ц псрекристаллизовывают осадо цз смеси этднол - вода (6: 1), т. пл.,208 - 211 С (разл.).Исходный 3 - хлор- (З,З-дифенилпропионил) -5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с-пиридазин, т, пл. 175 - 178 С (метанол), получаютиз 14,3 г малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидро.пиридо - 4,3-с - пиридазцна и 12,3 г хлоридар,р-дифенилпропионовой кислоты.П р и м е р 15. 6-(3,4-Дихлорбецзоцл) -3 гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-спиридазин,10,2 г 3-хлор- (3,4-дихлорбензоил) -5,6,7.8 тстрагидропиридо -4,3-с- пиридазина и 60,ялгидразингидрата перемешивают 24 час прц80 С, прибавляют 50 лл изопропацола,нагревают 2 час, охлаждают, растираютосадок с 50 лл 10%-ного едкого патра, отфильтровывают нерастворившееся веществои перекристаллизовывдют из 95% -ного этанола, т. пл. 202 - 206 С (разл.).Исходный 3 - хлор - 6- (3,4-дихлорбензоил)5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазцц,т. пл. 188 - 191 С (диметилформамцд), синтезируют из малеата З-хлор,6,7,8-тетрагцдропиридо - 4,3-с- пиридазина ц 3,4 - дцхлорбензоилхлорида.П р и м е р 16. Фумарат бис-,6-(2 б-дихлорбензоил-З-гидразино,6,7,8- тетрагидропиридо 4,3-с-пиридазица ).10,3 г 3-хлор- (2,6-дихлороензоцл) -5,6,7,8 тетрагидропиридо,3-с- пиридазица и 30 илгидразингцдрата в 40 ял диоксана перемешивают 24 час при 100 С и обрабатывают, какв примере 13, получая целевой продукт, т. пл.209 - 211 С (абсолютный этанол).Исходный 3-хлор- (2,б-дихлорбензоил) -5.6,7,8- тетрапдропиридо,3-с-пириддзцн, т. пл.181 - 184 С (ацетонцтрцл), получают из малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с- пиридазина и дихлорбензоилхлорида.П р и м е р 17. Гентизинат 6-(2,3-дцметцл.бензоил) - З-гидразино,6,7,8 - тетрагидропцридо,3-с-пиридазина.10,3 г 3-хлор- (2-,3-диметилбензоцл) -5,6,7,8 - тетрагидропиридо -4,3-с- пиридазина и50 нл гидразингидрата в 80 мл диоксаца ца.гревают 60 час при 80 С, концентрируютвакууме, обрабатывают остаток 250 лл хлороформа и 150 лл воды. К остатку послеупаривания хлороформа добавляют гентцзиновую кислоту, как в примере 10, и послеперекристаллизации из водного метанола получают целевой продукт, т, пл. 176 в 1 С(разл.).Исходный 3-хлор- (2,3-диметилбензоил)- 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазцц,т. пл. 189 - 192 С (абсолютный этанол), получают из малеата З-хлор,6,7,8-тетрап 1 дропиридо,3-с-пирцдазина и 2,3-диметилоензоилхлорида.П р и м е р 18. З-Гидразино,6,7,8-тетрагидро-б-(3,4,5 - триметоксибензоил) - ццридо 4,3-с-пиридазин,12,8 г 3 - хлор,6,7,8-тетрагидро-б-(3,4,5 триметоксцбензоцл) -пиридо,3-с-пиридазинац 40 л л гидразцнгидрата в 40 мл диоксананагревают прц 100 С и получают целевои5 продукт, т. пл. 194 - 197 С (этанол в метанол, 2; 1),Исходный 3 - хлор,6,7,8-тетрагцдро-б-(3 тримстоксцбензоцл) - пцридо,3-с-пцрцдазцн,т. пл. 165 - 168 С (абсолютный этацол),олучают из малеата З-хлор,6,7,8-тетрдгцдропиридо,3-с - пцрцдазцна ц 3,4,5-трцмстоксибензоилхлорида.П р и м е р 19. Гентизинат З-гцдразццо.,67,8-тетрагидро-б - (4-фенилбутприл) - пцрндо 15 г 4 3 с 1 т:110;, тазцн11,8 г З-хлор,6,7,8-тетрагцдро-б- (4-фсццлбутирил)-пцридо,3-с-пцрцдазцна60 ллгидразцнгидрата в 50 лл дцоксана перемешивают 53 час прц 50 С, обрабдгыьа,оссмесь, как в примере 10, ц выделяют целс 20вое вещество, т. пл. 203 - 205 С (водцый метанол).Исходный З-хлор,6,7,8-тетрапдро-б- (4-фенилбутцрил) - пирцдо - 4,3-с- пцрцдазцц, т.25пл, 92 - 94 С (рязл.), получают из малсатаЗ-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пирцдазцна и хлорднгцдрида фенцл маслянойкислотыП р ц м е р 20, З-Гцдразцно,6,7,8-тетрагцдро-б-(ц-толуцл)-пцрцдо,3-с-пцридазцц.12,0 г З-хлор,6,7,8-тетрягидро-б- (г-толуцл)-пирцдо,3-с-пирцдазина ц 50 .цл гцдразцнгцдрата перемешцвгцот 2 час прц 100 С иполучают искомое соединение, т. пл. 207 -210 С (этанол).Исходный З-хлор,6,7,8 - тстрагцдро-б- (итолуцл)-пцпидо,3-с-пцрцдазцц, т. пл. 152 -153 С, получают цз мяледтд З-хлор,6,7,8 тетрдгцдропцрцдо,3-с-пцрцдазццд и ц-толуцлхлорцда.П р и м с р 21. Фумардт 6-(1. - хлорбсцзоцл)- З-гидразцно,6,7,8- тетрягцдропцпцдо - ,4,3-с- гцрцдазцц.4. 10,8 г 3-хлор- (.и-хлорбецзоцл) - 5,6,7,8 тетрагидропцридо,3-с-пцрцдазцца ц 50 ,нлгцдразццгцдратя в 25 .нл изопропдцолд перемешивают 4 час црп 100 С ц обрабатывают,как в примере 1, получая целевой продукт,т. пл. 178 - 180 С (абсосцотный этанол).Использусмьш З-хлор-б-(.и-хлорбсцзоцл)- 5,6,7,8 - тетрап 1 дропцридо - 4,3-с - пцрцдязцн,т, пл. 194 - 197 С,метанол), полх чают цзмалсата 3 - хлоп - 5,6,7,8 - тстрагилроццрцдо 4,3-с-пцрцдазцнд ц .и-хлорбецзоцлхлорила.П р и м е р 22, 6-(ц-Бромбензоцл)-3-гцдразцно - 5,6,7,8 - тетрагцдропцрцдо - 4,3-с - пцридазиц.10,2 г 6-(г-бромбецзоцл) - 3 - хлор,6,7,860 тетрягцдропирцдо,3-с-пцридазцця ц 55 члгидрязццгцдрата перемешивают 2 час црц100 С ц получают искомое сосдцнсцс, т. цл.192 - 195 С (абсолютный этанол - метанол,3: 1).65 Исходный 6- (н-бромбецзоцл) -3-хлор - 5,6,5 10 5 20 25 Зо З 5 40 45 50 55 60 55 7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с - пирцдазцн,т, пл, 164 - 167 С (абсолютный этанол), получают из малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидроццридо - 4,3-с - пиридазина и и-бромбензоилхлорида.П р и м с р 23. З-Гидразицо,6,7,8-тетрагидро-б- (и-метоксибензоцл) - пиридо - 4,3-спирцдазин.10,5 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-б- (и-метоксибензоил) - пирцдо - 4,3-с - пиридазина и100 мл гидразицгидрата перемешивают 1 часпри 100 С и получают целевой продукт, т. пл.169 - 172 С (95-ный этанол),Для синтеза 3 - хлор - 5,6,7,8-тетрагидро-б(гг-мстоксибензоил) -пиридо,3-с-пиридазина,т. пл. 163 - 164 С (этанол), используют малеат З-хлор,6,7,8 - тетрагидропиридо,3-спиридазица и п,-метоксибензоилхлорид.П р и м е р 24. 6-(о-Фторбензоил) -3-гидразцно,6,7,8-тетрагидропирндо - 4,3-с-пирцдазнп.11,6 г 3-хлор- (о-фторбензоил) -5,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазина и 80 млгидразингидрата перемешивают 3,5 час при100 С и выделяют целевой продукт, т. пл.210 - 213 С (этанол - метанол, 1: 1).Исходный 3-хлор-б-(о-фторбензоил) - 5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл.144 в 1 С (этанол), получают из малеата3-хлор - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с-пиридазина и о-фторбензоилхлорида.П р и м е р 25. 3-Гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро- (о-метилфенацетил) - пцрцдо - 4,3-спиридазин.10,0 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-б- (о-мстцлфенацсти,л) - пиридо - 4,3-с - пиридазцна цогЗэ мл гидразингидрата перемешизают 30 лияпри 100 С. Т. пл, целевого продукта 155 -157 С (абсолютный этанол).Исходный 3 - хлор,6,7,8 - тетрагидро - о(о-метцлфенацетил) - пиридо,3-с-пиридазин,т. пл. 125 - 127 С (этанол), получают из малеата З-хлор,6,7,8 - тетрагидропиридо,3-с.пиридазипа и о-метилфснацетцлхлорцда,П р и м е р 26. б-(п-Этоксибензоил)-3-гидразино - 5, б, 7, 8 - тетрагидропцридо - 4,3-спиридазин.11,1 г 6-(и-этоксибецзоил) - З-хлор,6,7,8 тетрагидропиридо,3-с-пиридазина и 60 млгидразингидрата перемешивают 100 мия прц100 С Т, пл, искомого соединения 171 в 1 С(абсолютный этанол).Исходный 6- (п-этоксибензоил) -З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с- пиридазип, т. пл,146 в 149 С (этанол), получают из малсатаЗ-хлор,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с-пцридазина и п-этоксибензоилхлорида.П р и м е р 27. З-Гидразпцо,6,7,8-тетрагидро-б-(2-нафтоил) - пиридо - 4,3-с-пнридазцн.8 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-б- (2-нафтоцл)пиридо,3-с-пиридазина и 60 мл гцдразингидрата перемешивают 2 час при 100 С, Т. пл.искомого соединения 204 - 207 С (метанол). Исходный 3-хлор-б- (2-нафтоил) -5,6,7,8-тстрагцдропиридо,3-с-пиридазцн, т. пл. 167 - 170 С (этанол), получают цз малсата 3-хлор,6,7,8 - тетрагидропцрцдо - 4,3-с-пцрндазцна и 2-нафтоилхлорида.П р и м е р 28. З-Гидразин,6,7,8-тетра- гидро-пивалоилпирцдо - 4,3-с- пиридазин.11,4 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-б-пивалоцлпиридо - 4,3-с - пиридазина и 100 мл гидразингидрата нагревают 1.5 час прц 1 О С ц псремешивании. Сырое соединение экстрагируют 100 мл хлороформа, высушггвают экстракт над сульфатом натрия, упарцвают перскрцсталлцзовывают остаток цз 20 мл абсолютного этанола, т. пл. 158 - 160 С.Исходный 3- хлор - 5,6,7,8 - тетрагидро-бпцвалоилпиридо,3-с-пирндазин, т, пл. 140 - 142 С (этанол), получают из малеата 3-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина ц пцвалоилхлорида.П р и м е р 29. Гцдрохлорцд 3-гидразпно,6,7,8-тстрагидро-б-миристиноилпиридо,3-с- пиридазина,11,0 г З-хлор,6,7.8-тетрагидро-б-мцристцноцлпиридо,3-с-пиридазина и 110 мл гидразингидрата в 10 мг тетрагидрофурана перемешивают 26 час при 80 С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 28, растворяют сырое основание в 100 мл этанольного раствора соляной кислоты и через некоторое время выкристаллизовывают искомое соединение, т, пл, 210 в 2 С (этанол),Исходный З-хлор,6,7,8 - тетрагцдро-б-миристиноцлпирило - 4,3-с - пиридазин, т. пл.86 - 87 С (этанол), получают из малеата З-хлор,6,7,8- тетрагидропиридо - 4,3-с - пцридазина и хлорангидрида мирнстиновой кцслотььП р и м е р 30. Трисфумарат бис 6-бутирцл-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропцрцдо,3-с-пиридазина )8,4 г 6-бутирил-хлор - 5,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пирцдазина и 30 м.г гидразцнгидрата нагревают 45 мия при 100 С и ооргбатывают реакционную смесь, как в примере 4. Т. пл. целевого соединения 177 в 1 С (этанол - метанол, 5: 2).Исходный б-бутирил-З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазин, т. пл, 130 - 133 С (ацетонитрил), получают из малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина и хлорангидрида масляной кислоты.П р и м е р 31. Гецтизинат 3-гидразцноб-октаноил,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с- пцридазина.11,5 г З-хлор-б-октаноил,6,7,8-тетрагидрошгрцдо,3-с-пиридазина и 30 м,г гидразнн. гидрата в 50 мл диоксана перемешивают 16 час при 100 С и обрабатывают реакционную смесь, как в примере 17, получая целевой продукт, т, пл. 164 в 1 С (метанол).П р и м е р 32. Трисфумарат бис-3-гидразино,6,7,8-тетрагидро-б - (2-я-пропилвалерил) -пиридо,3-с-пцрндазина ).11,8 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-б-(2-я-про 476750О пилвалерил) -пиридо,3-с-пири;1 азпна и 40 ллгидразингидрата перемешивают 20 час при100 С, растворяют основание в метаноле,прибавляют фумаровую кислоту до рН 4, нагревают, охлаждают и выкристаллизовываютискомое соединение, т. пл. 96 в 1 С.Исходный 3 - хлор - 5, 6, 7, 8 - тетрагидро(2-и-пропилвалерил) - пиридо - 4,3-с-пиридазин, т. пл. 94 - 95 С (циклогексан), получаютиз малеата З-хлор,6,7,8 - тетрагидро - 4,3-с 1 пиридазина и 2-н-пропилвалерилхлорида.П р и м е р 33. Гентизинат 3-гидразино-бгексагидробензоил,6,7,8 - тетрагндроппридо 4,3-с-пиридазина8,6 г З-хлор-б-гексагидробензоил,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазина и 60 л 1,ггидразингидрата перемешивают 2 час прн100 С, охлаждают, перекристаллизовываютоснование из ацетонитрила, растворяют в80 л 1 л горячего абсолютного этанола, содержагцего 4 г гентизиновой кислоты, охлакдаюти выделяют искомое соединение, т. пл.188 - 190 С.Исходный З-хлор-б-гексагидробензоил,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазин, т, пл.144 - 146 С (абсолютный этанол), получаютиз малеата 3-хлор - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо 4,3-с-пиридазипа и хлорангидрида циклогсксанкарбоновой кислоты,,П р и м е р 34, Трисфумарат бис-б-(1-адамаптилкарбонил) - 3 - гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазина.8,1 г б-(1-адамантилкарбонил)-З-хлор,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с- пиридазина и75 Л 1 л гидразингидрата в 150 хг диоксанаперемешивают 5 час при 100 С, обраоатывают основание 2,8 г фумаровой кислоты всмеси 50 лл абсоспотного этанола и 25 л 1,г метанола и получают целевое соединение, т, 1:л.140 в 1 С.Исходный 6 - (1 - адамантилкарбонпл) - 3 хлор,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-с-ппридазин, т. пл. 260 - 261 С (диметилформамид,пол уч ают из м алеата З-хлор,6,7,8-тетра гидропиридо,3-с-пиридазина и хлорангидрида1-адамантилкарбоповой кислоты.П р и м е р 35. Гентизинат 6-циклобутанкарбонил-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидроппридо - 4,3-с-пиридазина,13,4 г З-хлор-б-циклобутанкарбонил,6,7,8 тетрагидропиридо,3-с-пирпдазина и 75 л 1,ггидразингидрата перемешивают 1 час при100 С, упаривают, обрабатывают остаток водой и смесью хлороформ в этан (9: 1), обрабатывают органическую фазу, как в примере 10, и выделяют целевое соединение, т,пл, 196 в 1 С (этанол в метан, 1: 1),Исходный 3 - хлор-циклобутанкарбонил 5,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин, т.пл. 104 - 106 С (абсолютный этанол), получают из малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазина и хлорангидрида циклобутанкарбоновой кислоты.П р и м е р 36. Этиловый эфир 3-гидра 20 )д 30 35 40 45 50 55 60 зино,6,7,8-тетрагидро-б-пиридо,3-с - пнрндазинкарбоновой кислоты.13 г этилового эфира З-хлор,6,7,8-тетрагпдро-пиридо -4,3-с - пирндазинкарбоновой кислоты и 470 ли гидразинп 1 драта перемешивают 1 час при 110 С и получают целевое соединение, т. пл, 145 - 147" С (абсол 1 отный этанол).Исодный этиловый эсЬи) 3-лорЯ,7,8- тетрагидро-ппрпдо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 102 в 1" С, получают аналогично примеру 4 из 300 г 6-карбэтокси,6,7,8-тетрап 1 дро-З-(2 Н) - пиридо - 4,3-с- пиридазннона и 850 Л 1. лорокисп фосфора и псрекрпстдллизозывают из 700 л.,г абсолютного этанола.П р и м е р 37. Этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро - 3 - (1-метилгидразино) - 6-пиридо,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты.72,6 г этилового эфира 3-лор,6,7,8-тетрап 1 дро-пирндо -4,3-с - пириддзпнкарбоновой кис,1 оты в 300 лд метнлгидразпна нагревают 1 час при 110 С, обраоатывают хлороформом и водой, упарпвают органическую фазу и получают целевое соединение, т. пл. 121 в 1 С (димстоксиэтан),П р и м с р 38. Этиловьш эфир 3-п 1 дразино,6,7,8-тетрап 1 дро-б-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты.16,5 г этилового эфира З-хлор,6,7,8-тстрдгидро-пиридо -4,3-с- пиридаз 1 шкарбоновой кислоты и 70 лл гидразингндвата нагревают 1 час на водяной бане и получают иско.1 ое соединение, т. пл, 78 в 1 С (ацетоннтри,1).Для синтеза исодного соедш 1 сш 1 я к 378 г этилхлорформиата в 2 л бензолд прибавляют по каплям при 70 С в атмосфере дзота 226,2 г 1-метилпиперидона в 1 л бензола, перемешивают 4 час прп температуре кипен 1 я, Олдждают льдом, Отфильтровывя 10 т ер 1 ста;1 ль 1, концентрируют фильтрат, перегоняют остаток в вакууме и при 128 - 137 С/13 лл получа;от 1-карбметокси-пш 1 еридон, к 420 г которого добавляют 285 г пирролидона, перегонгпот в вакууме и выделяют метиловый эфир 1,2,3.6- тетрагидро-ппрролид 11 нилпирпдш -- карбоновой кислоты аналогично примеру 4, т. кип, 200 С/О, лхл 1.Метиловый эфир 1-карбометокси-пипсридон-уксусной кислоты, т. кип. 220 - 240 С/0,2 лл 1, получают аналогично примеру 4 из 420,4 г метилового эфира 1,2,3,б-тетрап 1 дро-пирролидинилпиридин - 1 - карбоновой кислоты и 306 г метилового эфира бромуксусной кислоты, очищают перегонкой в вакууме.Метпловый эфир 2,3,4 4 а,5,6,7,8-октагндро-оксо- ппридо - 4,3-с - ппридазш 1 карбоновой кислоты, т. пл. 163 в 1 С (бензол), получают, как в примере 4, нз 45,8 г метилового эфира 1-карбметоксп-пиперпдон-уксусной кислоты и 10 п 1 дразинп 1 драта в 400 л;л абсолютного метанола и 20 лл уксусной кислоты.6-Карбметокси - 5,6,7,8 - тетрагндро- (2 Н) 476750161530 пиридо - 4,3-с - пиридазинон, т. пл, 192 -195 С (метанол), получают аналогично примеру 4 из 27,9 г метилового эфира 2,3,4,4 а,5,6,7,8-октагидро-З-оксо-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоповой кислоты и 21,1 г брома,Метиловый эфир З-хлор,6,7,8-тетрагидро 6-пиридо,3-с-пиридазинкарбоновой кислоты,т. пл. 92 - 94 С, получают аналогично примеру 4 из 4,7 г 6-карбметокси,6,7,8-тетрагндро 3-(2 Н)-пиридо - 4,3-с - пиридазинона и 20 льгхлорокиси фосфора.П р и м е р 39. Бензиловый эфир 3-гидразино,6,7,8-тетрагидро-пиридо - 4,3-с - пнридазинкарбоновой кислоты.19,2 г бензилового эфира З-хлор,6,7,8-тетрагидро-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты и 100 г гидразипгидрата перемешивают 7,5 час при 70 С, обрабатываютреакционную смесь, как в примере 37, и выделяют целевой продукт, т. пл. 135 - 137 С.(ацетонитрил).Исходный бензиловый эфир З-хлор,67,8 тетрагидро- пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты получают аналогично прпмеру 8 из малеата З-хлор,6,7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазина и бензнлоьогоэфира хлормуравьиной кислоты,П р и и е р 40. Гентизинат аллилового эфира 3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-пиридо 4,3-с-пиридазинкарбоновой кислоты.23,4 г аллилового эфира З-хлор,6,7,8-тетрагидро- пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты и 150 мл гидразингидрата ь50 лгл диоксана нагревают 4 час при 100 С,упаривают, обрабатывают остаток хлороформом, отделяют гидразингидрат, упаривают,20,6 г сырого основания растворяют в 150 л,лгорячего абсолютного этанола, содержащего15,4 г гентизиновой кислоты, охлаждают нвыделяют целевое соединение, т. пл. 171 -173 С (метанол).Исходный аллиловый эфир З-хлор,6,7,8 гетрагидро- пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты получают аналогично примеру 8 из малеата З-хлор,6,7,8-тетрагндропиридо - 4,3-с - пиридазина и аллнловогоэфира хлормуравьиной кислоты.П р и м е р 41, Этиловый эфир 3-гидразпно - 5,6,7,8 - тетрагидро - 6 - пиридо - 4,3-спиридазинкарбоновой кислоты.1,7 г этилового эфира 3-бензилмеркапто 5,6,7,8 - тетрагидро - 6 - пиридо - 4,.3-с - пнридазинкарбоновой кислоты, 1,3 г гидразннгидрата и 10 мл этанола нагревают 16 часв автоклаве при 150 С, концентрируют, обрабатывают остаток 70 лл хлороформа и25 мл 10-ного едкого натра, упаривают органическую фазу, хроматографируют остатокна 40 г силикагеля, элюируя смесью хлороформ - метанол (95: 5), т, пл, 145 - 147 С,Исходный материал получают следующимобразом.12,1 г этилового эфира З-хлор,6,7,8-тетрагидро- пиридо - 4,3-с - пиридазинкарооно 5 10 15 20 25 35 45 50 55 60 65 вой кислоты и 4,2 г тиомочевины в 200 лглабсолютного этанола нагревают 2 час на мас.ляной бане при 110 С, темный раствор концентрируют в вакууме и этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро-З- меркапто - 6- пиридо - 4,3-спирндазинкарбоновой кислоты перекристаллизовывают из 200 лл этанола, т, пл. 181 - 183 С.1( нагретой до 50 С суспензии 18,5 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-З-меркаптопиридо,3-с-пиридазинкарбоновой кислоты и12,7 г карбоната калия в 200 лгл диметилформамида в течение 2 час прибавляют по каплям 13,2 г бензилбромида в 75 мл диметилформамида, перемешивают 20 час при 50 С,концентрируют в вакууме, обрабатывают остаток 200 мл хлороформа и 50 мл воды, отделяют органическую фазу, концентрируютее в вакууме, хроматографируют остаток наколонке с окисью алюминия, элюируя смесьюбензол - петролейный эфир (2: 1), и перекристаллизовывают из смеси 25 ял петролейногоэфира и 75 мл простого эфира, т. пл. 67 - 68 С.П р и м е р 42. Этиловый эфир 3-гидразино 5,6,7,8-тетрагидро-пиридо,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты.Из 3,8 г этилового эфира 3-этилмеркапто 5,6,7,8-тетрагидро-пиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты и 3,6 г гидразингидрата аналогично примеру 41 получают искомоесоединение, т. пл, 144 в 1 С (95/,-ный этанол).Исходный этиловый эфир 3-этилмеркапто 5,6,7,8 - тетрагидро-пиридо,3-с-пиридазинкарбоновой кислоты, т. пл. 54 - 56 С (лигроин), получают аналогично примеру 41 изэтилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-З-меркапто-б-пирндо,3-с-пиридазинкарбоновой кислоты и этилбромида.П р и м е р 43, Этиловый эфир 5,6,7,8-тетрагидро- (1-метилгидразино) - 6- пиридо 4,3-с-пиридазинкарбоновой кислоты.4,8 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро 3 -меркаптопиридо - 4,3-с - пиридазинкарбоновой кислоты и 20 мл метилгидразина перемешивают 1 час при 100 С. Т. пл. целевогопродукта 121 - 123 С (диметоксиэтан) .П р и м е р 44, 6-Бензоил-З-гидразино,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазин.2,7 г 6-бензоил,6,7,8-тетрагидро-З-меркаптопиридо,3-с-пиридазина и 30 мл гидразингидрата перемешивают 15 мин при 110 С.Т. пл, искомого соединения 220 - 223 С (абсолютный этанол),Исходный 6-бензоил - 5,6,7,8 - тетрагидро 3-меркаптопиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл.225 в 2 С (ледяная уксусная кислота), получают аналогично примеру 41 из 27,4 г 6-бензоил-З-хлор,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3-спцрндазина и 8,4 г тиомочевины.П р и м е о 45. 6-Бензоил-З-гидразина,6,7,8-тетр агидропиридо,3-с-пиридазин.3,3 г З-этилмеркапто-бензоил,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазина и 15 мл гидразингидрата в 15 мг абсолютного этанола пе10 55 ремешивают 14 час в автоклаве при 150 С, концентрируют, остающееся масло обрабатьгвают хлороформом и водой, концентрируют органическую фазу, перекристаллизовывают остаток из диметилформамида и получают искомое соединение, т. пл. 220 - 223 С.Исходный З-этилмеркапто-бензоцл,6,7,8- тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазин, т. пл.132 в 1 С (изопропанол в эф), получают аналогично примеру 41 из 34,8 г 6-бензоцл- меркапто - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - 4,3,-с- пиридазина и 16,8 г этилбромида.П р и м е р 46, 6-Бензоил-З-гидразгцго,6,7, 8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазин.4,0 г З-бензилмеркапто-бензоил,6,7,8-тетрагидропиридо,3-с-пиридазина и 1,5 г гид. разингидрата в 10 лгл этанола нагревают 16 час в автоклаве при 150 С, упарцвают, остающееся масло обрабатывают хлороформом и небольшим количеством воды, концентрируют органическую фазу, кристаллизуют остаток из диметилформамида и получают искомое соединение, т, пл. 220 в 2" С. При обработке рассчитанным количеством этанольного раствора фумаровой кислоты получают фумарат, т. пл. 188 - 190 С.Исходный З-оензилмеркапто-бензоил,6, 7,8-тетрагидропиридо - 4,3-с - пиридазцн, т. пл. 114 в 1 С (этанол), получают ацалогцчно примеру 41 из 6-бецзоил-З-меркапто,6,7, 8-тетрагидропиридо - 4,3-с-пиридазина и бензилбромида.П р и м е р 47. Бисгентизинат 6-бензоил,6,7,8 - тетрагидро - 3 - (1 - метилгидразино)- пиридо - 4,3-с - пиридазина.3,4 г 6-бензоил,6,7,8-тетрагидро-З-меркацтопиридо,3-с-пирцдазина и 40 мл метилгидразина перемешивают 1,5 час при 110 С, концентрируют реакционную смесь, остающееся масло растворяют в абсолютном этаноле, прц бавляют рассчитанное количество гентцзиновой кислоты и выделяют целевое соединение, т. пл, 166 - 168 С.П р и м е р 48. Бисгентизинат 6-бензоил, 6,7,8-тетр а гидро- (1-метил гидр азино) -пиридо,3-с-пиридазина.2,9 г 6-бензоил -5,6,7,8-тетрагидро-З-метилмеркаптопиридо - 4,3-с - пиридазина и 1,5 г метилгидразина в 20 мл этанола нагревают 18 час при 150 С, оорабатывают реакционную смесь, как в примере 47, и получают искомое соединение, т. пл. 166 в 1 С.Исходный 6-бензоил - 5,6,7,8 - тетрагидро -метилмеркаптопиридо - 4,3-с - пири абазин, т. пл, 143 в 1 С (этанол), получают аналогично примеру 41 из 34,8 г 6-бензоил,6,7,8- тетрагидро - 3 -меркаптопиридо - 4,3-с - пиридазина и 21,9 г метилйодида.П р и м е р 49. Трисфумарат бис- , 3-гидразино,6,7,8 - тетрагидро - 6 - (г) -2-метил- бутеноил) -пиридо,3-с-пиридазг 4 гга ) .12,6 г З-хлор,6,7,8-тетрагидро-(г)-2-метил-оутеноил-пиридо -4,3-с- пиридазина и 50 лил гидразингидрата перемешивают 30 лги 15 20 25 30 35 40 45 50 50 05 прц 100 С, обрабатывают реакционную смесь, как в примере 4, и получают искомое соединение, т. пл. 159 - 160 С (абсолютный этаггол).Исходный З-хлор,6,7,8 - тетрагцдро-(г)- 2-метил-оутеноцл - пирцдо - 4,3-с-пцрцдазин, т. пл. 95 - 96 С (циклогексац), получают аналогично примеру 8 из малеата З-хлор,6, - 7,8 - тетрагцдропцридо -,4,3-: - пцрпдазица ц (г) -2-метил-бутеноцлхлорцда.П р и м е р 50. З-Гцдразцно,6,7,8-тетрагггдро- (4-пентеноил) - пцридо,3-с-пирцдазггн.12,3 г З-хлор,6,7,8-тстрагидро- (4-пентеноил)-пцридо,3-с-пирцдазцна ц 40 ,ч,г гидразцнпгдрата перемешивают 3 час прц 90 С, к охлаждаемой льдом реакционной смеси прибавляют 100,цл хлороформа, отделяют непрореагцровавшцй гидр азин, цагрсвают фцльтрат с 4 г фумаровоц кислоты в 50 ял абсолютного этанола и получают трцсфумарат бис- ( З-пгдразцно,6,7,8-тетрагцдро-(4- пентеноцл) - пцрцдо - 4,3-с - пцрпдазцнаг, т, пл. 132 - 134 С (абсолютный этанол).Исходныгг 3-хлор - 5,6,7,8 - тетрагцдро- (4- пентеноцл) - пирцдо - 4,3-с - пцрцдазцн, т. пл. 90 - 92 С (четырсххлорцстый тлерод), получают аналогично примеру 8 цз малеата 3-хлор - 5, 6, 7, 8 - тетрагидропцрцдо - 4,3-с- пггрцдазцца п 4-пентеноилхлорида,П р и м е р 51. 5,6,7,8-Тетрагцдро-З - (1-метцлгцдразцно) - 6 - (4 - пентецоцл) - пцрцдо,3-с-пцрилазин.12,3 г З-хлор,6,7,8-тетрагцдро- (4-пснтеноил) - пцрцдо - 4,3-с - пирцдазцна и 50 лгл метцлгидразина перемешивают 30 цггн прц 90 С, охлахкдают льдом и выделягот искомое соединеггпе, т. пл. 128 - 130 С (изопропанол).П р п м е р 52. Фенпловый эфир 3-гцдразцно - 5,6,7,8 - тетрагцдро-ппрцдо - 4,3-г - пц рц 1,азццкарбоновой кислоты,20,3 г фенилового эфира З-хлор,6,7,8-тетрапгдро-пирцдо - 4,3-с - пцрцдазцнкарбоновой кислоты ц 100 лл пгдвазцнгцдрата перемешивают 1,5 час прц 100 С, концснтрцругот, обрабатывают остаток 225 лг.г хлороформа ц 25 мл воды и цз органической фазы выделяют цскомое соединение.Исходный фенпловый эфир З-хлор,6,7,8- тетрагггдро - 6-пирцдо - 4,3-с - пцрцдазцнкарбоновой кислоты получацот аналоги гно примеру 8 цз малеата З-хлор,6,7,8 - тетраги гропиридо.3-с-пиридазцна и фенцлового эфира хлормуравьцной кислоты.П р ц м е р 53, Этиловый эфир трцсфумарата бис - 3-гцдразцно - 5,6,7.8- тстрагцдро- метггл-пггридо - 4,3-с - пцрцдазццкарбоновой кислоты.14,3 г этилового эфира З-хлор,6,7,8-тетрагцдро-метил-пцридо - 4,3-г - пцрцдазццкарбоновой кислоты ц 50 я.г пгдразцнгцдрата перемешивают 2,5 час прн 100 С ц обрабатывают смесь, как в примере 17. Из осцоваггия аналогично примеру 4 получают целевой продукт, т. пл. 171 в 1 С (этацол).