Способ получения -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты

,80 АНИЕ ИЗОБРЕТ АТЕНТУ С -С -алкил в щенный оксинезамеценный группой, ацетоксигалогена,низший зший) алкил или томом галогена,где К - или зам группой алкенил феннл,ли атомомфенил- (нимеценный атиленовая ом группа кислородо т л и5-замещемулы 11 или серы, а ю щ и й с я тем, чтоновую кислоту Фор нную пик СИ,СН,СН),СН,СН М СООсн,ОсудАРственный нОмитеО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТН(72) Мицуо Йано, Джунджи Йосизава,Кийофуми Исикава, Нобуо Харадаи Икуо Мацумото (Япония)(56) 1. Выложенная заявка Япониив 125681, сер. 2(2), сб. У 45 (411),опублик. 1979.2. Эльдерфильд Р, Гетероциклические соединения. М., Изд. И-Л, 1954,т, 11, с. 313.3. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии.М., Химий, 1968, с. 349.(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о -ТОКОФЕРИЛОВЫХ ЭФИРОВ 5-ЗАМЕНЕННОЙ ПИКОЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы 1 5 И С 07 0 405/12 (С 07 0 405/12, 311:04,213:55) // А 61 К 31/35, 31/44 соонгде К и Ц имеют указанные значения,или ее галоидангидрид подвергаютвзаимодействию с а -токоферолом всреде органического растворителя ив случае использования кислоты вприсутствии дегидроконденсируюцегоагента.Приоритет по признакам:26.05,81 при Я - метиленовая груп"па, К - пвопил или бутилф13.04.82 при Я = метиленовая группа или атом кислорода или серы,К - низший алкил, незамеценныйили замещенный, низший алкенил,фенил (низший) алкил или замеценный фенил, при условии, что когдаК - пропил или бутил, Ц не является метиленовой группой,115 209 17 8 0 (1) Максимальное понижение кровяного давления, Ж, при использовании В, (1) предлагаемогосоединения 36 31 СНэ (СНз) з 0 С 1 СНз ( Нз ) з 40 43 С, / 48 0 36 39 33 43 48 38 44 46 38 СН 40 СН СООСН, СН,СН НОСН СН,СН 42 СНз Таблица 5 0Средняя смертельная доаа, И)а, мг/кг предпагаемог оединения1151209 20Продолжение табл.5 19 Средняя смертельная доза ЬВОмг/кг к (х) предлагаемого)4000 С 1 СН 2 (СН 2),О се / 123 4000 143 148 4000 4000 152 СН СН 3 СООСН 2 СН 2 СН 2НОСН СН,СН 4000 106 СН 4000 66 СН Таблица 6 к (О Температураплавления,С 103 Смесь бензолас гексаном н-Пропил 7,0102,3 10 Водный этанол н-Октил 93-96 103 (сразложе-нием) изо-Пентил Водный ацетон 145 Водный этанол Метил 102 3-Хлор пропил Бензил Водный ацетон 172-175 108-109 Водный этанол 5 510 Аллил Вода ВНИИПИ Заказ 2188/46 Тираж 384 Подписное Филиал ППП Патент ,.г.ужгород, ул.Проектная, 4 3( 2)3СН (СН ),С 1 СН, (Сн, ),СН,=СНСН,4000 )4000 )4000 Растворитель,из которогопроводиласьперекристаллизация Концентрация, при которойнаблюдалось 507-ное торможение допамин-р-гидроксилазной активности, моль/л 2,1 10 7,510 5,5.10 2,8 201 1151Изобретение относится к способу получения новых соединений - Ы -токофериловых эфиров 5-замещенной пиколиновой кислоты Формулы (СН 1 СНСНСН) зСН1СНЗ СН (Щ где К - С 1-С-альил, незамещенный1 О или,замещенный оксигруппой, ацетоксигруппой или атомом галогена, низший алкенил, фенил (низший)алкил или фенил, замещенный атомом галогена,Ц - метиленовая группа или атом кислорода или серы.Эти соединения. снижают кровяное давление, обладая при этом высокой эффективностью и большой продолжительностью действия, и их можно при менять в течение длительного времени для профилактики и лечения гипертонии, при этом они не дают побочных эффектов и обладают низкой токсичностью.Известны 5-замещенные производные пиколиновой кислоты, представителем которых является 5-бутилпиколиновая кислота, которые снижают допамин - -гидроксилазную активность и понижают кровяное давление (1. 30Однако известные 5-замещенные производные пиколиновой кислоты имеют кислую реакцию и при оральном применении могут вызвать желудочные заболевания. Поскольку эти соединения З 5 являются довольно токсичными, применение их ограничено.Способ основан на известной реакции этерификации Ы -токоферола кислотой в присутствии дегидроконденси рующего агента 21 или галоидангидрида кислоты 3.Цель изобретения - получение новых производных 5-замеценных эфиров пиколиновой кислоты Формулы (1), обла дающих ценными Фармакологически активными свойствами.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу 5-замещенную пиколиновую кислоту Формулы 50 В ОСООН где К и Я имеют укаэанные значе ия, или ее галоидангидрид подвергают взаимодействию с Й -токоферолом в среде органического растворителяи в случае использования кислоты вприсутствии дигидроконденсирующегоагента. В качестве дегидроконденсирующего агента предпочтительно используют дициклогексилкарбодиимидили хлорокись фосфора.Процесс проводят в среде апротонного органического растворителя,например гексана, метиленхлорида,хлороформа, толуола, диметилформамида, тетрагидрофурана или пиридина. Иолярное соотношение между 5-замещенной пиколиновой кислотой, с -токоферолом и дегидратирующим конденсирующим агентом составляет, какправило, 1.0:0,5-5,0:0,5-10,0,предпочтительно 1,0:0,8-1,5: 1,0-2,0соответственно.Образующийся целевой продукт может быть выделен из реакционной смеси и очищен обычными способами, например экстракцией растворителем,хроматограФией на колонке или перекристаллизацией, Обычно продукты,нерастворимые в реакционной смеси,отделяют путем фильтрации, а фильтрат промывают разбавленной кислотойи разбавленным водным растворомбикарбоната щелочного металла. Затемцелевой продукт выделяют путем отгонки растворителя. При желании онможет быть подвергнут дополнительной очистке с помощью препаративнойколоночной хроматографии или перекристаллизации,Исходные соединения формулы (11) могут быть получены, например, окислением 5-замещенного ( -пиколина двуокисью селена, Предпочтительно проводить реакцию окисления в среде пиридина. Реакция заканчивается после кипячения 1 моль 5-замещенного -пиколина с 1,5-4,0 моль двуокиси селена с обратным холодильником в течение 5-24 ч. Металлический селен отделяют затем от реакционной смеси, а пиридин отгоняют, Остаток растворяют в воде и нейтрализуют раствор кислотой, в результате чего происходит отделение 5-замещенной пиколи" новой кислоты.П р и м е р 1, З,б г 5-бутилпиколиновой кислоты и 4,3 г д 1-Ы- -токоферола растворяют в 40 мл метиленхлорида и к полученному раствору добавляют раствор 4,2 г дицик.Логексилкарбодиимида в 20 мл метиРезультаты элементного анализа,Рассчитано, Е: С 79,14, Н 10,3915И 2,37.СНБНО,Найдено, 7.: С 78,89, Н 10,71,М 2,10,ИК-спектр, 4 чистый макс., см202920, 2885, 1755, 1725, 1570, 1460,1300, 1240, 1100, 755.Уф-спектр,этанол. макс., нм:227 ( Е = 21700), 280 ( Е = 8000).ЯМР-спектр СС 1, 60 мГц), сГррш:0,7253,0 (ш, 58 Н), 6,5 (1 Н), 8,0 (с 1, 1 Н),8,5 И, 1 Н).П р и м е р 2. 10 мл бензола добавляют к 4,51 г 5-бутилпиколиновойкислоты, после чего добавляют еще9 г тионилхлорида. Смесь кипятят собратным холодильником в течение22 мин. Затем избыток тионилхлоридаи бензола отгоняют при пониженномдавлении и к остатку добавляют 10 мл 35бензола. Смесь охлаждают до 0 С иперемешивают при этой температуре.К раствору добавляют по каплям раствор 5 г й 1-К-токоферола в 4,25 млйиридина. Реакция продолжается втечение 1 ч 40 мин. Выпадающий осадок отфильтровывают, а остаток последовательно промывают водой, 1 н,соляной кислотой, водой, насыщеннымраствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия.Бензол отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении4: 1. В результате получают 3,2 гд 1-1-токоферил-бутилпиколината.П р и м ер 3. Повторяют те жеоперации, что и в примере 1, с той 55разницей, что вместо .5-бутилпиколиновой кислоты используют 3,8 г 5-пентилпиколиновой кислоты. В ре 40 11512ленхлорида. Смесь перемешивают пр комнатной температуре в течение 24 ч. Выпадающий осадок отфильтровы:вают, а метиленхлорид отгоняют. Остаток растворяют в гексане, а нераст воримую часть его отфильтровывают, Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем. В качестве элюента используют смесь бензола с этилацетатом в соотношении 10 4: 1, В результате получают 5,5 г 61-Ы токоферил-бутилпиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости,09 4,зультате получают 5,6 г с 11- -5-пентилпиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости,Результаты элементного анализа,Рассчитано, 7.; С 79,29, Н 10,48,И 2,31.С фо Н ь МОзНайдено, 7.: С 7916, Н 10,85,.И 1,96.ИК-спектр, 4 чистый макс., см :2920, 2850, 1750, 1725, 1570, 1460,1300 э 1100 в 755Уф-спектр,этанол. макс., нм:227 (Е = 24400), 280 ( я = 8970),ЯМР-спектр (СС 1 , 60 мГц),сРррах;0,6 - 3,0 (ш, 60 Н), 7,59 (с 1, 1 Н),8,0 (с 1, 2 Н), 8,5 (д, 1 Н).П р и и е р 4, 2,42 г 5-(3,4-дибромбутил)-пиколиновой кислоты,2,15 г с 11-Х-токоферола и 4,0 млтриэтиламина растворяют в 15 млметиленхлорида и к полученному раствору добавляют по каплям при перемешивании и охлаждении льдом раствор1,0 мл хлорокиси фосфора в 5 млметиленхлорида. Реакцию .при этойтемпературе продолжают в течение3 ч. После окончания реакции реакционную смесь промывают 2 н. солянойкислотой, затем водой и высушиваютМетиленхлорид отгоняют, а остатокподвергают хроматографии на колонке,заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смесьбенэола и этилацетата в соотношении4: 1. В результате получают 3,03 гЙ 1-с-токоферил-(3,4-дибромбутил)-пиколината в виде желтоватой маслянистой жидкости.ИК-спектр, 4 чистый макс., см ":2920, 2850, 1745, 1722, 1570, 1460,1380 ф 1300 р 12401 11001 704ЯМР-спектр (СВС 1, 60 мГц),д"ррш;0,6-2,8 (ш, 53 Н), 3,65 (с 1, 2 Н),3,85-4,35 (ш, 1 Н), 7,72 (с 1, 1 Н),8,25 (с 1, 1 Н), 8,75 (с 1, 1 Н).Таким образом, используя как ив примере 4 в качестве исходных соединений с 11-Й-токоферол и соответсгвующую 5-замещенную пиколиновуюкислоту, получают следующие соединения.(пример 5),ИК-спектр,;) чистый макс., см :2920, 2850, 1745, 1722, 1570, 1470,1460, 1380, 1300, 1240, 1100, 760,11512ЯМР-спектр (СРС 1 мГц), ррш;0,62,8 (ш, 53 Н), 3,7 (д, 2 Н), 3,854,2 (то, 1 Н), 7,75 (с 1, 1 Н), 8,25 (д,1 Н), 8,75 (с, 1 Н).с 11-Ы-Токоферил-(4-бромбутил)-пиколинат (пример 6),ИК-спектр, 4 чистый макс см ":2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460,1375, 1300, 1240, 1100,ЯМР-спектр (СЭС 1 , 60 мГц), - 10сГррт:0,6-2,9 (ш, 55 Й), 3,4 (С, 2 Н),7,75 (су, 1 Н), 8,2 И, 1 Н), 8,65 (с 1,1 Н) .Л 1-(-Т ок оферил- (4-хлорб у тил) -(пример 9).ИК-спектр, 4 чистый макс., см ";2920, 2850, 1750, 1725, 1600, 1570,1460, 1310, 1240, 1100, 755,ЯМР-спектр (СПС 13, 60 мГц),Кррш:0,6-2,8 (ш, 49 Н), 4,2 (8, 2 Н),7, 3 (Я, 5 Н), 7, 6 (с 1, 1 Н), 8, 2 (с 1, 1 Н)8,6 (с, 1 Н).П р и м е р 10. 3,92 г 5-(4-окси бутил)-пиколиновой кислоты растворяют в 20 мл пиридина и добавляют кполученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом по каплям раст.вор 4,6 г карбобензилоксихлорида в 4520 мл толуола. Реакцию проводят в течение 2 ч, охлаждая смесь льдом.Затем реакционную смесь выливают вледяную воду и проводят экстракциютолуолом. Экстракт промывают последо вательно водой, 1 н. соляной кислотойи снова водой, после чего толуолотгоняют. В результате получают 5,7 г5-(4-карбобензилоксибутил)-пиколиновой кислоты. 555,7 г 5-(4-карбобензилоксибутил)пиколиновой кислоты и 7,7 г с 11токоферола растворяют в 50 мл метилен 09хлорида и добавляют к полученномураствору 7,5 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь оставляют стоять наночь при комнатной температуре. Выпавшую в осадок дициклогексилмочевинуотФильтровывают и отгоняют иэ фильтрата метиленхлорид,Остаток растворяют в 100 мл этанола и добавляют к полученному раствору 1,5 г 57.-ного палладия на угле.Гидрогенизацию проводят, пропускаячерез смесь поток водорода в течение3 ч при комнатной температуре, послечего катализатор отфильтровывают иотгоняют этанол, Остаток подвергаютхроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованиемв качестве элюента смеси бензола иэтилацетата в соотношении 4:1. В результате получают 2,18 г Й 1-с(-токоФерил-(4-оксибутил)-пиколината ввиде желтоватой маслянистой жидкостиИК-спектр, 4 чистый макс., см-":3450, 2920, 2850, 1745, 1730, 1720,1460, 1375, 1300, 1250, 1100, 1040,ЯМР-спектр (СРС 1 60 мГц),арра:0-3,0 (ш, 55 Н), 2,9 (С, 1 Н),3,8-4,2 (ш, 2 Н), 7,7 (с 1, 1 Н), 8,25(с, 1 Н), 8,7 (с 1, 1 Н).П р и м е р 11, К 3,8 г 5-этилпиколиновой кислоты добавляют 10 мл толуола, а затем 9 г тионилхлорида. Смесь выдерживают при 80 С в течение 20 мин, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл толуола и охлаждают полученный раствор до 0 С. К раствору при перемешивании добавляют по каплям в течение 1,5 ч раствор 5 г с 11-о-токоферола в 4,25 мл пиридина. Выпадающий осадок отфильтровывают,а Фильтрат промывают последовательно водой, 1 и. соляной кислотой, снова водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Толуол отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении 4: 1. В результате получают 1,3 г Й 1-Ы-токоферил-этилпиколината в виде желтоватой маслянистой жидкостиИК-спектр, 4 чистьй макс., см 2920, 2855, 1750, 1725, 1570, 1460, 1300 ь 12401 1100 755.образом, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединенийЙ 1-Ы-токоферол и соответствующиепроизводные 5-замещенной пиколиновойкислоты получают следующие соединения,й 1-Ы-Токоферил-бутилоксипиколинат (пример 14), температура плавления 46-48 С.ИК-спектр, 4 чистый макс., см-:2920, 2850, 1755, 1725, 1580, 1475,1465, 1380, 1320, 1255, 1100,ЯМР-спектр (СПС 1,60 мГц),д"ррш:06-28 (ш, 56 Н), 4, 1 ( 2 Н),7,3 (с 1 1 Н), 8, 1 (й 1 Н), 8,5 (с 1 1 Нй 1-Ы-Токоферил-пропилоксипиколинат (пример 15), температура плавления 55-57 С.ИК-спектр, 4 чистый макс см-":2920, 2850, 1750, 1720, 1575, 1470,1460, 1380, 1320, 1230, 1100.ЯМР-спектр (СПС 1 з 60 мГц),Уррш:06-2,8 (ш 54 Н), 4,05 (й 2 Н),7,3 (с 1 1 Н), 8,25 (с 1 1 Н), 8,5 (с 11 Н61-Ы-Токоферил-(4-хлорбутилокси)-пиколинат (пример 16).ИК-спектр, 1 чистый макс., см2920, 2850, 1740, 1720, 1575, 1470,1460, 1380, 1320, 1235, 1100, 1080.ЯМР-спектр (С 0 С 1 60 мГц),ттрршт 06-2,8 (ш, 53 Н), 3,7 ( 2 Н),линат (пример 19),303540(с 1, 1 Н), 8,5 (с 1, 1 Н). 4, 1 (с, 2 Н), 7,7 (ц 1 Н), 8,2 И 1 Н)8,7 (с 1; 1 Н). д 1-Ы-Токоферил-(4-хлорфенилокси) -пиколинат (пример 17) . ИК-спектр, 4 чистый макс см-":2920, 2850, 1740, 1720, 1605, 1570,1460, 1380, 1320, 1235, 1100. ЯМР-спектр (СПС 1 , 60 мГц),сррш:0,6-2,8 (ш, 49 Н), (с 1 2 Н),7,2 (с 2 Н), 7,8 (ст 1 Н), 8,2 (й, 1 Н)8,7 (с 1 1 Н) .П р и м е р ы 18-24, Таким жеобразом, как и в примере 1, используяв качестве исходных соединений д 1-о-токоферол и соответствующие 5-замещенные производные пиколпновой кислоты, получают следующие соединения.Й 1-1-Токоферил-бутилтиопиколинат (пример 18)ИК-спектр, 1 чистый макс., см 2920, 2850, 1750, 1720, 1570, 1460,1380, 1300, 1235, 1100.ЯМР в спек (СПС 160 мГц),д"рртп:06-28 (ш 56 Н), 3,0 ( 2 Н),7,7 (ст, 1 Н), 8,15 (й, 1 Н), 8,7 (с1 Н) .й 1-о-Токоферил-н-октилтиопикоИК-спектр, 4 чистый макс., см ":2920, 2850, 1750, 1722, 1565, 1470,1460, 1380, 1310, 1230, 1100, 1070,780,ЯМР-спектр (СЭС 1 з60 мГц),дррш: 0,6-2,8 (ш, 64 Й), 3,0 (, 2 Н),7,65 (ц, 1 н), 8, 1 И, 1 н), 8,65 И, 1 Нд 1-Ы-Токоферил-изопентилтиопиколинат (пример 20).ИК-спектр, 4 чистый макс., см2920, 2850, 1750, 1725, 1565, 14701460, 1380, 1305, 1240, 1100, 1020.д 1-Ы-Токоферил-метилтиопиколинат (пример 21) .ИК-спектр, 1 чистый макс., см 2920, 2820, 1750, 1722, 1465, 1380,45 1305, 1105, 1080. ЯМР-спектр (СЭС 1 , 60 мГц),уррш:0,6-2,8 (ш, 49 Н), 2,55 (Б ЗН),7,75 (ст 1 Н), 8,23 (с 1 1 Н), 8,73 (д1 й),д 1-М-Токоферил-бензилтиопиколиИК-спектр, 4 чистый макс., см :2920, 2820, 1750, 1720, 1465, 1460,1375, 1300, 1240, 1100. ЯМР-спектр (СЭС 1,60 мГц),"ррш:06-29 (ш, 55 Н), 3,4 ( 2 Н), 775 (с 1 1 Н) 82 (с 1 1 Н) 865 (с 1 1 Н).(т 1, 1 Н) .П р и м е р 25. 1,97 г пропилтиопиколиновой кислоты и 2, 15 гй 1-Ы-токоферола растворяют в 25 млметиленхлорида и добавляют к полученному раствору 2,06 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь оставляют наночь при перемешиваиии. Выпадающуюв осадок дициклогексилмочевину отФильтровывают и отгоняют из фильтрата метиленхлорид, Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси бензола и этилацетата в соотношении 4:1,В результате получают 2,05 г й 1-о(.в-токоферил-пропилтиопиколината ввиде желтоватой маслянистой жидкости.ИК-спектр, 4 чистый макс., см :2920 э 2850 ь 1745 ф 179)ю 2560 э 14601375, 1300, 1230, 1100.ЯИР-спектр (СОС 1 з, 60 мГц),Урра;О,Ь,8 (а, 54 Н), 3,0 (с, 2 Н),7, 7 (с 1, 1 Н), 8, 2 (й, 1 Н), 8, 7 (с, 1 Н Установлено, что.соединения формулы (1) при введении их в организм снижает кровяное давление, обладая при этом длительным действием. Вотличие от известных 5-замещенных .производных пиколиновой кислоты они не токсичны и не оказывают побочного 50 действия. Установлено также, что новые соединения могут найти применение для профилактики и лечения артериосклероза и тромбоза, поскольку они подобно витамину Е обладают антитромбозной и антиартериосклероной активностью, выражающейся в ингибировании образования или накопления липидных перекисей, защите сосудистых тканей, улучшении липидного метаболизма или предотвращении агрегации тромбоцитов.Известно, что артериосклероэ или тромбоз легко возникает на поврежденных сосудистых тканях и очень быстро распространяетсяСчитается, что гипертония в первую очередь может стать причиной возникновения тромбоза или атериосклероза Поэтому для предупреждения серьезных заболеваний сосудистой системы, в частности артериосклероэа или тромбоза,больным гипертонией предписываетсяследить за тем, чтобы их кровяноедавление находилось в пределах нормы, для чего рекомендуется приниматьлекарства, понижающие кровяное давление. Так как больным с тяжелой идругими видами гипертонии приходится принимать лекарства, понижающиекровяное давление, в течение длительного времени, то необходимо, чтобы эти лекарства обладали минимальной токсичностью и не оказывали побочного действия. Желательно, чтобыони не только понижали кровяное давление, но и улучшали циркуляцию крови, ингибировали образование или накопление липидных перекисей, тормозили бы старение сосудистых тканей,стабилизировали мембраны клеток,уменьшали бы вероятность обраэования тромбов или возбуждали микроциркуляцию. Соединения формулы (1) отвечают перечисленным требованиям.Эфиры 5-замещенной пиколиновой кислоты понижают кровяное давление в такой же степени, как и 5-эамещенные производные пиколиновой кислоты. Активность их однако сохраняется в течение более продолжительного времени. Кроме того, они значительно д менее токсичны по сравнению с 5-эа мещенной пиколиновой кислотой и не оказывают побочного действия.В качестве фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя в Фармацевтических препаратах можно использовать известные жидкие или твердые разбавители или носители, применяющиеся для получения различных видов лекарственных препаратов. Примерами подходящих твердых разба-вителей или носителей являются лактоэа, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, аравийская камедь, карнаубовый воск, пчелиный воск и стеарат магния, а жидких разбавителей или носителей - кун 5жутное, оливковое, хлопковое, соевое масло, масло земляного ореха,очищенное рисовое масло и пропиленгликоль.Фармацевтические препараты выпускаются в различных формах, напримерв виде мягких ипи твердых капсул,гранул и таблеток, Количество соединения Формулы (1) в фармацевтических препаратах может быть различным 15в зависимости от того, в какой Форме выпускается препаратТак, например, оно может составлять от 20до 1003 в расчете на вес препарата.Как правило, препараты принимаются орально. Дозировка их находится в пределах от 50 мг до 1,5 г взависимости от веса пациента.Были проведены Фармакологическиеиспытания на примере о -токоферил- 25-бутилпиколината, наиболее эффективного соединения Формулы (1).Испытания проводились следующимобразом.1. Снижение кровяного давления, З 061Токоферил-бутилпиколинати 61-Ы-токоферол использовали после растворения каждого из них в нужном количестве диэтилового эфира,смешения с раствором, содержащим2 Х Треп 80 и 27 Брап 40, отгонкидиэтилового эфира и эмульгирования,5-Бутилпиколиновая кислота применялась в виде раствора, содержащего27 Треп 30 и 2 Х Брап 40,В качестве подопытных животныхиспользовались больные гипертониейкрысы - самцы весом 350-370 г(табл, 1) и крысы Вистара с нормальным кровяным давлением (табл. 2),Каждая из групп состояла из трехживотных. Препарат вводили орально.Давление крови в хвостовой артерииопределяли без наркоза с помощьюплетизмографии. Полученные результаты приведены в табл. 1 и 2 соответственно,Из приведенных в табл. 3 результатов видно, что в группах животных,которым вводили орально или внутрибрюшинно д 1-Ы-токоферил-бутилпиколинат, гибель животных не отмечалась даже при введении им самыхбольших доз 4000 мг/кг (1212 мг/кгв пересчете на 5-бутилпиколиновуюкислоту). В то же время для 5-бутилпиколиновой кислоты одной или смеси ее с й 1-Ы-токоферолом 10 равенялась соответственно 180 и,210 мг/кгпри оральном введении и 89 и 98 мг/кгпри внутрибрюшинном введении (вседанные приведены в пересчете на 5 В табл, 1 и 2 соединение А означает д 1-Ы-токоферил-бутилпиколинат, соединение В - 5-бутилпиколиновую кислоту, соединение С - смесь 5-бутилпиколиновой кислоты и д 1-К-токоферола (весовое соотношение компонентов смеси 2; 1, т.е. оба компонента берутся в примерно эквимолярных количествах). Цифры в ,скобках в графеДоза представляют собой значения, рассчитанные на 5- бутилпиколиновую кислоту,Из приведенных в табл. 1 и 2 данных видно, что д 1-с-токоферил- -бутилпиколинат понижает кровяное давление у больных гипертонией крыс примерно в такой же степени, как и 5-бутилпиколиновая кислота или ее смесь с Й 1-Ы-токоферолом, используемых в качестве контрольных препаратов. В то же время действие й 1 -токоферил-бутилпиколината на крыс с нормальным кровяным давлением менее ярко выражено по сравнению с 5-бутилпиколиновой кислотой как по степени снижения давления, так и по продолжительности действия. Отсюда следует, что Й 1-Ы-токоферил-бутилпиколинат обладает большей селективностью при лечении гипертонии, чем 5-бутилпиколиновая кислота.2Испытания на острую токсичностьВ качестве подопытных животныхиспользовались самки мышей весом около 20 г породы аиду (по 5 в группе). Каждое из испытуемых соединений вводили орально или внутрибрюшинно. Через два дня определяли количество мертвых мышей. Из полученных данных определяли среднюю смертельную дозу (1 Р, ) по методу Бэренса-Крэрбера. Полученные результаты приведены в табл, 3. Соединения А, В, С, а также цифры,приведенные в скобках,. в табл, 3имеют те же значения, что и в табл.1и 2.4 вводили внутрибрюшинно мышам.Сравнительный пример 1. 1,2 г5-меркаптопиколиновой кислоты растворяют в 100 мл 5%-ного водного 5 раствора карбоната натрия и добавляют к полученному раствору 100 млацетона, 4,4 г безводного карбонатанатрия и 3,0 г н-бутилбромида.Смесь перемешивают при. комнатной 10 температуре в течение 3 ч, послечего отгоняют из нее ацетон припониженном давлении. Для нейтрализации остатка к нему добавляют соляную кислоту до рН 2,0 и затем про водят из него экстракцию этилацетатом. После перекристаллизации экстракта из водного раствора этанолаполучают 0,85 г 5"н-бутилтиопиколиновой кислоты с температурой плав ления 99 С..Концентрация полученного продукта, при котором наблюдалось 50%-ноеторможение допамин-в-гидроксилазнойактивности, равнялось 5,1 х 10 М 25 ЬП, 180 мг/кг.Сравнительный пример 2, Перечисленные в табл. 6 соединения получают таким же образом, как и в сравнительном примере 1. Температуры 30 плавления этих соединений, растворители, из которых производят перекристаллизацию, и концентрации соединений,.при которых наблюдается50%-ное торможение допамин-р-гидроксилазной активности, приведеныв табл. 6,3Таблица Кровяное давление, снижение (%) через Соединение Доза, мг/кг 2 ч 3. ч 4 ч 37,5 (11,36) 29,0 9,375 (2,841) 20,3 12,5 (12,5) 35,7 3, 125 (3, 125) 16,9 37,5 (12,5) 40,9 18,3 13,0,0 3,2 21,7 11,8 0,7 0 0 16,4 28,2 9,375 (3,125) 16,0 5,5 13 1151209 -бутилпиколиновую кислоту). Другими словами, токсичность 5-бутилпиколиновой кислоты не снижалась при простом смешении ее с Й 1-Ы-токоферолом и заметно снижалась при этерификации ее й 1-о-токоферолом.3. Побочное действие.61-Ы-Токоферил-бутилпиколинат в соответствии с настоящим изобретениеми 5-бутилпиколиновую кислоту :в качестве контрольного соединения вводили орально крысам в течение .4 дней в количестве 300 мг/кг (90,9 мг/кг в пересчете на 5-бутилпиколиновую кислоту) и 100 мг/кг. Затем желудок животных вскрывали и исследовали на желудочные заболевания. В желудках всех животных контрольной группы (5 крыс) была обнаружена легкая отечность, гиперемия или кровотечение, в то время, как в желудках крыс, которым вводился 41-токоферил-бутилпиколинат, никаких изменений не было обнаружено.В табл, 4 и 5 приведены данные по максимальному понижению кровяного давления и острой токсичности (значения Ю ) других типичныхпримеров соединений формулы.В процессе испытаний, данные которых приведены в табл. 4, крысам, больным гипертонией, орально вводили по 0,01 ммоль/кг каждого из испытуемых соединений.РВ испытаниях, данные которых приведены в табл. 5, соединения1151209 Т а б л и и 4 2 Кровяное давление, снижение (Е) через Соединение Доза, мг /кг 4 и 1 ч 150 (45 45) 2,4 8,7 18,3 50 (50) 27,0 26,2 33,5 В Т аб л и ц а 3 Средняя смертельная доза, ЬП , мг/кг Соединение Оральное введение Таблица 4 е и) к (1) 5-замещенной пиколиновой кислоты предлагаемогосоединения 0 Нр 9 46 СН ВгСН 2 СНВгСН 2С 1 СН СНС 1 СН,ВгСН (СН 2),С 1 СН,(СН,),4000 (1212) 180 (180) 630 (210) Внутрибрюшное введение 4000 (1212) 89 (89) 293 (98) Иахсимальное пониаение кровяного давления, Х, при использовании