Способ получения 3-фенил-5-замещенных-4( )-пиридонов или их солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕО 1 УБЛИК ОПИСА К ПАТЕНТУ ИЭОБРЕТ Я 1 Ф, .Г%, ,,, э ЯВЬ, "Ат ,е,Р,ы ор окс гул или СУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТН(72) Харольд Меллон Тейлор (США)(71) Эли Лилли энд Компани (США) (53) 547.823.07(088.8)(56) 1. 1 ЬгаЬ 2 п Е 1-Яауей ,Е 1-КЬо 1 у, Могсов М 1 сйае 1 МхэйгЖеу апс ВауйеЬ Рцас 1 Аспес 1.А пеж эупсйег 1 с Вопсе о 3,5 - с 1 рйепу 1-4-ругЫопеэ 1.Нее госус 11 с Сйел 1 эгу. 10, 665-667, 1973(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ФЕНИЛ-ЗАМЕ ЩЕН 1 ЫХ(1 Е 1)-ПИРИДОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, (57) Способ получения 3-фенил-замещенных(1 Н)-пиридонов общей форму 1 И О в.где В - водород; С, -С-алкил; С 1-Салкил, замещенный галоидом, циайо-,карбокси- или метоксикарбонилом;О-С-алкенил; С 2-С-алкинил; С 1-С 9 алкокси окси- или диметиламино приусловии, что В содержит не более3 атомов углерода; группы В - галоид; С,-Св-алкил; С-С 8-алкил, замещенный галоидом; С -С 8-алкил, монозамещенный фенилом, циано- .или С,-Салкокси; С 2-С 8-алкенил; С-С 8-алкенил,эамещейный галоидом; С-С 8-алки-.нил; С 1-С 8-алкинил замещенйый галоидом; С-Сб-циклоалкил, 04-СЬ-циклоалкенил; С 4-С 8 -циклоалкилалкил; С-С 3алканоилокси;. С 1-С 3-алкилсульфонили," фенил; фенил, монозамещенныйоидом; С,-С-алкил; С 1-Сэ-алкоксинитро; нйтро; циано; кар-бокси; окси; С -С-алкоксикарбонилрОВ . Яи . ЯОВ или ЯО В,Э(Я) С 07 Р 213/46 //А 019/2 В - С 1-С -алкил; С -С 2 -алкил,замещенный галоидом; С-С -алкил, моноэамещенный фенилом, циано- или С-С 3-алкокси; фенил фенил, моноза. мещенный галоидом, С-С-алкилом;С-С-алкокси или нитро; С-Сб-циклоалкил; С 4-Св-циклоалкилалкил; С 2-С, -алкенил; С 2-С 1 -алкенил,замещенный галопом; С-С -алкинил или С 2-С 12 -алкинил, замещенный галоидом при условии, что В 5 содержит не более 12 атомов углерода;В - галоид; водород; циано; С-С-алкоксикарбонил; С -Сб -алкил; . С -Сб -алкил, замещенный галоидом или С -С-алкокси; Су-Сб-алкенил; С-Сбалкенин, замещенный галоидом или С-С 3-алкокси; С 2-Сб-алкинил; С-Сбциклоалкил; С 9-Сб-циклоалкил, замещенный галоидом, С -С -алкилом или С-С-алкокси; С 4-Сб-циклоалкенил; С 4-С 8-циклоалкилалкил; фенил-С-С- алкил; фурил; нафтил; тиенил; ОВ4 ЯВ 4, ЯОВ 4, ЯОВ 4 или радикал общей ф мул В 4 - С-С-алкил; С -С-алкил,4 ф замешенный галоидом; С -С-алкенил; ф, С -С -алкенил, замещенный галоидом; бенэил; фенил или фенил, замещен1ный. галоидом, С-С-алкилом или С-С- ф алкокси;В- галоид; С-С 8-алкил; С,-С 8- алкил;замещенный галоидом С -С -алкил, моноэамещенный фенилом,циано или С-С - ф, -алкокси; С -С-алкеннл; С-С-алкенил,замещенный галоидом; С -С-алкинил; Сд-С 8-алкинил, замещенйый галоидом 1 С"С-циклоалкил; С 4 -С-циклоалкенил; С -С-циклоалкилалкил; С,-С-алкано 3-пиридон, т.пл. 131-133 С, выход17П р им е р 202. 3-(3-Этоксифенил) -1-метил"5-фенил(1 Н) -пиридон,т,пл. 133-135 С.П р и м е р 203. 3-(3-Иэопропоксифенил) -1-метил-фенил(1 Н) -пиридон, ЯМР пики при 81,209 и 276СРЬ, ароматические протоны при 401468 СР 5, выход 18.П р и м е р 204. 3-(3-Цианометоксифенил)-1-метил-Фенил(1 Н) --пиридон, НМР пики при 207 и 275 СРЬ,ароматические протоны при 396456 СРЬ, выход 6,П р и и е р 205. 3-(3-Додецилоксифенил)-1-метил-фенил(1 Н)-пиридон, НМР пики при э 2 и 207 н234 СРб, широкий пик при 60-122.СР 5,ароматические протоны при 396461 СРб, выход 26.П р и и е р 206. 1-Метил-3-(4-нитрофенокси-фенил) -4-фенил(1 Н) -пиридон, ЯМР пики прИ 222 и488,5 СР 5, ароматические протоныпри 414"463 СРб, выход 14.П р и м е р 207. 3-(3-Гексилоксифенил)-1-метил-Фенил(1 Н) -пириЬон, НМР пики при 53, 214 и 239СРЬ, широкий пик при 60-120 СРб,ароматические протоны при 402465 СРб, выход 55.П р и и е р 208. 3-(3-Децилоксифенил) -1-метил-фенил(1 Н)-пиридои, ЯМР пики при 53, 211 и239 СР 5, широкий пик при 62-123 СР 5,ароматические протоны при 404467 СРб, выход 24.П р и м е р 209, 1-Метил-фенил-(пропоксифенил)-4(1 Н)-пиридон,ЯМР пики при 54, 101,5, 208 и 232СР, ароматические протоны при 400463 СР 5, выход. 31П р и и е р 2103-(3-Циклогексилметоксифенил)-1-метил-фенил(1 Н)-пиридон, ЯМР пики при 214 и226 СР 5, широкий пик при 35-125 СРБ,ароматические протоны при 402466 СРб, выход 16. П р и м е р 211. 1-Метил-(3- -октилоксифенил) -5-фенил-(1 Н) -пиридон, ЯМР пики при 52, 218 и 239 СР 5 широкий пик при 58-122 СР 6, ароматические протоны при 403-467 СР 5, выход.19.П р и и е р 2121-Метил-(3- -феноксифенил) -З-фенил-.4(.1 Н) -пиридон, ЯМР, пик при 214 СР 5, ароматические протоны при 410-470 СРБ, выход 34. П р и м е р 195. 1-Метил-триФторметилсульфонил-(3-трифторме"тилфенил) -4(1 Н) -пиридон, т.пл. 155 Ц 57 ОС, выход 1П р и м е р 196. 1-Метил-(3-трифторметилфенил) -5-(3-трифторме .тилтиофенил) -4(1 Н) -пиридон, ЯМР мультиплет при 8,0-7,1 млн,дол; синглетпри 3,27 млн.долей; выход 1.П р и м е р 197. 1"Метил-(355-трифторметилфенил) в .5-(3-трифторметилсульфонилфенил)-4(1 Н)-пиридон,т,пл. 164-166 С, выход 1П р и м е р 19 Ь. 1-Метил-З-(2,2,2-трифторэтокси) -5-(3-трифторметилфенил) -4(1 Н) -пиридон, ЯМР мультинлет при 8,0-7,1 млн.дол; квартет у 0при 4,6 млн.дол; синглет при 3,7 млн.дл. выход 1.П р и м е р 199. 1-Метил-(2-нитрофенил) -5- (З-трифторметилфе-, 65ие ттюттююттааю Заказ 399/56 Тираж 4;И МО Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Жт 35, Раушская наб., д 4/5 т еюееттеютавеавтееаюютаеюеететативтттютааююиееЮтюююююаюРеакции с формилирующими агентами проводят в апротонных растворителях, таких, которые обычно используются в химических синтезах. Обычно предпочтительным растворителем является этиловый эфир. В качестве растворителей при формилировании могут быть использованы простые эфиры, такие, как этилпропиловый, этилбутиловый, 1,2-диметоксиэтан и тетрагидрофуран, ароматические растворители, такие как бензол и ксилол, и алканы, такие как гексан и октан.Благодаря низким температурам при использовании сильных основанийв реакциях ФЬрмилирования достигает ся лучший выход. Предпочтительно проводить реакцию при температуре от -25 до 10 С. Реакционной смеси можно дать нагреться до комнатной температуры, однако после того, как 20 реакция будет близка к завершению, В реакциях формилирования для экономичных выходов адекватным является время реакции примерно от 1 до 24 ч. 25В примерах, иллюстрирующих изобретение температуры приведены в градусах Цельсия. Спектры ядерного магнитного резонанса сняты на приборе 60 МГц с использованием тетраметилсйлана в качестве внутреннего стандарта и даны в циклах на секунду (СРВ). Точки плавления (т,пл,) определены с использованием термоблока.П р и м е р 1, К раствору 4 л З 5 тетрагидрофурана и 284 г метилата натрия прибавляют 556 г 1-(2-трифторметилфенил)-3-Фенил-пропанона при 10-15 ОС в течение 20 мин. Реакционную смесь 15 мин перемешивают. За тем прибавляют 370 г зтилформиата в течение 30 мин и перемешивают смесь в течение 1 ч при 10-15 С. К смесиаприбавляют дополнительно еще 296 г этилформиата в течение 30 мин, Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение, 16 ч, Затем прибавляют раствор 336 г соляно-кислого метил- амина в 1 л воды. Двухфазную смесь перемешивают 30 мин при 30 С. Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом и обаединенные экстракты концентрируют в вакууме; остается маслянистый остаток, который состоит из смеси, содержащей 1-метил-амино-фенил(3-5 -трифторметилфенил) -1-бутен-он- и 1-метил-амино-Фенил-(3-трифторметилфенил) -1-бутен-З-он.Остаток вводят в реакцию по описанной методике. После растворения 60 в метиленхлориде смесь промывают водой и сушат. После высушивания и удаления растворителя получают 430 г твердого продукта, выход 65. Продукт перекристаллизовывают из эти лового эфира, а очищенный продуктидентифицируют как 1-метил-фенил(3-трифторметилфенил) -4 (1 Н) -пиридон. т.пл. 153-155 ОС, с помощью инфракрасной спектроскопии, спектраядерного магнитного резонанса и тонкослойной хроматографии. Элементныйанализ:Вычислено, : С 69,30; Н 4,291Н 4,25.Найдено, : С 69,48; Н 4,42;И 4,27Методику примера используют также для получения всех. следующих ти",пичных соединений.. П р и м е р 2. 1-Метил,5-бис(3-трифторметилфенйл) -4(1 Н) -ниридон, т.пл. 152-154 С, выход 39.П р и м е р 3, З-Фенил-(2,2,2-трифторэтил) -5"(3-трифторметилфенил) -4(1 Н) -пиридон, ЯМР: квадруплет,центрированный при 256 СР 5, ароматические протоны при 420-468 СРБ., выход 46.П р и м е р 4. 3-(3-Бромфенил) -Исходное сырье получают следующим ,образом.Энаминкетон, 2-фенил-диэтилами" но"(3-метилтиофенил) -1-бутен-он, получают, исходя из 17,5 г И,Н"диэтилстириламина и 15 г (3-метилтиофенил)-ацетилхлорида. Энаминкетон растворяют в 300 мл этанола, смеши, вают с 20 г солянокислого метилами" на и перемешивают 24 ч. Затем отго" няют растворитель, остаток экстра" гируют этиловым эфиром и раствор промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия высушенный раствор выпаривают до. суха, получают 1-метиламино(3- -метилтиофенил) -2-фенил-бутен- -он. П р и м е р 16. 1-Метил-(3-метил-тиофенил) -5-фенил(1 Н) -пиридон, ЯМР; в спектре имеются пикипри 144 и 227 СРЯ с ароматическимипротонами при 420-440 и 442-458 СРЯ.П р и м е р 17. 1-Метил-фенил(4-трифторметилфенил)-4(1 Н)-пиридон, т.пл, 164-166 С. Выход 16.1П р и м е р 18. Получают энаминкетон, а именно, 4(3-бензоилоксифенил)-1-диэтиламино-фенил-бутен" -3-он из 14,4 г (3-бензилоксифенил) - -ацетилхлорида и 9,6 г И,М-диэтил" стириламина. Порцию из 13 г энаминкетона растворяют в 100 мл метанола и прибавляют 26 г солянокислого метиламина. Реакционную смесь в тече-. ние ночи. кипятят с обратным холо.- .дильником Растворитель отгоняют в вакууме, прибавляют 100 мл воды, затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, а затем водой, отделяют органический слой, сушат, Фильтруют и выпаривают досуха. Полученный промежуточный продукт, 4-(3-бензилоксифенил)-1-метил-амино-фенил-бутен-З-он, растворяют в 125 мл этилового эфира. Раствор охлаждают до 50 С и прибавляют 12 г метилата натрия. Реакцион.ную смесь выдерживают при темпера" туре около 50 С и медленно прибавляют 50 мл этилформиата. Затем смесь перемешивают и дают ей медленно нагреться до комнатной температуры. Потом реакционную смесь выпаривают досуха, остаток экстрагируют хлороФормом, экстракт промывают водой и сушат. Продукт очищают хроматограФией на силикагеле, элюируя смесью 50:50 этилацетата и гексана. Собиг рают фракции, сОдержащие продукт, объединяют их и выпаривают досуха.1 Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получают 1,5 г 3-(3- -бензилоксифенил)-1-метил-фенил- -4(1 Н) -пиридона, т.пл. 158-160 аС.60 Н 4,01Следующие приведенные соединения были получены по методике примера 25,. В некоторых случаях промежуточные 1-незамещенные пиридоны были получены по известной методике Бенари иБиттера, приведенной выше.П р и м е р 26. 3,5-Дифенил- -этил(1 Н) "пиридон, т.пл. 171 СВыход 75. П р и м е р 19. 1-Метил-фенил-(2-тиенил) -4(1 Н) -пиридон, т.пл.147-148 С, выход 6.П р и м е р 20. 3-(3-Изоьутилфенил) -1-метил-фенил(1 Н) -пиридон. В спектре ЯМР имеются дублетыпри 56 и 147 СРЯ, септет при 3,13 СРЯ,ароматические протоны при 420460 СРЯП р и м е р 21, 1-Метил-(3-нитрофенил) -5-фенил(1 Н) -пиридон,т.пл. 135-1364 С, выход 33.П р и м е р 22. 1-Метил-аллилтио-(3-трифторметилфенил) -4(1 Н)- -пиридон, т.пл. 74-75 дС, выход 5.15 П р и м е р 23. 3- (4-хлор-трифторметилфенил) 1-метил-фенокси .-4 (1 Н) -пиридон, т.пл. 130-1310 С, вы-ход 27П р им е .р 24. 1-Метил-фенил -5-аллилтио(1 Н) -пиридон, т.пл.136 1380 С, выход 15П р и м е р 2510 г 1-(2,4-Дихлорфенил) 3-фенил-пропанона кипятят с обратным холодильником с 10 гформамидинацетата в 75 мл формамидав течение 3 ч. Затем смесь выливаютна лед и прибавляют воду. После того, как лед растает, смесь фильтруют,отделенные твердые вещества промывают этиловым эфиром. Твердые продуктызатем растворяют в этаноле, обесцвечивают активированным углем и перекристаллизовывают, получают 1,3 г3-(2,4-дихлбрфенил) -5-фенил(1 Н) -пи". ридойа, который идентифицируют с по мощью ИК- и ЯМР-спектроскопии.Полученный пиридон прибавляют краствору 0,5 г 50-ного гидрида натрия в 60 мл ДМСО и нагревают дотех пор, пока не растворится пири дон, Затем прибавляют избыток метилиодида и смесь полчаса перемешивают.Потом смесь выливают .в воду и фильтруют. Твердые вещества экстрагируютметиленхлоридом, экстракт затем су шат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток перекристалли- .зовывают из смеси бензол-гексан, получают 1,1 г 3-(2,4-дихлорфенил) --1-метил-Фейил(1 Н) -пиридона,т.пл. 202-204 С, который идентифицируют с помощью ЙК- и ЯМР-спектроскопии. Результаты элементного микроанализа следующие:Вычислено, г С 66,68; Н 383;Б 4,09.55 Йайдено, ." С 66,84; Н 4051-1-метил-Фенил(1 Н) -пиридон,т.пл. 141,5 С, выход 76.П р и м е р 37, 1-Метил-(1"нафтил) -5-фенил(1 Н) -пиридон, вспектре ЯМР имеются пики при 204 и483 СРЯ; ароматические протоны при430-470 СРЯ. Выход 12.П р и м е р 38, 3,5-бис-(2-ХлорФенил)-1-метил(1 Н)-пиридон, т,пл.164-167 ОС, выход 59%П р и м е. р 39. 1-Метил- (3-иетилфенил) -5-Фенил(1 Н) -пиридон(комплекс, содержащий 1/2 моль бензола), т.пл. 79,5 С, выход 25. 40П р и м е р 40. 1-Метил-(4-метилфенил)-5-фенил(1 Н)-пиридон,т,пл144,5 С.П р и м е р 41. 1-Метил-(2-метилфенил) -5-фенил(1 Н) -пиридон 45в спектре ЯМР пики при 133 и 201 СРЯДУароматические протоны при 420-440и .442-460 СРЯ, выход 16. П р и м е р 42. 3-(4-Фторфенил)""1-метил-Фенил(1 Н) -пиридон, т.пл.166"С, выход 60,П р и м е р 43, 1-Метил-Фенил-(3-трифторметилфенил) -4(1 Н) -пиридон, т.пл. 152-156 ОС, выход 52.П р и м е р 44. 3-(3-Метоксифе"иил)-1-метил-фенил(1 Н)-пиридон,в спектре НМР имеются пики при 200и 220 СРБ; ароматические протоны при420-440 и 442-460 СРЯ выход 33.П р.и м е р 45. 3-(3,4-ДихлорФенил) -1-метил-фенил(1 Н) -пири"дон, т.пл. 166,5 С, выход 54.оП р и м е р 46. 3- (2,5-дихлор"Фенил) -1-метил-фенил(1 Н) -пиридон,т,пл. 155,5 С, выход 22. 65 П р и м е р 47. 3-(2-Хлорфенил) --4(1 Н)-пиридон т,пл, 151-153 ОС,выход 37.П р.и м е р 55, 1"(1-Карбоксиэтил)-3-фенил-(3-трифторметилфеонил) -4 (1 Н) -пиридон, т,пл 236-237 С,выход 13.П ри м е р 56 1-Диметиламино,5-дифенил(1 Н)-пиридон, т.пл.143 сС, выход 94,П р и м е р 571-Метил-(2-нафтил)-5"фенил"4(1 Н)-пиридон,тпл 101-105 С, выход 45,П р и и е р 58. 1-Зтил-фенил-(3-трифторметилфенил) -4(1 Н) -пиридон т,пл, 98 100 ОС выхП р и м е р 59. 3-Фенил-пропил-(3-трифторметилфенил) -4(1 Н)пиридон, ЯМР, триплет пиков при 60и 230 СРЯ и секступлет при 114 СРБ,выход 42П р и м е р 60. 1-Метокси-Фенил-(3-трифтор(аетилфенил) "41 Н) -пиридон, ЯМР, пик при 248 СРЯ,П р и м е р 61. 3-(3-Хлорфенил)-1-метил-(3-трифторметилфенил)-4(1 Н)-пиридон, т,пл. 133-135.С, вьюход 28П р и м е р 62. 3-(4-Бифенилил) -