Способ получения 5-замещенных оксазолидин-2, 4-дионов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ТЕНИЯ ПАТЕНТ ении 1 н-б необязат в положен ом или в и3-фу - замещени 5 меии 5 утиломельно яхлож тил ато обя м иода; тельно ил, неный в ме циклоп 196ЗАМЕЩЕН де К л, замещен в и 2 метокси- ил уппой или в пол омом хлора; 8 х ныи- пирид оложен жетокс н ео иХетиом, эт -фурил енный м енил ом,о заме. ато- груп- ато- мети- понеобязателположении где К обраба средеПри 28.07. мом пой ето жен бро в п а фенил или ответстве ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ИСАНИЕ ИЗ(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯНЬИ ОКСАЗОЛИДИН,4-ДИОНОВформулы 1 нолил, необязательно за щенный в положении 7 ат мом хлора или фтора или метоксигруппой; 6-меток -5-хинолил; 2-пирролил, мещенный в положении 1 801512 7 51) С 07 0 263 44 А 61 К 31/42 положении 3 атомом брома,.метилом или метоксигруппойили в положении 5 атомомхлора или брома, метилом,метоксигруппой, фенилом,бензилом или 2-фенил,3-диоксолан-илом 3-тиенил, необязательно замещенный в положении 4 атомомброма, метокси-, этоксиили н-пропоксигруппой, и вслучае, когда метокси- илиэтокси- группа находится вположении 4, также замещен.ный в положении 2 метилом;5-бром-З-индолил, 1 в метил-З-индолил, 2-тиазолил,2-бензтиазолил, б-хлор-хроманил, 6-фтор-хроманил, З-метилизоксазолил,5-хлор-бензо 1 фуранил,5-хлор,3-дигидробензо Ьфуранил, 3-бензо Ь тиенилили 7-бензоЦтиенил,л и ч а ю щ и й с я тем, чтоединение общей формулы 11 имеет указанные значения,ывают окисляющим агентом внертного растворителя.ритет по признакам:0 при К - незамещенный ил11512 а 7 лил. де К мещенный 2-илиЗ-фурил, незамещенный или соответственно замещенный2-или З-тиенил,5-хлор-бензо Ъ 1фуранил, 5-хлор,3-дигидробенэоЪ 3 фуранил, 3-бензоЪтиенил или 7-бензо Ь 1 тиенил;23.04.81 при К - соответственно эамещенный З-пиридил,Изобретение относится к способу получения новых производных 5-замещенных оксазолидин,4-дионов общей формулы 3-пиридил замещенный в по-,Ф 1 О ложении 2 метокси- или этоксигруппой, или в положении 5 атомом хлора; 8-хинолил, необязательно замещенный в положении 7 атомом хлора или фтора или метоксигруппой; 6-метокси 5-хинолил; 2-пирролил, замещенный в положении 1 метилом, этилом или фенилом; 2-фурил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом или фе 25 нилом или в положении 1 н-бутилом; 3"фурил, необязательно замещенный в положе" ниях 2 и 5 метилом или в положении 5 атомом йода;2-тиенил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома, метилом или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом, метоксигруп".35 пой, фенилом, бензилом или 2-фенил,3-диоксолан"2 незамещенный или соответственно замещенный 8-хинолил,соответственно замещенный 2-пирролил,5-бром в -индолил,1-метил-З-индолил,2-тиазолил, 2-бензтиазолил, 6 в хлхроманил, 6 в фтор-хроманил или3-метил-изоксазо-илом; З-тиенил, необязательно замещенный в положении 4 атомом брома, метоксизтокси- или н-пропоксигруппой, и в случае, когда метокси- или этокси- группанаходится в положении 4,также замещенныи в положении 2 метилом; 5-бром-индолил, 1-метил-З-индолил, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, б-хлор-хроманил, 6-фтор - 8-хроманил, 3-метилизоксазолил, 5-хлор-бензо Ъфуранил, 5-хлор,3-дигидробензоЬфуранил, З-бензо.Щ тиенил или 7-бензоЪтиенил которые обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине.Известен способ получения 5-фенилоксазолидин,4-диона, который заключается в том, что этиловый эфир 2-фенил-оксиуксусной кислоты подвергают взаимодействию с мочевиной в среде этанола в присутствии этилата натрия с последующей обработкой реакционной смеси соляной кислотой в водной среде. Выход 752. Вещество обладает гицогликемической активностью 13.Целью изобретения является усиление гипогликемической активности в ряду производных оксазолидин,4диона. Цель достигается способом получения соединений общей формулы 1, ос11513 нованном на известной реакции окисле; ния группы-Б до кетогруппы 2 , который заключается в том, что соединение общей формулы где К имеет указанные значения, обрабатывают окисляющим агентом в среде инертного растворителя.П р и м е р 1, А, 5-(8-Хинолил) оксазолидин-он-тион 484 мг (4 9 ммоль) тиоцианата ка- Ф15 лия и 370 мг (5,7 ммоль) цианида калия смешивают с 5 мл воды и смесь охлаждают до ОфС. Затем в нее добавляют 779 мг (4,9 ммоль) хинолин- -карбальдегида, после чего в смесь20 добавляют по каплям 1,9 мл ЗОБ-ной соляной кислоты, После перемешивания в течение 25 мин при 0 С реакционную смесь вьдерживают при 90-100 С в течение 25 мин охлаждают под25 вергают резкому охлаждению в измельченном льду, доводят, величину рН смеси до 8 добавлением бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке хлороформом, Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают .и выпаривают досуха с получением 163 мг продукта. Его распределяют между 1 н. раствором гидрата окиси натрия и этилацетатом. Основной слой подкис ляют и подвергают экстракционной обработке свежей порцией этилацетата. Два этилацетатных слоя объединяют, высушивают, отфильтровывают и выпаривают с получением 72 мг целе вого продукта; К 0,65 (этилацетат). Исходный водный слой с рН 8 подвергают высаливанию и экстракционной обработке этилацетатом с получением дополнительно 114 мг продукта. За тем эту последнюю водную фазу подкисляют и подвергают экстракционной обработке этилацетатом с получением еще одной дополнительной порции (115 мг) продукта. 50Б. 5-(8-Хинолил)-оксазолидин- -2,4-дион.Полученное в стадии А соединение (280 мг, 0,94 ммоль) растворяют в 55 6 мл смеси метанола с водой в соотношении 2:1 и охлаждают раствор до 0 С. Затем в раствор добавляют 207 40,07 мл (21,7 мг, 7 ммоль) брома и реакционной смеси дают постепенно нагреваться до комнатной температу - ры, после чего ее перемешивают 1 ч. Далее реакционную смесь выпаривают досуха и остаток разделяют между 1 н. раствором гидрата окиси натрия и этилацетатом. Водный слой отделяют, подкисляют и подвергают экстракционной обработке 2 порциями смежего этилацетата. Кислые экстракты объединяют, высушивают и выпаривают с получением 114 мг маслоподобного продукта, В результате кристаллизации из смеси толуола с хлороформом и перекристаллизации из толуола получают 40 мг очищенного продукта; тп/е - 228.Данные элементарного анализа для СН,ОИ 0,33 Н 20 еВычислено, 7.: С 61,54; Н 3,70; М 11,96Найдено, Х: С 61,50; Н 3,89; И 11,52П р и м е р 2. А. 5-(6-Ацетокси- -5-хинолил)оксазолидин-ок-тионАналогично примеру 1 А 0,77 г 6-метоксихинолин-карбальдегида подвергают конверсии в целевой.продукт. После резкого охлаждения с помощью льда первую порцию продукта (190 мг) вьделяют экстракционной обработкой этилацетатом, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Вторую порцию продукта (176 мг) выделяют аналогичным путем, доведя величину рН водной фазы до 8 добавлением бикарбоната натрия и экстракционной обработкой дополнительным количеством этилацетата. Величина ш/е для обеих порций про",. дукта составляет 274. Величина тп/е для второй порции составляет 253, что указывает на загрязнение целевого вещества продуктом следующей стадии.Б. 5-(6-Метокси-хинолил)-оксазолидин,4-дион0,36 г (1,81 ммоль) объединенныхпорций продукта стадии А растворяют в 15 мл метанола. В раствор по каплям добавляют 0,56 г (2,62 ммоль) метапериодата натрия в ,2 мл 57.-ного раствора бикарбоната натрия, После пере-.мешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают добавлением воды, подкисляют и подвергают экстракционной обработке двумя порциями этилацетата.07 6Данные элементарного анализа для С НэМРз" 1,2 НОВычислено, 7: С 59,40; Н 4,34; М 10,66Найдено, 7.: С 59,33; Н 4,01; М 10,66П р и м е р 4, А. 5-(5-Бром- -2-тиенил)2-тиоксооксазолидин-он7,9 г (0,123 ммоль) цианида калия и 10 г (О, 104 ммоль) тиоцианата калия смешивают между собой в 8 мл воды и перемешивают при 0 С. В .смесь добавляют затем 20 г (0,104 ммоль) 5-. бром-тенальдегида, в результате чего образуется шлам.Далее. добавляют 50,7 мл 507-ной соляной кислоты. Реакционную смесь разбавляют 104 мл воды и перемешивают 48 ч. За этот промежуток времени образуется гранулированный твердый материал. Его выделяют фильтрованием и распределением между хлороформом и 57.-ным раствором бикарбоната натрия. Затем смесь отфильтровывают, водный слой отделяют, подкисляют и выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из толуола позволяет получить 2,08 г очищенного 5-(5-бром-тиенил) -2-тиоксооксазолидин-она с температурой плавления 119-120 С, ш/е - 279-277. 3 11512Органические экстракты объединяют,высушивают над безводным сульфатоммагния, отфильтровывают и выпаривают досуха с получением 110 мг продукта. Величину рН водной фазы доводят до 7 и экстракционной обработкойэтилацетатом получают дополнительно100 мг сырого продукта. Порции сырого продукта объединяют, растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси 10натрия, подкисляют до рН 4, добавляют уксусную кислоту и подвергаютэкстракционной обработке дополнительным количеством этилацетата. Органические экстракты объединяют и выпаривают досуха. Растирание остатка вдиэтиловом эфире и последующая выдержка смеси в спокойном состоянии дозавершения кристаллизации позволяетполучить 34 мг целевого продукта ст. пл. 144-146 С,П р и м е р 3, А. 5-(7-Метокси-хинолил)-оксазолидин-он- -тион 25Аналогично примеру 1 А, но с доведением величины рН до 7 добавлением бикарбоната после охлаждения водой и путем экстракционной обработки этилацетатом, проводят конверсию 2,0 г Зр (10,7 ммоль) 7-метоксихинолин- -карбальдегида в 1,17 г целевого продукта; Ы 0,7 (смесь этилацетата с хлороформом в соотношении 2: 1). Этот продукт не разделяют между вод-ным раствором основания и этилацетатом и не выделяют второй порции высаливанием водной фазы с последующей экстракционной обработкой.Б. 5-(7-Метокси-хинолил)-окса холидин,4-дион0,74 г (2,7 ммоль) продукта ста" дии А объединяют с 30 мл метанола и 15 мл 57-ного раствора бикарбоната натрия. Затем в смесь добавляют по каплям 1,15 г (5,4 ммоль) метаперио" дата натрия в 15 мл воды. После перемешивания в течение 3 ч. при комнат" ной температуре реакционную смесь охлаждают водой, подкисляют до рН 2-3 0 и подвергают зкстракционной обработке двумя порциями этилацетата. Экстракты объединяют, высушивают и выпаривают досуха с получением 350 мг продукта, В результате перекристал- М лизации из воды получают 100 мг очищенного целевого продукта с т.пл.207- 208 С. Данные элементарного анализа для С 1 Н ВгМО 8Вычислено, 7: С 30,23; Н 1,95; М 5,04Найдено, Х: С 30,54; Н 172;М 5,26Б. 5-(5-Бром-тиенил)-оксазолидин,4-дион.1,5 г 5-(5-бром-тиенил)-2- -тиоксооксазолидин-она растворяют в 10 мл смеси воды с этанолом в соотношении 1: 1 при 50 С. Затем в раствор добавляют 7,0 мл 303-ной перекиси водорода, одновременно перемешивая раствор до помутнения. После добавления 1 мл этанола реакционная смесь светлеет, Далее смесь 30 мин выдерживают при 70 С, несколько охлажда ют, разбавляют 100 мл воды и подвергают экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовый экстракт промывают двумя 50-миллилитровыми порциями раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты,осветляют фильтрованием, подкисляют добавлением соляной кислоты до рН 1,0 и от1151207 фильтровывают с п :учением 0,51 г (367.-ный выход) 5-5-бром-тиенил) - оксазолидин,4-диона с т.пл. 139- 139,5 С, ш/е - 263/261.Данные элементарного анализа для 5 СНВгМОЯВычислено, 7: С 32,08; Н 1,54; Я 5,34Найдено, 7: С 32,16; Н 1,69; И 5,.47, 10Аналогично получают другие соединения общей формулы Т, представленные в табл. 1. В ходе проведения испытания снижение содержания глюкозыв крови на 97 или более обычно рассматривает ся как удовлетворительная или30: заметная гипогликемическая актив 1нсть.В таил.2 представлена гипогликемическая активность предлагаемых соединений. Таблица 1 Физико-химические характеристики соединений общей формулы 1Физико-химические данные 3-Пиридил Т, пл. 183-186 С; Кй 0,32 (1:2 этил ацетат:хлороформ)ш/е 2722-Метокси 2-Этокси Т, пл, 140-143 С; Т. пл. 212-214 С; ш/е 244/242; (КВг) 3174, 3074, 2980,1830, 1752 см5-Хлор-метокси Т. пл. 145-147 С; ш/е 256, КГ 0,56 (1:1 этил ацетат:хлороформ) 5-Хлор-этокси щ/е 228 8-Хинолил зуют здоровых самцов белой крысы.Подопытным животным не давали корма18-24 ч. Затем крыс взвесили, пронумеровали и распределили по группампо 5-6 особей. Затем животным каждой группы внутрибрюшинно ввели глюкозу (1 г/кг животного веса), а перорально - либо воду (контрольная групча), либо испытываемые соединения(0,1-100 кг/мг). Содержание глюкозы в крови определяли путем взятиякрови на анализ из хвостов животныхкак контроЛьной, так и подопытныхгрупп в течение 3 ч. Принимая во вниГипогликемическое действие соеди мание эквивалентное содержание глюнений общей формулы 1 определяют в козы в крови у животных контрольной соответствии с процедурой испытаний и подопытных групп в нулевой час, на глюкозную толерантность, которая процентное снижение содержания глюкоописана ниже. С этой целью в качест- зы в крови животных по истечении ве подопытных животных для проведе-20 0,5; 1; 2 и 3 ч рассчитывают следуюния экспериментов испытаний исполь- щим образом:(Содержание глюкозы в крови (Содержание глюкозы в кровиживотных контрольной группы)животных подопытной группы)Содержание глюкозы в крови животных контрольной группы14 1151207 13 Т. пл. 197-199 С; а/е 255/253; (КВг) 3084, 1833, 1810,1746 смТ. пл. 202-205 С; в/е 233 Т. пл, 130-132 С Таблица 2 йюпогликемическое действие оксадолин,4-дионов в ходе проведения испытаний по определению глюкозной толерант- ности 5 ч