Способ получения 2, 2-диарил-4-4 -оксипиперидино бутирамидов илиих солей

) -пи-,петисир оргеоэоест 35 Че а. лин; й,5кислотой, например уксусной, пропи 1 оновой, гликолевой, щавелевой, мало- новой, винной, лимонной, сульфаминовой, аскорбиновой, И, наоборот, соли соединений Формулы 1 можно перенести в соответствующие основания путем рбычной обработки соответствующей щелочью.Соединения формулы 1 получают конденсацией соответствующей 3,3-ди О арилтетрагидро-Фурилиденаммонийной соли формулы 11, предпочтительно бромида, с соответствующим 4-арил- -4-оксипиперидином формулы 11, который можно брать в виде соли, на пример гидрогалогенида. Конденсацию можно осуществить в среде органического растворителя: ароматического углеводорода, налример бенэола, ксилола, низшего алканола и низшего алка нона, предпочтительно в 4-метил-пентаноне. Ввиду того, что в процессе конденсации высвобождается эквивалентное количество кислоты, следует вводить соответствующее количество под ходящего основания, например карбоната щелочного металла, для связывания выделяющейся кислоты. Целесообразным может быть наличие каталитического количества иодистого калия, ЗО Особенно следует отметить следующие соединения:4-(4-этоксифенил)-й,й-диэтил- -окси-Ы,Ф-дифенилпиперидин-бутирамидр4-12 р 2-бис-(п-хлорфенил)-4-(4-окси-п-толилпиперидино)-бутирил-мор-. Фолин1 - 14-44-(4-хлор-трифторметил 40 фенил) -4-оксипиперидино 1-2, 2-бис- (п-Фторфенил) -бутирил -пиперидин;1-Яр 2-бис-(п-Фторфенил)-4-(4-окси-Фенилпиперидино)-валерил 1-пирро- лидин;45й, й-диаллил- (-п-бромфенил) -щ,о- -бис-(п-Фторфенил)-4-оксипиперидин- -1-бутирамид;1- 2,2-бис-(п-фторфенил)-4-4-окси-(п-метоксифенил)-пиперидино 1 -ва 50 лерил-пиперидин;4- 4- 4-(4-хлор-трифторметилфенил)-4-оксипиперидино 1 =2,2-бис-(п-фторфенил)бутирил 1-2 рб-диметилморфо 554-4-14-(п-хлорфенил)-4-оксипипе-ридино 1-2,2-дифенилвалерил-морфо 61-14- 14-ок си- (п-меток сифен перидино 1-2 р 2-дифенилвалерил-пи е ридин;4-окси-п-хлорфенил-сС,Ф-ди е нилпиперидин-бутирамид;4-окси-(п-этоксифенил)-Орто- и Фенилпиперидин-бутирамид;1-14-Г 4-(п-хлорфенил)-4-оксип ридино 1-2-(п-Фторфенил)-2-фенилб рил-пирролидин;й,й-диэтил-ор-(п-фторфенил)-4-о Фенил-и-толилпиперидин-бут4-(п-хлорфенил)-а-(п-фторфенил - окси-с-Женил-й,й 4-триметилпипе ид -1-бутирамид;4 4-14-(4-хлор-трифторметил нил)-4-оксипиперидино 1 -2-(п-фторф нил)-2-фенилбутирил 1-морфолин;Ж й,й"диаллил-Ж,а 1-бис-(п-ф фенил)-4-окси-метил-(3-трифто метилфенил)-пиперидин-бутирамид6 в (+)-й-бензил-окси-й-диме тил-(п-толил)-О,Ф.дифенилрипери дин-бутирамид;О - (р ) -4-п-хлорфенил-й, й-диэ тил О -бис-(п-фторфенил)-4-окси-м - тилпиперидин-бутирамид,Из-за наличия асимметрических леродов в предлагаемых соединения они могут существовать в виде сте изомеров, Разделение и выделение меров при необходимости можно ос влять известными способами.В нижеследующих примерах под ч с тями, если нет особых указаний, ив нимают весовые части.,П р и м е р 1. Смесь 6,33 ч.4-(п-хлорфенил)-4-пиперидинола, 8 соды, Ор 2 ч, йодистого калия и 24о4-метилпентанонаперегоняют азео тропно. Затем вносят 12,12 ч. бро того диметил-(тетрагидро-З,З-дифенил-Фурипиден)-аммония и нагрева ют при температуре кипения и перем шивании в течение 15 ч, Реакционн смесь фильтруют горячей и фильтрат упаривают. Маслянистый остаток рас воряют в изопропаноле и в раствор вносят избыток насыщенного газообр ным хпористым водородом изопропано Раствор упаривают, маслянистый ост ток нагревают с разбавленной солян кислотой. После добавлениятолуола выпадает соль. Ее отфильтровываютр кипятят в ацетоне и вновь отфильтр - вывают после охлаждения. Получают гидрохлорид 4-(и-хлорфенил)-4-окси845776 25 7Й-диметил-б,01 дифенилпиперидин-бутирамида, т,пл, 222,1 ОС.Описанным в примере 1 способом, заменив бромистый диметил-(тетрагидро,3-дифенил-фурилиден) -аммонийэквивалентнь:м количеством соответствующего соединения формулы 11 а и взявсоответствующий 3-Я-А 1 ф -4-оксипипеЪридин формулы 111, получают соединения, приведенные в таблице, 10П р и м е р 2. Описанным в приме"ре 1 способом, используя эквивалентные количества соединений формул 11 и 111 в качестве исходных, получают15 следующие соединения;1 в (4- 4- (п-хлорфенил) -4-оксипиперидино(-2,2-бис-(п-фторфенил)-бутирил-пирролидин;1 -14-44-(и-хлорфенил)-4-оксипи 20перидино,2-бис-(п-фторфенил)-валеРил 3-пирролидин;1 - 14-(.4-(и-хлорфенил)-4-оксипиперидино.1-2-(п-фторфенил)-2-фенилбутирил 1-пирролидин;О( ,О-бис-(п-фторфенил)-4-окси-й,й-диметил-п-толилпиперидин-бутирамид-гидрохлорид;Ф Д-бис-(п-фторфенил)-4-окси-й,й-триметил-и-толи)тпиперидин-бу 30тирамид-гидрохлорид;гидрохлорид-С )4-4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксипиперидино,1-2,2-бис-(п-фторфенил)-бутирил -пиперидина;гидрохлорид 1-4-4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксипиперидин 1-2-(и-фторфенил)-2-фенилвалерил)-пиперидина;гидрохлорид 4- 12,2-бис-(п-фторфенил)1-4- )-окси-(3-трифторметилфенил)-пиперидино 3-бутирилфт-морфо 40лина;гидрохлорид 4-1(2,2-бис-(п-фторфенил) -4-(4-окси-(3-трифторметилфенил)-пиперидино 1 -валерил-морфолина;45гидрохлорид 4-(с 2-(п-фторфенил)-2-фенил 3-4- 14-окси-(3-трифторметилфенил)-пиперидино 1 -бутирил-морфолина;гндрохлорид 4- Я-(и-фторфенил)-250 -фенил.-4-4-окси- (3-трифторметилфенил)-пиперидино -валерил)-морфолина;гидрохлорид 1-(- 44-(п-фторфеннл) -9 84577гидрохлорид сК, в (.4,)-4-4-4-окси-З-метил-(п-топил)-пиперидино 1-2 р У-дифенилвалерил 1-морфолина;гидроилорид 44-(+) - 4- 4-4-ансив (п-метоксифенил)-3-метилпиперидин,2-дифенилвалерил-пиперидина;гидрохлорид С 6-(Ц - 4- 74- (п-хлорфенил) -4-окси-метилпиперидино -2, 2-дифенилв алерил 1-пир ролидив а;гидрохлорид о-(+)-4-4- 4-окси-метил-фенилпиперидино 1-2 р 2-дифенилвалерил-метилпиперидина;гидрохлорид Ж4-(4-4-(п-хлорфенил)-4-окси-метилпиперидино 1 -2,2-дифенилвалерил)-2,6-диметилморфолина;6 - (+ ) -М,М-диаллил-ок си-метил-С 6,б;4-трифенилпиперидин-бутирамид;СЬ -Я -И-бензил-окси-М-диметил-бб-дифенил-(п-толил) -пиперидин-бутирамид;О -(1)-4-4-окси-метил-(п-тоил) -пиперидино -2,2-дифенилбутиил-морфолин; 25СС в (+)-4-4 в 4-окси-метил-(п-метоксифенил)-пиперидин 1-2,2-дифенилбутирил -пиперидин;04 -(4 е)-4-14-14-(п-хлорфенил)-4-окси-З-метилниперидино,2-дифенилбутирил-пирролидин;бф в (+)-4-14-(4-окси-метил-фенилпиперидино)-2,2-дифенилбутирил 1-4-метилпиперидин;С 4. в (+ )-4-4-4-(и-хлорфенил)-4-окси-метилпиперидино -2,2-дифенилбутирил -2,6-диметилморфолин.П р и м е р 3. Смесь 16,3 ч. бромистого диметил-(тетрагидро-метил-З,З-дифенил - 2-фурилиден)-аммония, 405,3 ч. 4-фенилпиперидинола, 8 ч.соды, 0,5 ч. йодистого калия и 200 ч.4-метилпентанонанагревают йри температуре кипения и при перемешиванин32 ч с водоотделителем. Реакционную в 5смесь отфильтровывают горячей, приохлаждении фильтрата до комнатной температуры выпадает кристаллическийпродукт. Его отфильтровывают, сушат,получают 4-окси-й,йтриметил-ррЫ- 50-трифенилпиперидин-бутирамид,т.пл. 193,1 С. Повторив процесс конденсации и взяв эквивалентные количества сдответствующих исходных соединений Формул 11 и 11 Гр получают следующие соединения формулы 1:рафтеОрупа- ьт- о- риОписанным в примере 4 способом,взяв эквивалентные количества пипдинола Формулы 111,получают следсоединения формулы 1: гидрохлоридси-й,йЪ-триметил-Ф,Ы-дифенил- (трфтор-м-толил)-1-пнперидинбутират.пл. 252,8 С и 4"(4-хлор,0,04-трфтор-м-толил)-4-окси-Юрй-(ф-тримет-ок 6 1 О4-(п-фторфенил)-4-окси-й,й-ф-тр метил-О 06-дифенилпиперидин-бутир амид, т.пл. 165,6 С;4-(п-хлорфенил)-4-окси-й,йтр метил-Ф,Ю-дифенилпиперидин-бутир амид, т,пл. 200,8 С;4-окси-МрйтриметилрФ-дифеиил- Ь,с,бг-трифтор-м-толил)-пип ридинбутирамид, т.пл, 169,2 С;4-(4-хлор-офЮ,О -трифтор-м-тол -рокси-й,й-ф-триметил,4,0 р-дифе пиперидин-бутирамид-гидрохлорид т.пл. 207 5 аС1-4-(4-окси-фенилпиперидин) -2,2-дифенилвалерил-пирролидин, т.пл, 168 С;1-14-4-(п-фторфенил)-4-оксипи ридино,2-дифенилвалерил 1-пирро дин, т.п 1 т, 186,3 С;1-14-4-(п-хлорфенил)-4-оксип Ридин -2 р 2-дифенилвалеРил-пиРРо дин, т.пл, 206,2 С;Огидрохлорид дигидрат 1-4-14-о си-(0 рО,Ф-трифтор-м"толил)-пипе видимо -дифенилвалерил 1-пирролиди на, т.пл, 133 р 8 С.П р и м е р 4. Смесь 2,1 ч. 4 -хлорфенилпиперидинола2,67 ч. соды и 80 ч. 4-метилпентанонап регоняют азеотропно досуха с водо отделителем. После охлаждения до 75 ОС вносят 4,07 ч. йодистого (те гидро-метил-З,З-дифенил-фур ден)-диметиламмония и оставляют в чение ночи при температуре кипени перемешивании. Реакционную смесь лаждают до 750 С и добавляют. воду. ганический слой отделяют, сушат и ривают. Остаток переводят в гидро рид (в ацетоне). Чистую соль отф ровывают и сушат. Получают гидро рид 4-(п-хлорфенил)-4-окси-й,й Метил-фрС-дифенилпиперидин-бути амида (гемииэопропанол), т,пл. 195776 12личество 3-(диметилкарбамоил)-3,3-диФенил-пропанолметансульфоната. ремешивают в масляной бане в течение 15-30 мин. Реакционную смесь охлаждают и подкисляют 107.-ной соляной кислотой. Органический слой отделяют и добавляют 1 ОЕ-ный раствор едкого натра. Основание извлекают толуолом, Экстракт высушивают и упаривают. Масляный осадок превращают в соль соляной кислоты в ацетоне и 2-пропаноле.Получают 4-(п-хлорфенил)-4-окси-й,й-диметил-Ю,Ы-дифенилпиперидин- -бутирамид-гидрохлорид.П р и м е р 6. Смесь 7 ч. 4-(4- -хлор-тр 1115 тормет 11 лфенил 1-4-пипер 11- дццола, 8 ч, карбоната натрия, 0,1 ч,. йодида калия и 240 ч. 4-метил-пецтаноца азеотропно перегоняют для Высушивания, После охлаждения до 80 Сд добавляют 17,.5 ч. и-толуолсульфоцата 3-(диметилкарбамоил)-.3,3-дифецил-пропанола, перемешивают и кипятят с обратным холодильником В течение 2 дней. Реак 111 ОИсю смесь охлаждают до 80 С и добавляют воду. Органический слой отделя от и сушат, Филь руют горячий раствор и Фильтрат упаривают, Мас.ляцистый остаток растворяют В дцизопроциловом эфире, рас;"- В 0 р Фильтруют я филь трат 1 олк н сл 51501 избытком 2-г 1 ропанола 5 нас 5 ениого х;Орцстым В ОдороцомасГБ р". ел удоях ЯОт СО 1 ь ср 1 сталлз." с 3тнл-цснтаноца и диизсэросВ 1 О О О эфира и получают 4-(4 в хл-З-трц,гтэрметилфенил) -И,й-диметил-ОКЗВ-,.с 5,-ьс;1- Фецнл 1 перидин- бутирамид-гндрахлоО, М=Х 1Лг,-0-1 ц-и й(Ие 30,3 снован е И 226,2 Ие) СВл 1/2з О -СН 233 4-С 4-Г-Р 1 й(Ие) 1 2 СН 4,6 й (Ие) 1,5 рид,П р и м е р 7. Все, как В примере б, но используют эквивалентное коП р и и е р 8, Смесь 8,45 ч.5 4-(п-хлорфенил)-4-пиперидинола,13,58 ч. диметил-(тетрагидро-З,З-диФенил-фурилиден)-аммонийбромида8,5 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 240 ч диметилформамида перемешивают на масляной бане(150 С )ОВ течение 8 ч, Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Экстрагируют бснзолом, сушат и упаривают, Остаток переводят в соль соляной кислотой в ацетоне и 2-пропаноле, Соль отФильтровывают, перекристаллизовывают из смеси ацетона и 2-проланола иполуча Вг 4-(п-хлорфенил)-4-окси-М,Й-дисетнл-б,са-дифецилпиперидин-бутирамид-гндрохлорид,11 р и м е р 9. Смесь 6,33 ч.4-Сп-хлорсренил) -4 - пиперидинола, 12,он, диметил-(тетрагидро-З,З-диФецнл-фурилиден) - аммонийбромида, 4 ч. триэтиламина и 240 ч, 4-метил- -псс.нтацона перемешивают с обратным холодильником в течение 15 ч. РеакцибОнную смесь охлаждают до. 80 С и добцвлясот воду, Органический слой отде..Вт сушат и упарнваот, Остаток персводят в соль соляной кислоты в ацетоне н 2-пропацоле, которую отфильтровы 15 цВт и перекрнсталлизовывают из смеси ацетон - 2-пропанол. Получают 4-(п-хлорфенил)-4-окси-й,й-диметил-с,б;дифенилпиперидин-бутирамидгидрохлорид. Основание или Т.пл , Ссоль-йщ 2 Аг Аг й(Ме) РЬ й(Ие) й (Ме) 239,РЬ НСЙ 185,7 218,й (Ме) НС РЬ й(Ме) 25,3 РЬ 165,6 НСЙ РЬ й(Ме) й(ие) 206,6 126,6 НСВ РЬ й (Ие) РЬ РЬ 157,4 РЬ 180,5 РЬ 248,3 4-Г-РЬ 4-С-РЬ Основание 135,4 РЬ РЬ Н 1 ЛНО РЬ РЬ НСЙ,РЬ РЬ НСФ НСФ й(ц) РЬ ИейгЕ 1 4-СЭ РЬ 215,8 НСВ РЬ йЕй РЬ НйО, 1 ЛСН 1 о РЬ Мейн"Рг 190,5 РЬ Мейизо-Рг НСФ 226,0 РЬй(Ме) РЬ й(Ме) РЬ й(Е),й(Ес)й(ЕС)й(Ес)й(Ей)й(Е) 4-Вг"РЬ3, а-ди-СИ В3-СГ-РЬ а-СН 3-СГЪ -РЬ 3-СГ -4-С В-РЬ а-Сн 3-СГ -4-С Ь.РЬ 4-СН -РЬ Э 2,4-ди-СЕРЬ 3,4,5-три-СН -РЬ2,5-ди-ОСН-РЬРЬ 4-Вг-РЬ 3,4-ди-СЙ-РЬ 3-СГ "РЬЗ-СВ, -4-СЕ-РЬ 3-с -4-с В-Рь н 4-СМЬ Н В"СВ РЬ нс ноНСФ 1 Л С,НУ НСЙ 1/2 изо-СН ОН НС В 1/2-изо"СН он 236,6 145,6 245,3 222,2 220,7-И=У й Аг МеиСН РЬН(н-Рг)й(н-Вы) НСВ 225,4 РЬ РЬ Н Й-С В-РЬ Н 4-СЬ-РЬ нсй НСК РЬ 255,4 129,3 1-СВ-РЬ НСВ 25, 3 187,5 РЬ Основание РЬ 1-Г-РЬ 192,3 То же-СН -РЬ РЬ РЬ НСЬ 3, Й-ди-С 6-РЬ3-СГ -РЬЬ РЬ РЬ НСЮ 2 НО Н 3-СГ -4-СВ-РЬ Ь Н, 11-СНп,-РЬНСЬ РЬ Основание РЬ НСВ РЬ РЬ РЬ НСВ 4-С,-РЬ 202,5 НСЮ 4 С РЬ РЬ 200,0 204,4 Р 1 РЬРЬ РЬ 3 ч-СН -РЬ845776 Формула изобретения ОНИАг МАГ 1 АЖ мР(11) 10 АГг где бАг 1,Аг, -Айс -20В 1 (1- М О - .К2 где б 1,б б ОН органического расттвии основания с пэ ем целевого продукя или переводом егприемами,в соль известными Составитель В. Ковтуне актор 3. Бо одкина Техре М. Голинка Ко екто С, Щек аз 4258/8 Тираж 443ВНИИПИ Государственного комитета СССпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.ил ал Подписное ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,1Способ получения 2,2-диарил-(4-оксипиперидино)-бутирамидов общейформулы водород или метил;15фенил или галоидфенил;группировка -СНОСН 0-,-СН(СН) -СН- или -СН 0-СН(СН)выбрана.из группы, включающей Мнт,С-С -алкил;25С 1-С-алкил или бензил,или водород;фенил или фенил, замещенный по крайней мере30одной группой из следующего ряда: С 1 -С -алкил, С -С-алкоксигруппа, галоид или трифторметил, при условии,35когда АЬс - группировкасн-сн(сн )-,то М=2 не является группировкой -й(СН СН=СНп)или, если АЬ - груп -40пировка -СН(СН) Снг 18то как Аг, так и Агявляются фенилом, а если й=2 являвтся Мнили МН (низший алкил/,то АЬ - группировкаили их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулыО+ где Аг ,Агг,АВс,й=2 имеют указанные 1 ф выше значения,А 1 й - анион, предпочтительно бромид или соединение общей формулы О 1=Аг - 6 - А 1 К - Х1Агге Аг Аг АМ М 2 имеют указанныеовьппе значения,К - галоид или реакционноспособн сложно-эфирная группировка, предпотительно мезилат или тозилат,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где К и А 1 имеют указанные вьппе значения,в среде инертноговорителя .в присутсследующим выделенита в виде основани о