Способ получения 2-(фурилметил)-6, 7бензоморфанов

111 479290 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскнв Ооцнвлистнчоокнк Республик(61) 3 ависимый от патента(51) М. Кл. С 074 5/6С 076 43/32 Государственный комитетСовета й 1 иннстров СССРло делам иаооретеннйн открытий.83(088.8) Дата опубликования описания 28,04,76(72) Авторы изобретения Иностранцы Герберт Мерц, Адольф Лангбейн, Гельмут Вик и Клаус Штокгауз10 25 1Предметом изобретения является способ получения новых соединений 2-(фурилметил)-6, 7-бензоморфанов формулы 1 где Й - атом водорода, метил или ацетил;Й - атом водорода, метил, этил, и-пропил, изопропил или бутил;Йа - атом водорода, метил или этил; Йз - атом водорода, метил или этил;или их кислотноаддитивных солей, с ценными физиологически активными свойствами.В соединениях формулы 1 радикалы Й 1 и Йе находятся в таис-положении, Если Й и(или) Йа означают алкил, соединения являются оптически активными, Изобретение охватывает как оптически неактивные рацематы или рацематные смеси, так и чисто оптические изомеры,2Способ основан на известном в органическом синтезе способе получения аминометил.фуранов восстановительным аминированием карбонильных производных фурана.5 Предлагаемый способ заключается в том,что бензоморфан формулы 11 в которой Й и Йа имеют вышеуказанные зна.чения и Й 4 - атом водорода, алкил, арил, 20 аралкил или ацил, подвергают взаимодействию с хлорангидридом фуранкарбоновой кислоты формулы П 1-диме,7 г ф 37 - атом водорода, метил или атил, или заместитель, который путем химической реакции может быть переведен в атом водорода, метил или этил, образующийся М-фуроилбен. зоморфан формулы 1 Ч где Кь К, К 4 и Х имеют вышеуказанны чения, восстанавливают и выделяют ц продукт в виде основания или кислотн тпвнои соли обычными приемами.Если применяют бензоморфаны формулы 11, где К 4 означает атом водорода (2-окси,7- бензоморфан), то, применяя 2 моль хлорида фуранкарбоновой кислотой формулы 1 П, получают производное Х,О-дифуроила формулы 1 Ч (К в этом случае означает в случае йеобходимости замещенный фурилрадикал).Восстановление предпочтительно проводят комплексными гидридами, в особенности литийалюминийгидридом. Применяют эквимолярное количество или избыток гидрида, лучше в двойном количестве. Процесс проводят в инертном растворителе или смеси растворителей, например эфире (тетрагидрофуране). Температура реакции может быть варьирована в широких пределах. Предпочтительно применяют температуры между 0 С и точкой кипения растворителя или смеси растворителей. При восстановлении производных М,О-дифуроила формулы 1 Ч комплексными гидридами металлов наряду с восстановлением карбонильной группы одновременно отщепляется также О.ацильный радикал и в данном случае получают соединения формулы 1 Ч, где К 4 означает водород,В качестве исходных бензоморфанов формулы П могут быть использованы как рацемические, так и оптически активные производные, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты, С другой стороны возможно также ра 1 цематы или рацемнческие смеси конечных соединений формулы 1 разделять в оптические антиподы известными методами.2- (Фурилметил) -6,7-бензоморфаны формулы 1 представляют собою основания и могут быть обычным образом переведены в их кислотноаддитивные соли. Подходящими кислотами для образования солей являются, например, соляная, бромводородная, йодводородная, фторводородная сериал, фосфорная, азотнал, уксусная, пропионовая, масляная, валерьяновая, триметнлуксусная, капроновая, цавелевал, малоновал, лнтарпал, малеиновал, фум 5 10 15 20 25 30 Д 5 ровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая кислота и другие,П р и м е р 1. 2- (3-метилфурфурил) -2-окси-а,9-дыэтил,7-бензоморфан.2,45 г (0,01 моль) 2-окси-а,9-диэтил,7- бензоморфана при нагревании растворяют в 35 мл метанола и при размешивании смешивают с раствором из 2,5 г карбоната калия в 4 мл воды. После охлаждения до 20 С в течение 10 мин добавляют 1,74 г (0,011 моль) хлорангидрида 3-метилфуран-карбоновой кислоты, и реакционную смесь в течение 5 час интенсивно размешивают. Затем метанол путем упаривания удаляют и остаток экстрагируют хлороформом и водой путем встряхивания, Хлороформный слой отделяют и промывают 2 н. НС 1 и затем два раза водой; После сушки хлороформ путем упаривания удаляют. Для удаления остатков хлороформа остаток растворяют в бензоле и раствор снова упари вают.Остаток, состоящий из 2- 3-метилфуроил- (2) 1-2-окси-а,9-диэтил,7-бензоморфана и незначительной доли 2-(3-метил-фуроил) -2- (3-метил-фуроилокси) -а,9 - диэтил,7-бензоморфана, может быть восстановлен без до. полнительной очистки (чистое вещество, кристаллизуется из бензола; т. пл. 87 - 98 С). При этом остаток растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и этот раствор размешивая и охлаждая при температуре 5 - 10 С по каплям добавляют в суспензию из 0,76 г (0,02 моль) алюмогидрида лития в 25 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи при комнатной температуре продолжают размешивать. Охлаждают в ледяной ванне и при интенсивном размешивании по каплям добавляют 1,5 мл воды и затем смешивают с 75 мл насыщенного ра створа тартрата диаммония. После одночасового размешивания оставляют осаждаться в делительной воронке, отделяют слой тетрагидрофурана и упаривают его. Водный слой экстрагируют 3 раза хлороформом каждый раз по 25 мл. Объединенными экстрактами хлороформа раство 1 ряют остаток раствора тетрагидрофурана и раствор хлороформа промывают водой. После высушивания с сульфатом натрия упаривают в вакууме и остающийся продукт восстановления кристаллизуют из метанола. Выход 2,2 г; т. пл. 195 С, После перекристаллизации из водного метанола остаются 1,6 г чистого вещества (47/о от теории); т. пл, 201 С (при повторной перекристаллиза. ции не изменяется).Пример 2. 2-Фурфу .5,9-диме. тил,7-бензоморфан.А. И,О-ди- (2-фуроил) -2-окси - а - 5,9 тпл - 6,7-бензоморфан. В суспензию из 2-оксн-а,9 - диметил - 6,7 - бензомор ана (0,1 моль) в 217 мл абсолютного метиленхло. рида и 40 мл триэтиламина при размешивании примерно в течение 1 час по каплям добавляют раствор из 28,7 г (0,22 моль) хлорида фу5ран-карбоновой кислоты в 109 мл абсолютного метиленхлорида, Затем реакционнуюсмесь в течение 4 час кипятят с обратным холодильником. Охлаждают и в присутствиильда промывают два раза 2 н. соляной кислотой, каждый раз по 100 мл и затем три разаводой. После сушки сульфатом натрия раствор метиленхлорида упаривают в вакууме.Остаток кристаллизуется при дегидрированиис 250 мл горячего этанола,Размешивают еще до охлаждения и оставляют стоять в течение ночи в холодильномшкафу. Затем отсасывают, промывают абсолютным эфиром и при 80 С сушат, Выход38,5 г (95% от теории); т. пл. 176 - 1 77 С. Перекристаллизованная из этанола проба плавится при 177 - 178 С.Б. 2-Фурфурил-окси - а,9 - диметил,7 бензоморфан, 38,5 г (0,095 моль) Х,О-ди-(2 фуроил) -2-окси-а,9-диметил - 6,7 - бензоморфана растворяют в 770 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор размешивая и охлаждая при 5 - 10 С по каплям добавляют к суспензии из 7,6 г (0,2 моль) алюмогидрида лития в 200 мл тетрагидрофурана. Затем в течение ночи размешивают еще при комнатнойтемпературе. Охлаждают в ледяной ванне ипри интенсивном размешивании по каплямсмешивают с 15 мл воды и затем добавляют750 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. Размешивают еще в течение 1 час изатем перерабатывают по примеру 1. Получающееся при упаривании раствора хлорофор.ма основание дигидрируют 100 мл горячего. бензола и во время начинающейся вскоре кристаллизации размешивают до охлаждения.Оставляют стоять в течение ночи в холодильном шкафу, отсасывают и промывают бензо.лом и затем петроленым эфиром. После предварительной сушки на воздухе в сушильномшкафу при 80 С высушивают до постоянствавеса, Выход 27 г (96% о," теории); т. пл.121 в 1 С.П р и м е р 3, 2-Фурфурил-метокси-а,9 диметил,7-бензоморфан.По способу согласно примеру 1 2-метоксиа,9-диметил,7-бензоморфан с хлоридом фуран-карбоновой кислоты превращают в 2 фуроил-метокси-а,9-диметил - 6,7 - бензоморфан, которой затем с алюмогидридом лития восстанавливают в целевое соединение ипереводят в гидрохлорид с т. пл, 210 С.П р и м е р 4. 2-(3-Метилфурфурил) -2-оксиа,9-диметил,7-бензоморфан.По способу согласно примеру 2 2-окси-сс 5,9-диметил-б,7-бензоморфан с хлоридом 3-метилфуран-карбоновой кислоты превращают в2,2-ди-метилфуроил-(2) 1-а -5,9 - диметил 6,7-бензоморфан, который восстанавливаюталанатом лития. Получают соединение с выходом 71%; т. пл, 119 С.П р и м е р 5. 2-(3-Метилфурфурил) -2-оксиа-метил-этил,7-бензоморф ан,По способу согласно примеру 2 из 2-оксиа-метил-этил,7.бензоморфана и хлорида 63-метилфуран-карбоновой кислоты получа.ют 2,2-ди-метилфуроил-(2)1-а-метил - 9- этпл,7-5 ензоморфан, который алюмогидридом лития восстанавливают в целевое соедине.5 ние с выходом 57%, т, пл. 177 С.П р и м е р 6. 2- (3-Метилфурфурил) -2-оксиа-этил-метил,7-бензоморфан.По способу согласно примеру 2 2-окси-аметил-метил,7-бензоморфан с хлоридом 3- 10 метилфуран-карбоновой кислоты превращают в 2,2-ди-метилфуроил-(2)1-сс.5-этил- метил,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития. Получают целевое соединение с выходом 92%; т. пл. 178 С.15 Пример 7. 2-(4-Метилфурфурил)-2-оксиа,9-диметил,7-бензоморфан.По способу согласно примеру 1 2-окси-а 5,9-диметил,7-бензоморфан с 1 моль хлори.да 4-метилфуран-карбоновой кислоты пре вращают в 2-4-метилфуроил-(2) 1-2-окси-а 5,9-диметил,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития в целевое соединение с выходом 58: т. пл. 144 - 146 С.П р имер 8. 2-4-Метилфурилметил. (3)1-2- 25 окси-а,9-ди метил-б;7-бензоморфан.По способу согласно примеру 1 2-окси-а 5,9-диметил,7-бензоморфан с хлоридом 4-метилфуран-карбоновой кислоты превращают в 2-4-метилфуроил-(3)1-2-окси. а - 5,9-диме тил"6,7-бензоморфан, который восстанавлива.ют аланатом лиия. Получают гидрохлорид указанного выше соединения с выходом 67%; т, пл. 250 С.П р и м е р 9, 2-15-Метилфурилметил-(3)1-2- 35 окси-а,9-димстил,7-бензоморфан.По способу согласно примеру 1 2-окси-а 5,9-диметил,7-бензоморфан с хлоридом 5-метилфуран.карбоновой кислоты превращают в 2-5-метилфуроил-(3)1-2-окси-а,9 - диме тил-б,7-бензоморфан, который восстанавливают аланатом лития. Получают гидрохлорид соединения с выходом 83%; т, пл. 248 С.П р и м е р 10, 2-(3-Метилфурфурил) -2-оксиа,9-диэтил,7 бензомо фан.45 2-13-Метилфуроил-(2) -2-ацетокси. а . 5,9 диэтил-б,7-бензоморф ан аналогично примеру 2 восстанавливают алюмогидридом лития и получают соединение с выходом 95%; т. пл, 201 ОС.50 П р и м е р 11. 2-Фурфурил.окси-а,9-диметил.б,7-бензоморфан.3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-ацетокси-а.5,9-диметил,7-бензоморфангидрохлорида растворяют в 100 мл метанола и раствор смеши вают с 25 мл 2 н. ИаОН. Реакционную смесьв течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме. Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлористо.го аммония и 50 мл хлороформа, отделяют 60 слой хлороформа, сушат сульфатом натрия иупаривают в вакууме. При дегидрировании остатка 10 мл горячего бензола наступает кристаллизация. В течение ночи охлаждают в холодильном шкафу, отсасывают промывают небольшим количеством бензола и затем петро 4792907лейным эфиром. После сушки на воздухе изатем при 80 С получают 2,65 г (98,5 ) вещества с т. пл, 121 С,П р и м е р ) 2. 2.Фурфурил-окси-а,9-диметил,7-бензоморфан.4,02 г (0,01 моль) 2-фурфурил-бензоилокси-а,9-диметил,7 - бензоморфангидрохлорида с т; пл. 224 С, в смеси из 100 мл метанолаи 25 мл 2 н. НС 1 в течение 5 мин кипятят собратным холодильником. Затем подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме.Остаток разделяют между водой и хлороформом, отделяют фазу хлороформа, сушат и упаривают в вакууме. Остаток как описано в примере 1 переводят в метансульфонат, Выход3 г (76,5/о от теории); т. пл. 162 в 1 С.После перекристаллизации 163 в 1 С.Иример 13. 2-Фурфурил-окси-а,9-диметил,7-бензоморфан.3,8 г (0,01 моль) сложного эфира сернойкислоты вышеуказанного соединения, точкаплавления 204 С, омыляют описанным в примере 12 способом и продукт реакции изолируют как метансульфонат. Выход 2,9 г (74/, от,теории); т. пл. 163 - 164 С.Пример 14. 2-Фурфурил-окси-а,9-диметил,7-бензоморфан.3,8 г (0,01 моль) 2-фурфурил-ацетокси-а 5,9-диметил,7-бензоморфангидрохлорида экстрагируют 25 мл воды; 5 мл 2 н. аммиака и50 мл простого эфира путем встряхивания.Эфирную фазу отделяют, промывают водой,сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира и раствор, размешивая, при 10 Спо каплям добавляют в суспензию из 0,38 г(0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. Затем в течение 15 час прикомнатной температуре продолжают размешивать и затем в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником, Охлаждают в ледянойванне и по каплям. добавляют при размешивании 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного МаОН инаконец еще раз 1,2 мл воды, Осадок отсасывают и промывают простым эфиром. Послеупаривания фильтрата остается продукт реакции, который описанным выше образом кристаллизуют из бензола. Выход 2,2 г (74 оттеории); т. пл. 122 С.П р и м е р 15. 2-Фурфурил-окси-а.5,9-диметил,7-бензомор фан.3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-метилоксиа,9-диметил,7-бензоморфангидрохлорида с35 г пиридингидрохлорида нагревают на масляной ванне 200 С в течение 30 мин. Затем охлаждают, смешивают с 20 г карбоната натрияи 50 мл воды и пиридин посредством перегонки с водяным паром удаляют. Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом и фильтрируют высушенный сульфатом натрия раствор над 75 г окиси алюминия (степень активности П 1, нейтральная), Собирают 300 млэлюата и упаривают фракции чистых веществ.Остаток кристаллизуют из бензола и кристаллизат переводят в гидрохлорид. Для этого ра 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 бО 65 створяют примерно в 20 мл этанола, подкисляют 60/-ной соляной кислотой и смешиваютс абсолютным эфиром до помутнения, Кристаллизуется гидрохлорид, который после многодневного стояния в холодильном шкафу отсасывают и промывают простым эфиром. Выход 2,5 г (66 от теории); т. пл. 189 в 1 С.Перекристаллизованное из этанола в эфивещество плавится при 195 в 1 С,П р и м е р 16, 2-Фурфурил-окси-а,9-диметил,7-бензомор фан.3,5 г (0,01 моль) 2-фурфурил-метокси-и 5,9-диметил,7-бензоморфангидрохлорида с21 г гидроокиси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают в маслянойванне температурой 200 С. Затем разбавляютводой в количестве 860 мл подкисляют концентрированной НС 1 и подщелачивают аммиаком. Экстрагируют хлороформом (3 раза, каждый раз по 150 мл), промывают объединенныеэкстракты хлороформа водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остатоккристаллизуют из бензола. Выход 2,1 г (70/оот теории); т. пл, 120 - 122 С,П р и м е р 17. 2-Фурфурил-ацетокси-а 5,9 диметил,7-бензоморфан,Посредством реакции обменного разложения 2-фурфурил-окси-а,9-диметил,7-бензоморфана с ангидридом уксусной кислоты впиридине получают вышеуказанное соединение, гидрохлорид которого плавится при134 в 1 С,П р и м е р 18. 2-Фурфурил-метокси-а 5,9 диметил,7-бензоморфан.Соединение получают реакцией обменногоразложения 2-фурфурил-окиси-а,9 - диметил,7-бензоморфана с диазометаном в тетрагидрофуране (простом эфире) или реакциейобменного разложения с фенилтриметилгидроокисью аммония в диметилформамиде при нагревании, Продукт реакции известным образом переводят в гидрохлорид, который плавится при 210 С.П р и м е р 19. 2-13-Метилфурфурил 5-2-окси 5-метил,7-бензоморфан,2,05 г (0,01 моль) 2-окси-метил,7-бензоморфана, нагревая, растворяют в 35 мл метанола и, размешивая, смешивают с растворомиз 2,5 г карбоната калия в 4 мл воды. Послеохлаждения до 20 С в течение 10 мин добавляют 1,74 г (0,011 моль) хлорангидрида 3-метилфуран-карбоновой кислоты,и реакционную смесь в течение 5 час интенсивно размешивают. Затем метанол удаляют в вакууме иостаток экстрагируют хлороформом и водойпутем встряхивания, Хлороформный слой отделяют, промывают 2 н. соляной кислотой изатем два раза водой. После сушки сульфатомнатрия хлороформный раствор упаривают ввакууме, С целью удаления остатков воды ихлороформа остаток растворяют в абсолютном метаноле и раствор упаривают. Остатокиз 2- (3-метил-фуроил) -2-окси.5-метил,7 бензоморфана растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и раствор, размешивая9и охлаждая, при 5 - 10 С по каплям добавляют в суспензию из 0,76 г (0,02 моль) алюмогИдрида лития в 25 мл тетрагидрофуоана. Затем в течение ночи при комнатной температуре продолжают размешивать. Затем охлаждают в ледяной ванне и при сильном размешивании по каплям добавляют 1,5 мл воды исмешивают затем с 75 мл насыщенного раствораа дча ммонийтартр а та. После одноча сового размешивачия отделяют в делительной воронке и слой тетрагидрофурана упаривают ввакууме. Водный слой экстрагируют три разакаждый раз по 25 мл хлороформа путемвстряхивания. С объединенными хлороформными экстрактами растворяют остаток от выпаривания раствора тетрагидрофурана и раствор промывают водой, После сушки с сульфатом натрия упаривают в вакууме и остающийся продукт восстановления очищают кристаллизацией из петролейного эфира и затемиз метанола - воды. Выход 1,7 (57 оот теории); т. пл. 162 С (не меняется после повторной кристаллизации),П р и м е р 20, 2-(3-Метилфурфурил) -2-окси 5-и-пропил,7-бензоморф ан.252,3 г (0,01 моль) 2-окси-н-пропил,7-бензоморфана суспензируют в 23 мм абсолютногометиленхлорида и после добавки 4 мл триэтиламина, размешивая, каплями добавляют3,2 г (0,022 моль) хлорангидрида 3-метил- ЗОфуранкарбоновой кислоты. Затем в течение4 час кипятят с обратным холодильником, Затем охлаждают и в гцрисутствии льда два раза промывают 2 н. соляной кислотой, каждыйраз по 10 мл и затем три раза водой. Раствор З 5метиленхлорида после сушки сульфатом натрия упаривают в вакууме. Остаток с цельюудаления остатков метиленхлорида и водырастворяют в абсолютном бензоле и растворупаривают в вакууме. Остаток из И,О-ди-(3- 40метил-фуроил) -2-окси-н-пропил,7- бензоморфана при применении 0,76 г (0,02 моль)алюмогидрида лития восстанавливают и перерабатывают. При обработке с петролейнымэфиром получают 3,0 г вещества, очищаемого 45путем перекристаллизации из метанола в во..Выход 2,2 г (67,5 от теории); т. пл. 120 С.П р и м е р 21. 2- (3-Метилфурфурил) -2-окси 5-этил,7-бензомор ф а н.Из 2-окси.5-этил,7-бензоморфана и хлорангидрида 3-метилфуран-карбоновой кислоты получают согласно описанному в примере19 способу гидрохлорид вышеуказанного соединения с выходам 21,5 о ; т, пл. 171 С.П р и м е р 22. 2-(4-Метилфурфурил) -2-окси6,7-бензоморфа н,Из 2-окси-этил,7-бензоморфана и хлорангпдрида 4-метилфуран-карбоновой кислоты получают гицрохларид вышеуказанного соединения с выходом 57,5 от теории; т. пл. 60214 С,П р и м е р 23. 2-(4-Метилфурилметил) -2 окси-метил,7-бензоморф ан.Из 2-окси-этил,7-бензоморфана и хлоррнгидрида 4-метилфуран-карбоновои кисло. 65 10ты, согласно описанному в примере 19 способу, получают гндрохлорид вышеуказанного со"динения с выходом 60/о, т. пл. 278 С.П р н м е р 24. 2-15-метилфурилметил-(3) 1- 2-окси-этил,7-бензоморфан.Согласно описанному в примере 19 способу из 2-окси-этил,7-бензоморфана и хлорангидрида 5-метилфуран-карбоновой кислоты получают гидрохлорид вышеуказанного соедп. нения с выходом 58; т. пл. 218 С.Пр имер 25. 2-(3-Метилфурфурил) -2-метокси-метил,7-бензоморфан.Согласно описанному в примере 19 способу 2-метокси-метил,7-бензоморфан с хлорангидридам 3-метилфуран-карбоновой кислоты превращают в вышеуказанное соединение.П р и м е р 26. 2-(3-Метилфурфурил) -2.метокси-н-пропил,7-бензоморфан.Согласно описанному в примере 19 способу 2-метокси-н-пропил,7-бензоморфан с хлор. ангидридом 3-метилфуран-карбоновой кислоты превращают в 2-13-метилфуроил-(2)1-2- метокси-н-пропил,7-бензаморфан, который аланатом лития восстанавливают в целевое соединение,П р и м е р 27. 2-Фурилметил-(3) 1-2.метокси-этил,7-бензоморфан.Согласно способу прчмер 19 2-метокси- этил,7-бензоморфан с хлорангидридом фуран-карбоновой кислоты превращают в 2- фуроил-(3) 1-2-метокси-этил,7 - бензоморфан, который с аланатом лития восстанавливают в целевое соединение.Пр и м е р 28. 2-4-Метилфурилметил-(3) 1- 2-окси-э ткл,7-бензо морф ан.Согласно способу примера 19 2-бензилокси.5-этил,7-бензоморфан с хлорангидридом 4- метилфуран-карбоновой кислоты превращают в 2-4-метилфуроил-(3) 1-2-бензоилокси- этил,7-бензоморфан, который аланатом лития восстанавливают в 2-4-метилфурилметил- (3) 1-2-бензилокси.5-этил,7-бензоморф ан, Из этого соединения путем каталитического гидрирования удаляют бензилоксизащитную группу, и целевое соединение изолируют как гидрохлорид; т, пл. 278 С.П р и м е р 29. 2-Фурф урнл-окси-этил,7- бензоморфан.3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил-ацетокси-этил,7-бензоморфана растворя. ют в 100 мл метанола и раствор смешивают с 25 мл 2 н. раствора едкого натра, Реакционную смесь в течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем метанол удаляют в вакууме, Остаток экстрагируют 25 мл 2 н. хлорида аммония и 50 мл хлороформа путем встряхивания, хлороформный слой отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 5 н. этанольной соляной кислоты и раствор смешивают с абсолютным эфиром до помутнения. Выкристаллизовывающийся гидрохлорид после стояния в течение ночи в холодильном шкафу отсасывают, промывают спиртом - эфирам и затем абсолют 47929012 5 10 15 20 25 11ным эфиром. Выход 3,5 г (94,5/о от теории);т. пл. 242 С.П р и м е р 30. 2-Фурфурил - 2-ацетоксиэтил,7-бензоморфан,2-Фурфурил-окси- этил,7 - бензоморфангидридуксусной кислоты превращают в пиридин и соединение изолируют, Гидрохлоридплавится при 222 в 2 С.П р и м е р 31, 2-Фурфурил-окси-этил 6,7-бензоморфан.3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил 2-ацетокси-этил,7-бензоморфана со смесьюиз 100 мл метанола и 25 мл 2 н, соляной кислоты в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. Затем подщелачивают аммиаком и метанол удаляют в вакууме. Остатокэкстрагируют хлороформом и водой путемвстряхивания, хлорформный слой промываютводой, сушат сульфатом натрия и упариваютв вакууме. Остаток описанным в примере 19способом кристаллизуют как гидрохлорид.Выход 2,5 г (75/о от теории); т. пл. 242 С.П р и м е р 32, 2-Фурфурил-окси-этил,7 бензоморфан.3,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил 2-ацетокси-этил,7-бензоморфана экстрагируют 25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 млпростого эфира путем встряхивания. Эфирнуюфазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного эфира ираствор, размешивая и охлаждая при 10 С,по каплям добавляют в суспензию из 0,38 г(0,01 моль) алюмогидрида лития в 20 мл абсолютного эфира. В течение 15 часов при комнатной температуре продолжают размешиватьи затем 30 мин кипятят с обратным холодильником, охлаждают в ледяной ванне и, размешивая, по каплям добавляют 0,4 мл воды,0,4 мл 15 о/о-ного раствора едкого натра и еще1,2 мл воды. Осадок отсасывают и промываютпростым эфиром. После упаривания фильтрата остается продукт реакции, который кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,7 г(80,5% от теории); т, пл, 242 ОС.П р и м ер 33, 2-Фурфурил-окси-этил,7 бензоморфан.3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил 2-метокси-этил,7-бензоморфана с 35 г пиридингидрохлорида в масляной ванне 200 С втечение 30 мин нагревают, Затем охлаждают,смешивают с 20 г соды и 50 мл воды и пиридин удаляют путем перегонки с водяным паром, Затем охлаждают, экстрагируют хлороформом ифильтруют высушенный сульфатомнатрия раствор над 75 г окиси алюминия (ступень активности 1 П, нейтральная), Собираютпримерно 300 мл элюата, объединяют фракциис чистым веществом и упаривают в вакууме.Остаток кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 1,1 г (32% от теории); т, пл, 241 ОС.П р и м е р 34, 2-Фурфурил-метокси-этил 6,7-бензоморфап.Соединение получают из 2-фурфурил-окси-этил,7.бензоморфана путем реакции об 30 35 40 45 50 55 60 б 5 менного разложения с гидроокисью фенилтриметиламмония в диметилформамиде при нагревании или путем реакции обменного разложения с диазометаном в тетрагидрофуране - эфире. Продукт реакции кристаллизуют как гидрохлорид, который плавится при 202 С,П р и м е р 35. 2-Фурфурил-окси-этил,7- бензоморфан.3,5 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-фурфурил-метокси-этил,7-бензоморфана с 21 г гидроокси калия в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают на масляной ванне при 200 С. Затем разбавляют с 900 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают аммиаком, Экстрагируют хлороформом, промывают объединенные хлороформные экстракты водой, сушат суль. фатом натрия и упаривают в вакууме, Остаток аналогично примеру 29 кристаллизуют как гидрохлорид. Выход 2,0 г (60% от теории); т. пл, 242 С,П р и м е р 36. 2- (2-Метил-фурилметил) -2- окси-и-пропил,7-бензоморфан,2-(2-метил-фуроил)-2-бензоилокси - 5-и- пропил,7-бензоморфан аналогично примеру 20 восстанавливают алюмогидридом лития. Получают вышеуказанное соединение с выходом 66% от теории; т. пл. 160 - 161 С,Пр имер 37. 2-2-Метилфурилметил-(3)12-метокси-этил,7-бензомор фан,2- 2-Метилфурилметил- (3) 1-2-окси - 5-этилбензоморфан метилируют диазометаном в тетрагидрофуране - эфире,П р и м е р 38, 2- 2-Метилфурилметил- (3) 12-ацетокси-этил,7-бензомор фан,2- -Метилфурилметил- (3) 5-2- окси - 5-этил 6,7-бензоморфан с ацетилхлоридом в пиридинеацетирилуют в желаемое соединение,П р и м ер 39. 2-Фурфурил-окси,7-бензоморфангидрохлорид.Согласно способу примера 19 1,42 г 2-окси 6,7-бензоморфана с хлорангидридом фуранкарбоновой кислоты превращают в 2-фуроил(2) 1-2-окси,7-бензоморфан, который затемвосстанавливают алюмогидридом лития, Получают вышеуказанное соединение с выходом45% от теории. Гидрохлорнд плавится послеперекристаллизацин из этанола - эфира при191 в 1 С,П р и м е р 40. 2-12-Метилфурилметил- (3) 12-окси,7-бензомер фан,Согласно примеру 20 2-окси,7-бензоморфан с хлорангидрпдом 2-метилфуран-карбоновой кислоты превращшот в 2,2-ди-метилфуроил- (3)1-2-оксп.6,7-бензоморфан, которыйзатем восстанавливают аланатом лития. Выход составляет 70%. Гидрохлорид после перекристаллизации из этанола - эфира имеютт, пл, 222 - 223 С.П р им е р 41. 2-3-Метилфурилметил-(2)32-гидроксп,7-беизоморфаи.Согласно описанному в примере 19 способуиз 2.окси,7.бензоморфана и хлорида 3-ме(соль НС 1) Снз СН,СО СН СН СО НСН СзНь 13тилфуран-карбоновой кислоты получают целевое соединение с выходом 52% от теории, Гидрохлорид плавится при 235 С. Снз СН, СН, С,Н, С,Н, СН, СН С,Н, СН, С,Н, СН, С,Н, СН СНа СН, Н 14Предложенные согласно изобретению способом можно получать соединения, приведенные в таблице. 5 - СНз 5 - С Н 5 - Снз 5 - СН 5 - СНз 5 - СН 5 - СН 5 - СН 3 - СН 4 - СзН 5 - Снзиэо-Сзс,СН,Сн д-сзс, 173 - 176 Н Н Н Н 188 179 Н Н Н Н Н Н 225 (соль НС 1)182 Н 218 (соль НС 1) 253 (соль НС 1) 265 (соль НС 1) СНз 2 - СНз СзНз СН,2 - СНз 2 - СН Н 3 2 2 Н Н Н Предмет изобретения или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что бензоморфан формулы ПНСпособ получения 2- (фурилметил) -6,7-бензоморфанов формулы 1 где К и К 4 - ато 15 ацил, погидридом лы П 1 атом водорода, метил или ацетил;атом водорода, метил, этил, к.про.пил, изопропил или бутил; 20атом водорода, метил или этил;атом водорода, или этил; Н Н Н Н ( - )Н (+)Н СН, СН, С,Н, С,Н, СНз СзНз С,Н, СН,С,Нз СН, СН СН СзНз Н 2 2 3 3 3 3 з имеют вышеуказанные значения и водорода, алкил, арил, аралкил или ергают взаимодействию с хлоранфуранкарбоновой кислоты форму479290 Составитель 3. Латыповаедактор Л. Герасимова Техред Е. Подурушина Корректор Л. Орлова аказ 321/11 Изд.1722 ЦНИИПИ Государственного ком по делам изобрет 13035, Москва, Ж, Тираж 529тета Совета Министров СССний и открытийаущская наб д, 4/5 исное Типография, пр, Сапунова, 2 17где У - атом водорода, метил или этил или заместитель, который химическим путем может быть переведен в атом водорода, метил или этил, образующийся продукт формулы 1 У 18Где Йь Йз, Й 4 и У имеют вышеуказанные значения, восстанавливают, например алюмогидридом лития, и выделяют целевой продукт ввиде основания или переводят его в кислотно аддитивную соль обычными приемами.Приоритет по признакам:08.02,71 при:Й - атом водорода, метил или ацетил;Й 1 - метил или этил;10 Йз - метил или этил;Йз - атом водорода, метил или этил;25.02.71 при:Й - н-пропил, изопропил или бутил;Й 2 - атом водорода.15 По признаку Й 1 - атом водорода установлснприоритет 04.02,72.