Способ получения 3-галоидметилцефемов

,965357 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик ьный к патенту -21.03,77(21) 2462785/23-0(32) 22.03. С 07 0 501/04 С 07 Р 501/24 А 61 К 31/545 Госуда твен ыйСССРи зобротнрытн омт) 669365 (ЗЗ) спА нй Опубликов69.8) о 07,10. юл етень 07.10.8 нковання описания а ностран и Аллен 72) Авторы изобретения п США) Иностранн Зли Лилли и мпани 1) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН АЛО ИДИЕТИЛЦЕФЕМО гревании в среде орворителя 13.Недостатком извеляется то, что целечают в две стадии,Цель изобретениянологии процесса.Эта ель достигадинений олючается нческого рас к способам ефемов общей(О упрощение техтся способом побщей формулы 1, в том, что соедиСех ц лучения сое который зак нение Форму,СОМ 1 9где Х - атом галогена;с: 0 или 1;Н 1- трет-бутил, 4-метоксибензил,бензгидрил, 4-нитробензилили 2,2,2-трихлорэтил;К- Феноксигруппа, фенил, тиенилили 5-бромтиенил,которые являются ценными промежуточными продуктами при получении антибиотиков ряда цефалоспорина, .Известен способ получения 3" галоидметилцефемов, который заключаетсяв том, что 3-метиленцефамовое соединение подвергают взаимодействию со свободным галогеном при пониженной температуре в среде органического растворителя и промежуточно образующееся3-галоид-галоидметилцефемовое соединение обрабатывают. основанием при натгде В 1 и и имеют указанные значения;К - Фенилоксигруппа, фенил илитиенил,подвергают взаимодействию с основанием, вйбранным из группы, включающейсоль щелочного металла вторичногоС-Сспирта, используемую в количестве 3.6 эквивалентов, соль-щелочногометалла первичного С -С или третичного С 4-С спирта, используемую в ко-,личестве 1-3 эквивалентов, и бициклическое амидиновое основание формулы(111) гдето =3, 4 или 5, в присутствии 1-6 эквивалентов положительного галоидирующего агента, выбранного из группы соединений, включающей трет-бутил гипохлорит, бром, трет-бутил гипобромит, пербромид гидробромида 1,5-диазабицикло(5, 4, О) ундец"5-енайод, перхлорил Фторида, в среде инертного органического растворителя эри температуре от -80 до 20 ОС, при условии, что соль щелочного15 металла первичного С-С спирта не вводят во взаимодействие в сочетании а трет-бутилгипохлоритом, и в случае когда используют соединение Формулы (11), где Й - тиенил, и бромирующий агент, то для получения целевого продукта, где й - тиенил, процесс ведут в присутствии галоидгасящего агента при температуре ниже СОС.При этом, в качестве галоидгасящего агента используют диметилсульфид или триметилфосфит,Под термином "галоидметил" подразумевается хлорметил, бромметил, йодметил, или Фторметил. 30Порядок введения реагирующих веществ не является определяющим фактором, но наиболее предпочтительно, чтобы основание не контактировало с исходным экзометиленцефамом в от сутствие галоидирующего реагента.В качестве среды для проведения предлагаемого процесса галоидирования может быть использован любой из известных инертных органических растворителей, который в условиях протекающей реакции не взаимодействует ни ф с одним из исходных реагентов, ни с продуктами реакции, Предпочтительным является апротонный сухой органический растворитель. Допустимо наличие следов воды, однако предпочтитель но проводить в совершенно безводных условиях. Пригодными растворителями являются такие ароматические углево- дородЫ, как бензол, хлорбензол, толу ол, .этилбензол или ксилол; такие галоидированные алифатические углеводороды, как хлороформ, хлористый мети.лен, четыреххлористый углерод, ,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан 55и 1,1"дибром"хлорэтан; такие алифатические нитрильные соединения, как ацетонитрил или пропионитрил; такие сложные эфиры, как этилацетат или бутилацетат; такие простые эфиры, как 60 1,3-диоксан, тетрагидрофуран, диэти-ловый эфир или диметоксиэтан; амиды, такие как И,И-диметилформамид, И,Х-диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид (ТМФА) или другие апротонныерастворители. Предпочтительными растворителями являются такие, у которых точка замерзания лежит ниже -10 ОС.Для проведения реакции галоидирования по предлагаемому способу используют такие основания, как бициклические амидиновые .основания или соли щелочных металлов С-С спиртов, например 1,4-диазабицикло(4,3,0)нон-ен (ДБН) и 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундец-енБУ(Д )Используют следующие соли щелочныхметаллов С-С спиртов: натриевые,калиевые или литиевые соли первичных,вторичных или третичных спиртов, такихкак метанол, этанол, изопропанол,втор-бутанол, трет-бутанол, в -пропанолциклогексанол, бензиловый спирт илии -гексанол; Примерами алкоголятов,приемлемых для проведения реакций,являются метилат лития, метилат натрия,этилат калия, бензилат натрия, третбутилат калия, изопропилат лития,и -пропилат натрия или циклогексйлатнатрия,Предпочтительными из упомянутыхоснований, используемых для проведе.ния реакций, являются- бициклическиеамидиновые основания и литиевые соли вторичных спиртов,; ДБУ и изопропйлат. лития являются наиболее предпочтительными. При использовании алкоголята первичного или третичногоспирта или бициклического амидинового основания конверсия протекает вприсутствии 2-3 эквивалентов основания и 3-4 эквивалентов галоидирующего реагента; предпочтительно, чтобыреакция протекала в присутствии 3 эквивалентов основания и 3 эквивалентовгалоидирующего реагента на каждыйэквивалент 3-экзометиленцефама фор-мулы (11). Однако в том случае, когда используют алкоголят вторичногоспирта, реакцию проводят в присутствии 4-6 эквивалентов основания игалоидирующего,реагента на каждыйэквивалент экзометиленцефама Формулы(11); предпочтительно - в присутствии 6 эквивалентов каждого. По мереснижения количества галоидирующегореагента ниже примерно 2,5 эквивален"тов на эквивалент экзометиленцефамав продуктах реакции обнаруживаетсявозрастающее количество соответствующего дезацетоксицефалоспорина.Предпочтительно проводить процесспри температурах от -80 до ООС. Обычно наиболее предпочтительным дляпроведения реакций является температурный интервал от -10 до -40 ОС; однако если остаток боковой цепи цефама Формулы (11) также склонен к реакции галоидирования, особенно к бромированию, то предпочтительно предлагаемый способ осуществлять при температуре ниже -40 С. К реакциИ галоидирования склонна 2 -тиенилацетамидогруппа.Галоидгасящий (обрывающий реакцйю галоидирования) агент добавляют для того, что связать избыток бромирующего агента и таким образом прекратить или существенно снизить протека" ние реакции между избытком бромируюц 1 его агента и реакционноспособной боковой 2-тиенилацетамидогруппой исходного соединения и образующегося З-галоидметилцефама..Типичными обрывающими галоидирова ние реагентами, используемыми при осуществлении предлагаемого способа, являются восстанавливающие галогены соединения, однако приемлемы и другие обрывающие галоидирование соединения, 15 взаимодействующие с избытком галоидирующего реагента быстрее, чем протекает реакция последнего с соединениями З-галоцефама.Обрывающими галоидирование соединениями являются ди (С 1-Сь алкил)суль,Фиды, три (С.,-Сь алкил) Фосфиты, оле,- Фины, ацетилены, а также водные раст- воры известных восстанавливающих неорганических солей, таких как бисульфит,25 метабисульфит, тйосульфат или дитионовые соли. Предпочтительно в качестве галоидгасящего агента используют,диметилсульфид или триметилфосфит.Количество используемого агента, обрывающего реакцию галоидирования, не является определяющим фактором. Обычно используют 1-10 кратный избы ток или более обрывающего реакцию З 5 галоидирования агента.При использовании таких агентов удается достичь более высоких выходов 3-галоидметилцефемов. Поэтому обрывающие реакцию галоидирования , 40 соединения используют обычно при осуществлении предлагаемого, даже если исходный экзометиленцефам не содержит реакционноспособных боковых групп. 45Время реакции составляет обычно от 2 мин до 1 ч, в зависимости от природы исходных реагентов, использованных растворителей и температуры, при которой проводится реакция. Реакция завершается в течение 5-15 мин с момента смешения реагентов при предпочтительной температуре. Состав реакционной смеси можно контролировать, например, с помощью сравнитель-. ной тонкослойной хроматографии, что позволит определить окончание реакции галоидирования.Для анализа соединений применен метод ЯМР на спектрометре ТВариан Ассошиэйтс, где в качестве стандарта 60 использован тетраметилсилан. Химические сдвиги выражены в У зиачениях в частях на миллион ч/млн), а константы взаимодействия (Э) выражены в циклах в секунду. 65 П р и м е р 1, 4-нитробензил7-феноксиацетамидо-бромметил-цеФем-карбоксилат.А. К раствору 248 г ДБН в 20 млтетрагидрофурана (ТГФ) при -78 Сдобавляют 0,109 мл брома. Сразу жепосле этого приливают раствор 0,483 г4-.нитробензил 7-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилата в 15 млТГф. В течение 10 мин реакционнуюсмесь перемешивают .при -78 С, затемповышают температуру до ОС и смесьперемешивают еще в течение 10 мин.После этого приливают 0,118 мл триметилфосфита, Реакционную смесьупаривают досуха под вакуумом, в, результате чего получают красноватокоричневый остаток, который затемрастворяют в хлористом метилене, последовательно промывают 5-ной соляной кислотой и насыщенным растворомхлористого натрия, осушают безводнымсульфатом магния и выпаривают досуха,в результате чего получают 536 мг(95) указанного продукта в виде розового пенистого остаткаЯМР (СПа 1) д: 3,6 СЬз, .2, С -Н)4,46 (Ьз, 2, С 3-СН Вг ), 4,58 (з, 2,боковая цепочка СН), 5,05 (Й, 1, Л 1=5 Гц, СБ-Н), 5,40 (з, 2, сложныйэфир СН 2), 5 95 (ц, 1, Э = 5 и 9 Гц,С-Н) и 6, 8-1,3 АгН),Б. К раствору 0,336 г трет-бутоксида калия в ТГФ при -8 ООС приливают 0,12 мл брома. Затем добавляютраствор 0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилата в 4 мл ТГФ, Температуруреакционной смеси повышают до ООСи раствор перемешивают в течение10 минут, после чего добавляют 10 капель триметилфосфита.Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом, в результате чегополучают остаток, который растворяют в хлористом метилене, последовательно промывают 5-ной соляной кислотой и дважды - рассолом, осушаютбезводным сульфатом магния и сноваупаривают досуха под вакуумом. Полученный в результате этого продуктчистят с помощью препаративной тонкослойной хроматографии и получают0,50 г указанного продукта, СпектрЯМР полученного продукта идентиченЯМР-спектру продукта, полученного пометоду, описанному в части А.В. К раствору 3648 г ДБУ в 820 млТГФ при -80 ОС приливают 14,4 мл бромаи раствор 38,64 г 4-нитробензил 7-фе"ноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилата в 160 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 10 мин при -80 фС,а затем,в течение 6 мин по каплямприливают 14,4 мп триметилфосфита.После установления температуры реакционной смеси на ОС приливают дополнительно 60 мл триметилфосфита. Зания растворителя вместо охлаждающей смеси сухой:лед/ацетон используют смесь азот/ацетонйтрил (-41 ОС) и вместо диметилсульфида используют триме. тилфосфит в качестве агента, обрывающего реакцию галоидирования. По результатам тонкослойной хроматографии и ЯИР выход указанного продукта составляет 100 мг.Г. В соответствии с методикой, описанной в пункте А, но при использовании в качестве реакционной среды вместо хлористого метилена метанола и в качестве галогеноохлаждающего агента триметилфосфита вместо диметилсульфида, получают 229 мг неочищенногб продукта, Иетоды тонкослойной хроматографии и ЯМР подвергают протекание требуемой реанции и образование указанного продукта. тем реакционную смесь упаривают досу"ха и остаток растворяют в хлористомметилене, Раствор хлористого метиленапоследовательно промывают 5-ной соляной кислотой и насыщенным растворомхлористого натрия, а затем отфильтровывают через слой силикагеля и активированного угля. После этого филь,трат упаривают досуха под вакуумом,в результате чего получают 35,6 г(80) указанного продукта. 10Г. К раствору 0456 г ДБУ в 15 млТГФ при -80 ОС приливают 0,18 мл брома.Затем .добавляют раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-Феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилата в 4 мл ТГФ. По достижении температуры 0 С реакционнуюсмесь перемешивают в течение 10 мин. Затем ее отфильтровывают через слой силикагеля, использовав в качестве элюентаэтилацетат. Объединенные элюатыупаривают под вакуумом досуха, в результатечего получают указанный продукт, который идентифицируют с помощью ЯМРП р и м е р 24-Нитробензил 7-феноксиацетамидо-бромметил-. З-цефем-.-4-карбоксилат.А. К раствору 2,28 г ДБУ в 50 млТГФ при -20 ОС приливают 0,82 мл брома,а затем сразу же раствор 2,415 г4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-ме тиленцефам-карбоксилата в 20 мл ТГФ.Втечение 30 мин реакционную смесьперемешивают при температуре от -20до -15 ОС. После этого добавляют50 мп хлористого метилена и 150 млВодного раствора метабисульфита натрия. Органический слой отделяют идважды промывают раствором бисульфита натрия. После упаривания под вакуумом досуха получают 2,90 г продукта, который растворяют в 75 мл хлорис.40тога метилена. Полученный раствортрижды промывают насыщенным раствором;хлористого натрия 5-ной соляной кислотой, сушат безводным сульфатом магния и упаривают под вакуумом досуха. 45Полученный в результате этого продуктсуспендируют в 50 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают в течение2 ч. После Фильтрования получают1,71 г (60,8) укаэанного продукта. 50В. Все операции осуществляют всоответствии с методикой описаннойв примере 2 А, но вместо метабисульФита натрия используют бисульфнт натрйя. Выход указанного продукта состав. 55лфет 59,4,П р и м е р 3. 4-Нитробензил7-феноксиацетамидо-бромметил-цефем-карбоксилат,А. К раствору 0,228 г ДБУ в 20 млхлористого метилена при -73 фС (сухойлед/ацетон) приливают 0,082 мл брома,а затем раствор 0,241 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилата в 15 мл хлористогометилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -78 ОС, затем повышают температуру до 0 С и перемешивают еще в течение 10-15 мин. После этого в реакционную смесь вводят 0,07 мл диметилсульфида. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и полученный в результате остаток растворяют в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена промывают 5-ной соляной кислотой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом, в результате чего получают 300 мг коричневого пенообразного остатка.В соответствии с результатами сравнительной тонкослойной хроматографии и спектров яМР основную часть продукта составляет указанное вещество.Б. Все операции осуществляют в соответствии с методикой, описанной в пункте А, но в качестве растворителя вместо хлористого метилена используют толуол, Данные тонкослойной хроматографии и ЯИР подтверждают образование указанного продукта, Выход неочищенного продукта 256 мг.В. Повторяют всю последовательность операций, описанных в пункте А, но в качестве растворителя вместо хлористого метилена используют 1,1,2-трихлор.этан; для предотвращения выморажива Д. Всю последовательность операций осуществляют в соответствии с методикой, описанной в пункте А, но в качестве растворителя вместо хлористого метилена используют ГМФА, вместо охлаждающей смеси сухой лед/ацетон используют охлаждающую смесь жидкий азот/ацетонитрил (-41 С), в качестве обрывающего реакцию галоидирования агента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит. По данным тонкослойной хроматографии получают указанный продукт с выходом 150 мг.Е, Всю последовательность опера- . ций осуществляют в соответствии с мес силикагелем, проявляемые растворомбензол:этилацетат в соотношении 7:3,Выделяют 126 мг указанного продукта.ЯМР-спектр продукта идентичен спектру продукта, полученного в примере 1П р и м е р 5. 4-нитробензил7-феноксиацетамидо-бромметил-цефем-карбоксилат-оксид,К раствору 0,912 г ДБУ в 15 млТГФ при -80 С приливают 0,36 мл брома. Затем добавляют раствор 0,499 г4-нитробензил 7-феноксиацетамидо"-метиленцефаМ-карбоксилат-оксидав 4 мл ГМФА, а через 10 мин 0,186 млтриметилфосфита. Температуру реакционной смеси повышают до ОС и через5 мин приливают дополнительно 2 млтриметилфосфита. Реакционную смесьупаривают досуха под вакуумом и полученнйй в результате этого остатокрастворяют в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена промывают последовательно 5-ной соляной кислотой,водой, дважды насыщенным растворомхлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают подвакуумом досуха, в результате чегополучают продукт, который подвергаюточистке с помощью метода препаративной тонкослойной хроматографии, выделяют 60 мг указанного соединения.ЯМР (ПМВО Й)Ф ф 3,96 (Ьз, 2,С-Н), 4,57 (з, 2, С -СЦВт), 4,73(з, 2, боковая цепочка СН), 5,09 (Й,1, Э = 5 Гц, С -Н)р 5,50 (з 2, сложныйэфир СН), 6,.10 (, 1; Л10 и 5 Гц,С-Н) и 6,9-8,2 (АгН),П р и м е р б. 4-Нитробензил7-(2-тиенилацетамидо) -3-бромметилцефем-карбоксилат.К раствору 9,12 г ДБУ в 200 млсухого ТГФ при -78 С (смесь сухого льдаи ацетона) приливают 3,5 мл брома.В течение 10 мин полученную смесьперемешивают при -780 С. Затем покаплям в течение 5 мин вводят раст-.вор 9,46 г 4-нитробензил 7-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-карбоксилата в 100 мл ТГФ. По окончании вве.дения раствора основного реагентасмесь перемешивают в течение 10 минпри -780 С. Баню со смесью сухогольда и ацетона заменяют ледяной баней и смесь перемешивают в течение6 мин, после чего прибавляют 5,0 млтриметилфосфита. Смесь перемешиваютв течение 10 минут, а затем упаривают под вакуумом досуха и получают темный остаток. Этот остаток.,растворяют в хлористом метилене и по.лученный раствор последовательно промывают водой, 5-ной соляной кислотойи насыщенным раствором хлористогонатрия, а затем сушат безводным сульфатом натрия. После этого добавляютпримерно 10 г Дарко 6-60. Растворфильтруют и полученный желтовато-оранжевый.фильтрат упаривают под вакуумом тодикой, описанной в пункте А, нов качестве растворителя вместо хлористого метилена используют 1,4-ди.оксан, для предотвращения вымораживания растворителя вместо охлаждающей смеси сухой лед/ацетон используют чистый лед, в качестве обрывающего реакцию галоидирования агентавместо диметилсульфида используюттриметилфосфит. По данным тонкослойной хроматографии получают укаэанный 1 Опродукт, выход 150 мг,Ж. Всю последовательность операций осуцествляют в соответствии сописанной в пункте А методикой, нов качестве растворителя для проведения реакции вместо хлористого метилена используют 1,2-диметоксиэтан; дляпредотвращения вымораживания растворителя вместо охлаждающей смеси сухойлед/ацетон используют смесь жидкийазот/ацетонитрил (-41 С); и в качестве обрывающего реакцию галоидированияагента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит. По данным тонкослойной хроматографии получен указанный продукт, выход 279 мг.3. Всю последовательность операцийосуществляют в соответствии с методикой, описанной в пункте А, но в качестве растворителя вместо хлористогометилена используют диметилформамид,и в качестве обрывающего реакцию галоидирования агента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит.По данным тонкослойной хроматографии.конечный неочиценный продукт идентифицирован как указанное соединение.П р и м е р 4. 4-нитробензил 7-Фе.ноксиацетамидо-З-бромметил-З-цефем-.-4-карбоксилат,К раствору 64 мг метанола в 20 мл 40ТГФ при -80 С приливают 1,15 мл1,75 М раствора метиллития. Через.5 мин к полученному раствору метилаталития в ТГФ добавляют 0,11 мл брома.После этого по каплям прибавляют 45раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилата в 4 мл ТГФ. После введениятетрагидрофуранового раствора метиленцефамового субстрата смесь перемешивают в течение 5 мин при -800 С,а затем повышают ее до ОС. Послеперемешивания в течение 10 мин приОС прибавляют 4 капли триметилфосфита. После этого реакционную .смесьупаривают под вакуумом досуха, полученный остаток растворяют в хлористом метилене, раствор последовательно промывают 5-ной соляной кислотой,водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Органический слой отделяют,сушат над безводным сульфатомнатрия и упаривают досуха под ваку-умом. Полученный продукт чистят сдосуха. Полученный в результате этогоостаток нерекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и гексана,в результате чего получают 6,96 г(63) указанного соединения.ЯМР (ПМВО й-б) Ю: 3,80 (Ьз, 4, боковая цепь СН + СН -Н), 4)55 (Ьз,:2-тиенилацетамидо)-3-бромметил-цефем-карбоксилат.Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо)- 3-метиленцеам-карбоксилат 4,91 гконвертируют в указанное соединение 15в соответствии с методикой, описаннойв примере б.ЯМР (СБС 1)сР: 3,50 (Ьз 2, С-Н3,84 (з, 2, боковая цепочка СН),4,30 (з, 2, Сз-СНВг), 4,98 (й, 1,Л = 2 О4,5 Гц, Сб-Н), 5,86 (с, 1, ; = 4,5и 9 гц, с-й), 6,84 (й, 1, 3 = 9 гц,боковая цепочка ЙН) и 7,0-7,6 (АгН).П р и м е р 8. 4-Нитробензилв (2-тиенилацетамидо)-3-бромметил-цефем-карбоксилат.Гидробромид пербромида ДБУ синтезируют следующим образом.К раствору 20,3 г ДБУ в 100 мл48-ной бромистоводородной кислотыпри -5 С по каплям, в течение 10 миндобавляют 32,06 г брома. Образовавшийся оранжевый осадок отфильтровывают,промывают уксусной кислотой и водой,а затем растворяют в хлористом метиле"не. Полученный раствор хлористого ме- З 5тилена промывают водой и сушат безвод.ным сульфатом натрия. Затем к раствору хлористого метилена при охлаждении добавляют этилацетат для иници-.ирования процесса кристаллизации. 40После отстаивания раствора при 0 Св течение 2 ч пербромид отфильтровывают и промывают этилацетатом и серным эфиром. Выход продукта 22,6 гТП 119-122 С. Оставшийся фильтрат 45упаривают и после охлаждения получают дополнительно 9,5 г пербромида .. в виде кристаллов оранжевого цвета(Тр, 118-121 С) . Общий выход продукта 32,1 г (62) .К раствору 2,35 г пербромида гидРобромида ДБУ и 0,34 г ДБУ в 20 млТГФ при комнатной температуре прибав"ляют 9,946 г 4-нитробензил 7"(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-,карбфксилата и 20 мл ТГФ. Раствор сразуже приобретает темную окраску. Через2 мин приливают 0,5 мл триметилфосфита и реакционную смесь немедленноупаривают под вакуумом досуха. Полученный остаток растворяют. в метиленхлориде и раствор промывают 5-нымраствором соляной кислоты и затемнасыщенным раствором хлорида натрия,сушат над безводным сульфатом натрия,и затем испаряют под вакуумом, досуха, 65 бстаток кристаллизуют из метиленхлорида/этанола и получают 0,92 г целевого продукта в виде кристаллов. Строение продукта подтверждают данные ЯМРспектра и тонкослойной хроматографии.П р и м е р 9, 4-Нитробензил7-(2-(5-бромтиенилацетамидо) -3-бромметил-цефем. карбоксилат.К раствору 456 г ДБУ и 50 мл ТГФпри -78 ОС добавляют 1,8 мл брома. Затем смесь перемешивают в течение15 мин при -78 С и добавляют раствор,4,73 г 4-нитробензил 7-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-карбоксилатав 40 мл ТГФ. Смесь доводят до -15 Св течение 30 глин, затем добавляют250 мл воды и 150 мл метиленхлорида.Органический слой отделяют, промывают 5-ной соляной кислотой и водой исушат над безводным сульфатом натрия.Затем метиленхлоридный раствор фильтруют через 150 г силикагеля и элюируютметиленхлоридом, Элюэнт, содержащийнаибольшую часть. продукта реакции, испаряют в вакууме досуха.Полученный при этом остаток перекристаллизовывают иэ хлористого метилена/гексана, в результате чего получают указанное соединение в виде светло-желтых кристаллов в количестве370 мг; Тп 144-146 ОС (разл,)., ЯСОН260 мм (1960 О.);ямР (ПИКО й-б) Ф ; 6,79 и 7,05(й з, 1 ффф" каждый,;Г = 3,5 Гц, тиофенС 3 и С 4 ПРОТОНЫ)Элементный анализ,Вычислено; С 39,01; Н 2,63; И 6,50;Вг 24,76 411 П 3 6 Х г 1Найдено: С 40,22; Н 2,57; Ы 6,59;Вг 24,37.П р и м е р 10. 4-Нитробензил7-феноксиацетамидо-хлорметил-цефем-карбоксилат,К раствору 0,312 г ДБУ в 15 млТГФ приОС приливают 0,286 млгипохлорита трет-бутила. К охлажденной до -80 ОС смеси добавляют раствор0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацет-"амидо) -3-метиленцефам-карбоксилатав 4 мл ТГФ. После перемешивания реакционной смеси при -80 сС в течение10 мин к ней добавляют 10 капельтриметилфосфита. Температуру смесиповышают до ОС и смесь затем упаривают досуха под вакуумом. Остатокрастворяют в хлористом метилене иполученный раствор промывают 5-нойсоляной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, разделяют,сУшат над безводным сульфатом натрияи упаривают под вакуумом досуха,в результате чего получают 260 мгуказанного соединения.яМР (СЭС 13) с з 3,60 (Ьз, 2, С 2-Н),4,58 (з, 4, С-СНС 3: + боковая цепочка СН), 5,03 (й, 1, Л / 5 Гц, СБ-Н),5,38 (з, 2, сложный эфир СН), 5,93(АгН) .П р и м е р 11. 4-Нитробензил7-феноксиацетамидо-фторметил-цефем"карбоксилат.К раствору 0,483 г 4-нитробензил 57-феноксиацетамидо-метиленцефам-карбоксилата в 30 мл сухого ТГФ при-78 фС в атмосфере сухого азота приливают 25 мл сухого насыщенного раствора перхлорида фторида в диметилформ. 10амиде(4,7 г РС 10 з/литр при 25 ОС),полученного пропусканием газообразного .перхлорил фторида через диметилформамид при комнатной температурев течение 10 мин. К полученному раст вору основного метиленцефама и перхлорил Фторида при -78 сС приливаютраствор 0,153 г ДБУ, в 5 мл сухогоТГФ по каплям, в течение 5 мин, Поокончании добавления раствора ДБУсмесь перемешивают в течение 3 минпри -78 ОС, после чего добавляют0,118 г триметилфосфита. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумомпочти досуха, Полученный в результате 25этого остаток растворяют в хлористомметилене и раствор промывают. последовательно 1 н. раствором соляной кислоты,водой и дважды насыщенным растворомхлористого натрия. Отмытый растворхлористого метилена сушат.над безводным сульфатом натрия, а затем упаривают под вакуумом досуха, в результатечего получают 443 мг бесцветного пен.ообраэного остатка. После первичнойочистки с помощью жидкостной хромато графин под давлением продукт.окончательно чистят с помощью препаративнойтонкослойной хроматографии с использованием растворителя бензол/этилацетаг7:3 для проявления пластинок с силика 40гелем.Экстракция соответствующей полосыхлористым метиленом позволяет получить 21,1 мг указанного соединенияв виде бесцветной, смолы, 45ЯМР (СОС 13) Фл 3,56 (Ьз, 2, С-Н),4,55 (э, 2, боковая цепочка СЙ),5 О (д, 1, Л = 5 Гц, сь-н), 5 35(АгН); фтористый магнитный резонанс(СПС 1 з) триплет, 3 = 47 Гц.П р и м е р 12. Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо)-3-фторметил-цефем-карбоксилат.Указанное соединение получают иэбензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-карбоксилата в соответствии с методикой, описанной впримере 11. ,60ЯМР (СВС 1 ): 3,44 (э, 2, С уН) ф3,80 (з, 2, боковая цепочка СН)4,89 .(с 1, 1, Л = 5 Гц, С 6-Н), 4,84и 5,64 (2 Ьэ, 1 каждый, 3 = 48 Гц,.С-СНГ), 5,86 (с, 1, 7 = 5 и 9 Гц), 65 6,65 (Й, 1, 7 = 9 Гц, боковая цепочка ИП) и 6,8-7,5 (АгН).П р и м е р 13, 4-Нитробензил7-феноксиацетамидо-йодметил-цефем-карбоксилат.К раствору 0,456 г ДБУ в 15 мл ТГФ при -80 ОС приливают раствор 0,84 йода в 4 мл ТГФ, а затем по каплям раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-метиленцефем- -4-карбоксилата в 4 мл ТГФ, После термостатирования смеси в течение 5 мин при -80 ОС добавляют 0,983 мл триметилфосфита и температуру реакционной смеси повышают до ООС. Примерно через 10 мин вводят дополнитель. но 1 мл триметилфосфита. Затем реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом, полученный в результате этого остаток растворяют в хлористом метилене и промывают последовательно 5-ной соляной кислотой, водой и дважды насыщенным раствором хлористого натрия, Раствор хлористого метилена сушатнад безводным сульфатом натрия, а затем упаривают под вакуумом досуха. Получают неочищенный продукт, который пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем и выцеляют 260 мг указанного соединения:. ЯМР (СЭС 1) 3,44 и 3,82 (ЛВс, 2, 3 = 18 Гц, С -Н), 4,40 (з, 2, С -СЙ 7), 4,54 (3, 2, боковая цепочка СН 4,18 (с 1, 1, Л = 5 Гц, С-Н), 5,34 (э, 2, сложный эФир СН) 5. 82 (ц, 1, 3 = 5 и. 9 Гц, СН) и 6,8-8,4 (АгН).П р и м е р 14. 4-Нитробензил 7-феноксиацетамидо-хлорметил-цефем-карбоксилат.К раствору 0,12 г изопропанола в 20 мл ТГФ при ОС приливают 1,1 мл 1,84 М раствора метиллития в ТГФ. После охлаждения полученной смеси до -80 С в нее последовательно вводят 0,286 мл гипохлорита трет-бутила и раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-метиленцефам-кар" боксилата в 4 мп ТГФ. Затем температуру реакционной смеси повышают до ОС. После термостатирования при ООС в течение 10 мин добавляют 1 мл . уксусной кислоты и 1 мл триметилфосфита. После этого смесь упаривают нод вакуумом досуха, в результате чего получаЮт остаток, который растворяют в хлористом метилене и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Раствор хлористого метилена сушат и упаривают под вакуумом досуха, Полученный продукт чистят с по" мощью препаративной хроматографии в толстом слое ( пластины с силикагелем) элюирование смесью бензол/этилацетат и выделяют 100 мг укаэанного соединения.ЯМР (СПС 1 з)о: 3,63 (Ьгэ, 2, С 1-Н), 4,58 (з, 4, С-Н и боковая цепочка сн), 5,05 (Й, 1, 7 = 5 Гц, сь-н)965357 16 В 2 СН 210 МН где к = 3;4 или 5,в присутствии 1-6 эквивалентов положительного галоидирующего агента,выбранного из группы, включающейтрет-бутилгипохлорит, бром, трет-,-бутилгипобромит, пербромид гидробромида 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундец-ена, йод и перхлорид Фторида,40 в среде ин.ертного,органического раст"ворителя при от -80 до 20 ОС, при условии, что соль щелочного металлапервичного С-С спирта используютв сочетании с любым галоидирующим45 агентом, кроме трет-бутилгипохлорита,и в случае, когда используют соединение Формулы 11, где .й"тиенил, и бромирующий агент, то для полученияцелевого продукта, где Й 2- тиенил,50 процесс ведут в присутствии галоидгасящего агента при температуре ниже ООС.2. Способ по и. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что в качестве галоидгасящего агента используют диметилсульфид или триметилфосфит.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент Великобритании 9 1407348,кл. С 2 С, опублик. 1975 (прототип) ула изобретения 1 С тилцефегалогена; 1ВНИИПИ Заказ 7704/50 Тираж 445 ПодписноеЮ Филиал ППП "Патент", г,ужгород ,ул. Проектная,4 5,38 (з сложный эфир СН 2), 5,94 (ЙЙ, 1, 3 =5 и 9 Гц) и 6,8-8,4 (в, 9, АгН) .П р и м е р 15. 4-Нитробензил 7-феноксиацетамидо-бромметил-. 3- -цефем-карбоксилат.К раствору 0,360 г изопропанола в 250 мл ТГФ при 9 ОС приливают 3,26 мл 1,84. М раствора метиллития в ТГФ. По охлаждении смеси до температуры "80 ОС последовательно вводят 0,36 мл 10 брома и раствор 0,483 г 4-нитробенэил 7-феноксиацетамидо-метиленцефам- -4-карбоксилата в 4 мл ТГФ. Затем температуру реакционной смеси повышают до 0 С, По установлении указанной 5 температуры смесь термостатируют в течение 10 мин, а затем добавляют 1 мл уксусной кислоты и 2 у триметилфосфита, После упаривания смеси под вакуумом досуха получают продукт,20 который растворяют в хлористом мети- лене и последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия и 5-ной соляной кислотой. После этого раствор отфильтровывают через слой 2 силикагеля Мерк. Фильтрат упаривают под вакуумом досуха и выделяют 0,374 г (67) укаэанного соединения.П р и м е р 16. 4-Нитробензил 7-фенилацетамидо-бромметил-цефем-карбоксилат.30К раствору ДБН в ТГФ при низкой температуре добавляют небольшое колйчество брома. Затем приливают раствор 4-нитробензил 7-фенилацетамидо-метиленцефам-карбоксилата в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при постоянной низкой температуре в течение небольшого промежутка времени, а затем вводят часть триметилфосфита. Далее реакционную смесь обрабатывают так же, как описано в примере 1, в ре эультате чего выделяют указанное соединение с довольно высокимпроцентом выхода. К - трет-бутил, 4-метоксибензил,бензгидрил, 4-нитробензилили 2,2,2-трихлорзтил;К - феноксигруппа, фенил, тиенил 2-2 или 5-бромтиенил,с применением 3-метиленцефемовогосоединения, галоидирующего агентаи основания, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью упрощения технологии процесса, 3-метиленцефемовое соединение Формулы П. 01 2ов, гдтиенил, подвергают взаимодействию с основанием, выбранным из группы, включающей соль щелочного металла.вторичного С-Сспирта, используемую в ко личестве 3-6 эквивалентов, соль щело ного металла первичного С-С или третичного С 4-С спирта, используемую в количестве 1-3 эквивалентов, и бициклическое амидиновое основание Формулы 111ЮМг е с и Й имеют указанные значения; феноксигруппа, фенил или