Способ получения глюкозамина или его солей

Союз Советскнк Соцналнстнческнж Республик(5) М. Кл. С 07 Н Э/ОЫ А 61 К 31/70 Государственный комнтет СССР но делам изобретений н открытийОпубликовано 070780, Бюллетень ЭЙ 25 Дата опубликования описания 070780(72) Авторы изобретения ИностранцыГерхард Башанг, Альберт Хартманн(ФРГ),Ярослав Станек (ЧССР) и Алекс Зеле (Швейцария) Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛЮКОЗАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕИ Сн 20 кб о-к,ВВиН- Ск(СНр - В 9-или Фенил; е В ые вьаа ют привед где зна ения,В 4 и В - легко тные группы,емы ще Изобретение относится к способу получения новых производных глюкоз- амина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Предлагается основанный на известной реакции этерификации сахаров 13 способ получения глюкозамина общей Формулы ВВ и Во - не этерифицированные или этерифицированные в сложный эфир С, - С-алкилом карбоксильныегруппы или не замещенные или замещенные С, -С-алкилом, карбоксамидометилом или бензилом карбоксамидогруппы, причем Всодержит боле 1атома углерода, если ВВ и В 9 каждый - карбоксил,или его солей, заключающийся в том, что соединение общей ФормулыР, - остаток формулы В, илилегко Отципляемая защитная Группа,причем имеющиеся оксигруппы могутбыть защищены легко отщепляемойзащитной группой,взаимодействиюдичением формулы В17 ВВЛ- С 6 ИНСИ-СОУП.-П-С-К22Нгде Е -реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа;о , оК , В и Е имеют те же значе 1 Р Яния, что К К и Вз при условии,что имеющиеся в этих остатках карбоксильная и гидрокеильная группы защищены легко отщепляемыми защитнымигруппами, с последующим отщеплениемзащитных гру и,Целевой продукт вьделяют в свободном состоянии или в виде солиизвестными приемами,Предлагаемые соединения в зависимости от их заместителей являютсякислыми, нейтральными или основнымивеществами. При наличии избытка кислых групп эти соединения образуютсоли с основаниями, например солиаммония или соли с щелочными илищелочноземельными металлами, напримерсоли натрия, магния или калия. Приизбытке основных групп они образуюткислотно-аддитивные соли - особеннофармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли,.такие, как соли с неорганическимикислотами, например хлористоводородной, бромистоводородной, азотнсй,серной или фосфорной, или с органическими карбоновыми кислотами, например уксусной, пропионовой, гликолевой, янтарной, малеиновой, оксималенновой, метилмалеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной,бензойной, коричной, миндальяой,салициловой, 4-аминосалициловой,2-феноксибензойной, 2-ацетоксибензойной, эмбоновой, никотиновой илиазоникотиновой, или с органическимисульфоновыми кислотами, в частностиметаясульфоновой, этансульфоновой2-оксиэтансульфонсвой, этан,2-дисульфоновой, бензолсульфоновой,п-толуолсульфоновой или нафталин-сульфоновой, можно получить такжекислотно-аддитивные соли, которыеможно применять, например, как промежуточные продукты, в частностидля очистки свободных соединенийили при получении других солей, атакже для идентификации, напримеркислотно-аддитивные соли с пикриновой, пикрояовой, флаваиновой, фосфоровольфрамовой, фосфоромолибденовой, хлорплатиновой кислотами, кислотой Райнеке или хлорной кислотой.;еакцис поспособной этерифнцированной оксигр.ппои является главным образом оксигруппа, этерифицированная сильной неорганической или органической кислотой, в первую очередь такая, которая этерифицирована галогенводородной кислотой, например хлористоводоро-ной, бромистоводородной или йодистоводородной.Легко отщепляемые защитные группы - это такие группы, которые из - вестны из химии пептидов и сахаров. В качестве карбоксильных групп, в частности, следует назвать трет.-бутил, бензил или бензгидрил, а в качестве оксигрупп, в частности, - ацилостатки, например низшие алканоилостатки, такие, как ацетил, ароил, бензоил и прежде всего остатки, происходящие от угольной кислоты, например бензилоксикарбонил или низший алкоксикарбонил, или алкил, в частности трет.-бутил, в соответствующем случае замещенный нитро-, низшей алкоксигруппой или галогеном бензил или тетрагидропиранил или в соответствующем случае замещенные алкилиденостатки, которые связывают атомы кислорода в положениях 4 и б, Такими алкилиденостат:.ами являются, в частности, низший алкилиденостаток, в первую очередь этилиден, изопропилиден или пропилиден, или также в соответствующем случае замещенный предпочтительно.в пара-положении бензилиденостаток.Эти защитные группы могут быть отщеплечы известным образом: гидрогенолитическим путем, например, сводородом в присутствии катализатора из благородного металла, такого,как палладий или платина, или путем кислого гидролиза,Применяемые в этом варианте способа исходные вещества известны,Синтезированные соединения можноизвестными приемами переводить в ихсоли, например, посредством взаимодействия полученных кислых соединеяий с гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов или полученных основных соединений с кислотами,Предлагаемый способ проводят безприменения или с применением разбавителей или растворителей, еслинеобходимо, при охлаждении или подогревании, при повышенном давлениии/или в атмосфере инертного газа,такого, как азот.При этом, учитывая все находящиеся в молекуле заместители, в особенности при наличии легко гидролизуемых О-ацилостатков, способ следуетосуществлять при особенно мягких условиях, таких, как короткое времяреакции, применение мягк 1 х кислыхили основных средств в яи.,ких концентрациях, стехиометрические коли 747430че:тленные условия подбор пригодных катализаторов, растворителей, температур;ых условий и/или условий давления,П р и м е р 1. 4,1 г бензил- -ацетамидо-дезокси,б-бензилиден-а-глюкопиранозида растворяют в 30 мл М,И-диметилформамида и перемешивают сначала при 40 С с 0,5 г дисперсии гидрид натрия-минеральное масло при исключении влаги и затем при комнатной температуре до получения гомогенного раствора. Затем прибавляют по каплям при охлаждении при 10 ОС раствор 4,76 г М-йодацетил - -аланилил- изоглютаминв бензи 15 лового эфира в 15 мл М,М-диметилформамида и перемешивают сутки при комнатной температуре. Далее фильтруют, нейтрализуют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до полу О чения сиропа.Раствор 8 г полученного соединения в 400 мл 60-ной уксусной кислоты выдерживают 1 ч при 80 С. После д 5 охлаждения раствор упаривают досуха, к остатку еще два раза прибавляют по 50 мл воды и в каждом случае выпаривают досуха. Полученный кристаллический остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристаллы отсасывают и высушивают. Так, получают бензил-ацетамидо-0- - -1 -(О-карбамоил-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил - -2-деокси-А-О-глюкопиранозид-бензиловый эфир, т,пл, 200-202 С, 43+ 77 + 1 О (диметилформамид,с 0,599).Раствор 4 г бензил-ацетамидо- -3-ОЯ-(О-карбамоил-карбокси О пропил) - карбамоилэтил 1-карбамоилметил -2-деокси-а-О-глюкопиранозид-бензилового эфира в 80 мл метанола гидрируют 0,4 г 5-ного палладия на угле в качестве катализатора под нор мальным давлением и комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, дополнительно промывают его небольшим количеством метанола и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водо- струйным насосом. Остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды и гидрируют 1 г 5-ного палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении, комнатной температуре до прекращения реакции, Катализатор отфильтровывают, промывают дополнительно небольшим количеством воды и фильтрат выпаривают досуха. Полу- ченную 2-ацетамидо-0- ф-(0-1- -карбамоил-карбоксилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-деокси-О- -глюкозу высушивают пятихлористым фосфором в высоком вакууме, с -- 10 + 1 (вода, с 0,930). Зыход 75, б 5 н ао г и ч)1,а р г , ,ю д ,е сединения исход- из соо ветвл,ихисходных веществ,"2-ацетампдо-0- О-карбамоил - З-карбоксит-,;:.ипил) -карбамоилметил- -карбамоилмстил-деокси-Р-глюкоза,при исключении влаги да получениягомогенного раствора, Затем прибавляют па каплям при охлаждениипри -100 С раствор 5,1 г Н-брам-ацеткл.-аланилил- О-кзоглютамкнбензиловога эфира в 15 мл Й,М-ДИметилфармамида и перемешивают 2 чпри комнатной температуре. Далеевыпаривают В вакууме до получениясиропа, который растворяют в 400 мл60-ной уксусной кислоты и растворвыдерживают 1 ч при 80 С. Послеохлаждения раствор упаривают досуха,к остатку еще два раза прибавляютпо 50 мл воды и в каждом случае выпаривают досуха, Полученный кристаллический остаток перемешивают снебольшим количеством воды, кристаллы Отсасывают и Высушивают. Получают бензил-бензамидо-0 в (.-1 в (Р-карбамоил-карбоксипропил) --деокси-й-О-глюкопкранозкд-бензкловый эфир.Полученный продукт переносят в80 мл метанола к гидрируют с 0,4 г5-ного палладия на угле в качестве 25катализатора прк нормальном давлениии комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают,. дополнительно промываютего небольшим количеством метанола 3 Офкльтрат выпаривают досуха вВакууме, создаваемом водоструйнымнасосом Остаток растворяют в 50 млДИСТИЛЛИРОВаННОй ВОДЫ И ГИДРИРУЮТ1 г 5-нога палладкя на угле В качестве катализатора при нормальномдавлении и комнаткой температуре допрекращения реакции. КатализаторОтфильтровывают, промывают дополнительно небольшим количеством водыи фильтрат выпаривают досуха, Полученную 2-ацетамида-0- ф.-1-(О-карбамоил-карбаксилпропкл)-карбамаилэтил 1 -карбамоилметил)-2-деокси-О-глюкозу высушивают пяткхлорисм 5тым фосфором в высоком вакууме,т .пл . 175-177 С (В качестве гкдрата), выход 82.Исходя из соответствующих исходных веществ, аналогично получают следующие соединения:5 О2-бензамкдо-дезокск-0- 1.-1 в (0-1,3-бис-О-метилкарбамоилпропил) -(Воца, с 0,78), выход 80; 65 2-бензамидо- дезокси - 3-0- 11 - 1. - . в (1-О-карбамоил-карбоксипрапил) - -карбамоил-оксиэтил -карбамаилметил-О-глюкопираноза, т.пл. 100- 115 С, ь ) = . 23 (вода, с 0,886), выход 65;2-бензамидо - 2-деаси в -С(0-1 - -карбамаил-карбоксипропил)-карбамоилметил 1-карбамоилметил-О-глюкоза, т,пл. 115-1550 С,= + 34 (вода. с 0,81), выход 84.П р к м е р 3. 3,9 г р -эткл- -бензамидо-дезокси,б-бензклиден- -О-глюкопиранозида растворяют в 30 мл М,й-диметклформамида и перемешивают при комнатной температуре с 0,5 г дисперсии гидрид натрия - минеральное масло при исключении влаги до получения гомогенного раствора, Затем прибавляют по каплям при охлаждении при 100 С раствор 4,76 г М-йадцетилаланилил-О-кзаглютамкн- -бензилавого эфира В 15 мл Н,М-ди - метилфармамкда и перемешивают 3 ч прк комнатной температуре. Далее Фильтруют, нейтрализуют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения сиропа, Зтат сироп выливают в 400 мл 60-ной уксусной кислоты и выдерживают 1 ч при 800 С. После охлаждения раствор упарквают досуха, к остатку еще два раза прибавляют по 50 мл воды и в каждом случае выпарив вают досуха. Полученный кристаллический остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристаллы отсасывают и высушивают. Так, получают- -этил-бензамида-0- 1.-1-(0-1- -карбамаил-карбаксипрспкл)-карбамаилэтил 1-карбамоилметил 1-2-Деокси-Ф-О-глюкопиранозид-бензйлавый эфир, который гидрируют В 80 мл метанола с 0,4 г 5-наго палладия на угле В качестве катализатора при ВОрмальном давлении и комнатной температуре да прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, дополнительно грамывают ега небольшим количеством метанола и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водост-,. иным насосом.Полученный этил-бензамкдо-0- - Я-(О-карбамаил-карбокскпропил)-карбамоилэтил 1-карбамоилметил) - -2-деокси-О-глюкофураноэкд высушивают пятихлористым фосйорам В высоком вакууме, т. пл, 215-217 С, рХЯ = - 22 (метанол, с 0,97),. Выход 73.Аналогичным образом, исходя кзсоответствующих исходных веществ,получают метил-ацетамидо-0- (.-1-(О-карбамоил-карбоксипропилГкарбамоилэтил)-карбамоилметил).-2-Деокск-Ф-О-глюкопкранозкд, Ф 1О-глюкопиранозида растворяют в30 мл М,М-диметилформаьщда и перемешивают при ЗОСС с 0,5 г дисперсиигидрид натрия - минеральное маслопри исключении влаги до получениягомогенного раствора, Затем прибавляют по каплям при охлаждении при-5 ОС раствор 5,6 г М-йодацетил.-анилил-О-глютаминовой кислоты бис-М-метиламида в 20 мл М,М-диметилформамида и перемешивают 2 ч при цкомнатной температуре. Далее выпаривают в вакууме до получения сиропа.Этот сироп выливают в 400 мл60-ной уксусной кислоты и выдерживают 1 ч при 80 ОС, После охлаждения раствор упаривают досуха костатку еще два раза прибавляютпо 50 мл воды и в каждом случае выпаривают досуха. Полученный маслянистый остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристаллы отсасывают и высушивают. Получаютбензил-бензамидо - 3 - 0- ф-(0-1,3-бис-М-метилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-деокси-Д-О-глюкопиранозид-бензиловыйэфир, который оастворяют в 80 млметанола и гидрируют 0,4 г 5-ногопалладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении икомнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, дополнительно промывают егонебольшим количеством метанола ифильтрат выпаривают досуха в вакууме, 35создаваемом водоструйным насосом.Полученную 2-бензамидо-0- фв (0-1,3-бис-М-метилкарбамоилпропил) --карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-деокси-глюкозу высушивают пятихлористым фосфором в высоком вакууме,т.пл, 125-132 ОС, Фо = + 24 о(вода,с 0,93), выход 82.Аналогично, исходя из соответствующих исходных веществ, получают следующие соединения:Н) -Ир- кароксипропил- карбамоилэтил - -каобамоилметил-О-глюкопианоза т,пп. 163-170 С Ф ц = + 21(водас 1 08) Рыхо 722-бензамидо-дезокси-З-О-.-1- -(карбаиоил-карбоксипропил)-карбамоилбутил -карбамоилметил-О-глюкопираноза, И.) = - 12 (метанол, с ,121,2-ацетамидо в -О в Е-(0-1,3-дикарбамоилпропнл)-карбамоилэтил 1- -карбамонлметил - 2-деокси-О-глюкоза, а)" = + 7 + "."- (Вада, с 0,514), выход 60диметиловый эфир 2-ацетамидо-0- - 1-1-(0-1,3-дикарбоксипропил)-карбгг амоилзтил 1 -карбамоилметил)-2-деокси- - О-глюкозы, оо = + 23 ф 1 О(вода, с 0,814);2-ацетамидо-деокси-0- фв (0-1,3-бисметилкарбамоилпропил) - -карбамоилэтил -карбамоилметил)-О- -глюкоза, Яо = + 311 д, ,вода, с 041);бензил-ацетамидо-0- ф- в (0-1,3-бискарбамоилпропил)-карбамоилзтил-карбамоилметил)-2-деокси - О-глюкопиранозид, (оо = - 44 ф 1", (М,М-диметилформамид, с 0,989), выход 69,бензил-ацетамидо-0-1-1- в (0-1,3-бискарбоксипропил)-карбамоилэтил-карбамоилметил)-2-деокси-р-О-глюкопиранозид-диметиловый эфир, т,пл. 195 в 197, Я 2 о = 31 + 1 о(метанол, с 0,553), выход 78;2-ацетампдо-0- Я-(О-карбамоилметилкарбамснл-карбоксипропил)-карбамоилзтил-карбамоилметил)- -2-деокси-О-глюкоза, белый порошок, с 1 = +10 + 1 О(вода, с 0,706);2-бензамидо-деокси-О-)1 в (1-0-3-дикарбоксипропил)-карбамоилзтил -карбамоилметил-О-глюкопираноза, )оСб = + 25 года, с 0,997), выход 76;2-бензалидо-деокси-О-(1 в (1-О-М-и-пропилкарбамоил-карбоксипропил)-карбамонлэтил -карбамоилметил-О-глюкопираноза т,пл. 65-140 С, )ап -- + 28 (вода, с 1,03), выход 73;2-бензамидо-деокси-0- 1).-1- в (0-1,3 дикарбамоилпропил)-карбамоилэтил)-карбамоилметил-О-глюкопираноза, т.пл. 82-143 С, ф = + 24 (вода, с 0,98), выход 78.Формула изобретенияСпособ получения глюкозамина общей Формулы ФНОИ 6747430 12 где х В или его солей, й с я тем, что с формулы С -9-йОН О-Ве 9 Вф Составитель Г, КонноваТехред И.Асталош Корректор Е. Папп Редактор 3, Бородкина Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5-алкил или бензил,водород;водород, С -Сб-алкил, оксиметилили фенил,не этерифицированные или этерифи- оцированные в слокный эфир С,-С 4-алкилом карбоксйльные группы или незамещенные или замещенные С - С 4 -алкилом, карбоксамидометилом илибензилом карбоксамидогруппы, причем остаток В содержит более 1 атома углерода, еслиВ 8 и В, каждыйкарбоксйл,отличающиоединение общей где Х и В имеют вышеуказанные зна-,чения;В 4 и Вь - легко отщепляемыео озащитные груйпы;В - остаток формулы В или легко отщепляемая защитная группа, причем имеющиеся оксигруппы могут бытьзащищены легко отщепляемой защитнойгруппой,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы б В 76 л- бн-свинин-семнн-(еа),-н. Нгде 7. - Реакционноспособная этерифицирования в сложный эфир оксигруппа,О О оВ 7, Ва и В имеют те же значения, что В , В и Во, при условии,что имеющиеся в этих остатках карбоксильная и гидроксильная группызащищены легко отцепляемыми защитными группами,с последующим отщеплением защитных групп и выделением целевогопродукта в свободном виде или в видесоли. Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, ТЬеще Таьспеп 1 е пгбисп . бегогуап аспеп Спеще В. Ярегде 11 еСеЬ ейе, Бйцййдагс, 1975, с, 134.