Способ получения гетероциклических соединений

О П И Н-И" - "Е ИЗОБРЕТЕН И Я 4 ц 645582 Ссаз Ссеетских Социалистических Реслублик) Приоритет 06.11.75 (32 1 осударственнмй комитет СССР ло делан изсоретений и открытий(45) Дата опубликования оп ллетень4 УДК 547,821(72) Авторы изобретения Иностранцы рель, Корнель Кризан, Кл и Мэйер Наум Мессер(Франция) Иностранная фирма Рон Пуленк Эндюстриь(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ2случаях замещенный атомкильным радикалом, содерма углерода в прямой илцепи;Х - атом кислорода или серьК - атом водорода или алккал, содержащий 1 - 4 атома унейной или разветвленной цепислучаях замещенный 1 - 3 атона, алкенильный радикал, содеатома углерода, алкинильныйдержащий 2 -атома углерокильный радикал, содержащийуглерода, алкилоксильный радная часть которого содержит 1лерода в прямой или разветвлфенильный радикал или пирсимволы К, и К, вместе с пиррром образуют изоиндолиновоеследнее в известных случаях змом галогена.Способ заключается в тбонилпиперазин общей фо галогена или алжащим 1 - 4 атои разветвленнои 15(1,4) -дит ролино дроН тетраги ловое и инно 2,ом, что хлоркармулы 11-хинолил- ил в известнь пиридил- лрадика Изобретение относится к способу получения гетероциклических соединений, которые могут найти применение в медицине.В органической химии известны методы ацилирования спиртов хлор ангидридами кислот при получении сложных эфиров 11.Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получения новых фармакологически активных соединений.Поставленная цель достигается способом 1 получения гетероциклических соединений общей формулы 1 ильный радиглерода в ли, в известных мами галогержащий 2 - 4 радикал, сода, циклоал 3 - 6 атомов икал, алкиль - 4 атома угенной цепи, идил, и когда олиновым яд.ядро, это поамещено атоо П Н- НеЪ он Л 1 10 15 20 1-ацетил-хлорформилпиперазина в виде 25 подвергают взаимодействию с соединениемобщей формулы 1 П где К, К К 2 и Не 1 имеют указанные выше значения,или с его щелочной солью в органическом бсзводном растворителе, например диметилформамиде или тетрагидрофуране при температуре ат 0 до 60 С.П р и м е р 1, К суспензии 0,20 г гидрида натрия в 10 смз бсзводного диметилформамида добавляют, при 0 С, 2,5 г 6-(7-хлор,8- нафтиридин - 2-ил) -5-окси-оксо,3,6,7- тетрагидро - 5 Н - (1,4)-дитиино 2,3-спиррола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 2 С, затем добавляют 2,85 г раствора в 20 см безводного диметилформамида. Спустя 18 ч при 2 С, реакционную смесь разбавляют 100 см дистиллированной воды. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают 10 смз дистиллированной воды и высушивают на воздухе. Полученный продукт (3,5 г) растворяют в 50 смз хлороформа, раствор фильтруют на 50,0 г силикагеля, содержащего в колонне диаметром 4,1 см. Элюируют 400 см смеси хлороформ - метанол (98: 2 по объему), этот элюат удаляют. Продолжают элюирование с помощью 400 см той же смеси. Элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт, ст.). Хроматографированный продукт очищают перекристаллизацией из 20 см смеси диметилформамид - этанол (50: 50 по объему). Получают 1,40 г (4- ацетил -1- пиперазинил)-5- оксикарбонил) - 7 - хлор - 1,2 - нафтиридин -2- ил)-7-оксо,3,6,7-тетрагидроН- (1,4) - дитиино 2,3-с- пиррола; т. пл. 271 С,Вычислено, /е: С 49,85; Н 3,98; К 13,84.Найдено, %: С 49,5; Н 3,9; К 13,85.1-Ацетил-хлорформилпиперазин может быть получен воздействием 9,9 г фосгена на 26,5 г 1-ацетилпиперазина в 75 см безводного толуола в течение 1 ч при 2 С. Хлоргидрат 1-ацетилпиперазина, образовавшийся в процессе реакции, отделяют фильтрованием, промывают 50 см безводного толуола. Толуольный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) и получают 14,0 г 1-ацетил-хлорформилпиперазина в виде масла,П р и м е р 2. Работая тем же образом, из соответствующих реактивов получают 3-(4- акриоил-пиперазинил)-карбонилокси-(7- хлорнафтиридин -1,8- ил)-1 - изоиндолинов; т. пл. 188 С. 30 35 40 45 50 55 б 0 б 5 П р и м е р 3. 3- (4-Ацетил-пиперазинил)- кар бонилокси- (7 - хлорнафтиридин,8-ил)-1-изоиндолинон; т. пл, 224 С.Пример 4. 3-(4-Бензол - 1 - пиперазинил) - карбонилокси - 2-(7- хлорнафтиридин,8-ил)-1-изоиндолинон, т. пл. 216 С,П р и м е р 5. 2- (7-Хлорнафтиридин,8-ил)-3-(4-циклопропилкарбонил - 1 - пиперазинил)-карбонилокси - 1 - изоиндолинон; т. пл, 252 С,П р и м е р 6. 2-(7-Хлорнафтиридин,8-ил)-3-(4 - этоксикарбонил - 1 в пиперазинил)- карбонилокси-изоиндолинон; т. пл. 211 С.П р и м е р 7, 5- (4-Ацетил-пиперазинил)- карбонилокси -6 - (7 - хлорнафтиридин - 1,8- ил)-7-оксо,7-дигидроН-пирроло 3,4-Ь - пиразин; т. пл. 270 С.П р и м е р 8, 5-(4-Акрилоил - 1- пиперазинил) - карбонилокси - 6-(7- хлорнафтиридин,8-ил) -7-оксо - 6,7- дигидро - 5 Н- пирроло,4-Ь пир азин, гидр атированный; т. пл.224 С,П р и м е р 9, 5- (4- Акрилоил -1- пиперазинил)-карбонилокси-(5-хлор-пиридил)-7- оксо,7-дигидроН-пирроло 3,4 Ь пиразин, гидратированный; т. пл. 202 - 294 С,П р и м е р 10. 5-(4-Акрилоил-пиперазинил)-карбонилокси -6 -(7- хлор-хинолил)- 6,7 - дигидро - 5 Н - пирроло 3,4- Ьпиразин; т. пл. 226 С, после превращения 150 С.П р и м е р 11, 5- (4 - Ацетил-пиперазинил) - карбонилокси- (5-метил-пиридил)- 7-оксо,7 - дигидроН-пирроло 3,4-Ь пиразин, т, пл. 200 С.П р и м е р 12. 5- (4-Бензоил - 1- пиперазинил)- карбонилокси - 6-(5-метил-пиридил)- 7-оксо - 6 7 - дигидроН-пирроло 3 4-Ьпиразин; т. пл. 194 С.П р и м е р 13. 5-(4-Акрилоил-пиперазинил)-карбонилокси в 6 - (5-метил-пиридил)- 7-оксо,7 - дигидроН-пирроло 3,4-Ьпиразин; т. пл. 221 С.Пример 14, 5 - (4 - Ацетил-пиперазинил) - карбонилокси -6- (7-хлор-хинолил) -7- оксо,7-дигидроН-пирроло 3,4-Ь пиразин; т. пл. 270 С.П р и м е р 15. 2- (7- Хлорнафтиридин -1,8- ил) -3- (4-формил - 1- пиперазинил) - карбонилокси-изоиндолинон; т. пл, 260 С.П р и м е р 16. 2- (7- Хлорнафтиридин,8- ил)-3-(4-пропионил-пиперазинил)-карбонилокси-изоиндилинон; т. пл. 221 С.П р и м е р 17. 3- (4-Бутирил - 1- пиперазинил) - карбонилокси -2-(7-хлорнафтиридин,8-ил)-1-изоиндолинон; т. пл. 202 С.П р и м е р 18. 3- (4 - Изобутирил-пиперазинил)-карбонилокси-(7-хлорнафтиридин,8 - ил)-1-изоиндолинон; т, пл, при температуре 254 С.П р и м е р 19. 2- (7-Хлорнафтиридин-1,8- ил) -3-(4 - циклогексилкарбонил -1-пиперазинил)-карбонилокси-изоиндолинон; т. пл.240 С.П р и м е р 37, 5 - (4 - бутирилнафтиридин,8- ил - 2) - карбонилокси - 7 - оксо - 2,3,6,7- тетрагидроН-оксатиино - (1,4) - 2,3-с пиррол; т. пл. 248 С,П р и м е р 38, 6- (7- Хлорнафтиридин,8- ил)-5-(4-метакрилоил-пиперазинил)-карбонилокси - 7-оксо 2,3,6,7-5 Н-дитиино-(1,4)- 2,3-с пиррол; т. пл,. 240 С.П р и м е р 39. 5 - (4-Акрилоил-пиперазинил)- карбонилакси - 6-(7-хлорнафтиридин,8-ил) -7-оксо,3,6,-тетрагидро - 5 Н - дитиино-(1,4) -2,3-спиррол; т. пл. 250 С.П р и м е р 40, 6-(7- Хлор,8-нафтиридин-ил)-7-оксо-(4-пропионил -1- пиперазинил)- карбонил-окси,3,6,7 - тетрагидро - 5 Н-дитиино-(1,4)-2,3-спиррол; т. пл, 222 С,Формула изобретенияСпособ получения гетероциклических соединений общей формулыо 11гт-нее Е ьо-.со-м ж- сг-кгде К 1 и К, образуют с пирролиновым ядром изоиндолиновое; 6,7-дигидроН 3,4-6- пирролопиразиновое; 2,3,6,7-тетрагидроН- (1,4) -оксатиино 2,3-с пирроловое или 2,3, 6,7-тетрагидроН- (1,4) - дитиино 2,3-с пирроловое ядро; Не 1 означает 2-пиридил-, 2-хинолил- или 1,8-нафтиридин-ил-радикал, в известных случаях замещенный атомом галогена или алкильным радикалом, содержащим 1 - 4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи; 2 означает атом кислорода или серы; К означает атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атома углерода в линейной или разветвленной цепи, в известных случаях замещенный 1 - 3 атомами галогена, алкенильный радикал, содержащий 2 - 4 атома углерода, алкинильный радикал, содержащий 2 - 4 атома углерода, циклоалкильный радикал, содержащий 3 - 6 атомов углерода, алкилоксильный радикал, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи, фенильный радикал или пиридил и, когда символы Я 1 и К, вместе с пирролиновым ядром образуют изоиндолиновое ядро, это последнее в известных случаях замещено атомом галогена, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что хлоркарбонилпиперазин общей формулы с 1-сО-м м- с- ВВ645582 О.к,М- ЗеВ е 1 имеют указанны где К, КьЯп 1 е значения,оставитель Г. Мосина Техред С. Антипенко Корректор О, Тюрина Редактор Л, Герасимов аказ 2708/16 Изд.157 Тираж 520 Подписное НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж, Раушская иаб., д. 4/5 ипография, пр. Сапунов вводят во взаимодействие с продуктомщей формулы об- или с его щелочной солью в органическомбезводном растворителе при температуреот О до 60 С.2. Способ по п. 1, отличающийся тем,5 что в качестве безводного растворителя используют диметилформамид или тетрагидрофуран.Источники информации,принятые во внимание при экспертизевы 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М 1968, с. 349.