Способ получения аминогликозидов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ ри 700066 ыСвоз Советскнк Социалистических Республик(осуаарствеиный комитет ссср но дедам изобретений и открытий. 07 (088. 8) Опубликовано 2 Ы 1.79. Бюллетень Вв 43 Дата опубликования описания 251179 ИностранецБарии Джон Магерлейн(72) Авторы изобретения Иностранная фирма Дэе Апджон Компани,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ бу блокирования получают труднораэделимую смесь монокеталей,Предлагается способ получения аминогликозидов общей формулы СНРНТ УНТ НТ удт(г) Изобретение относится к синтезубиологически активных химическихсоединений, конкретно к способамполучения новых аминогликозидов,обладающих ценными фармакологическими свойствами.Получение новых полезных соединений основано на известных реакциях: блокирование аминогруппы, ацилирование и так далее 131Однако в отличие от известногоспособа, где блок ирование амин огрупп антибиотика неамина осуществляют с помощью карбобензилоксигруппы,в данном способе в качестве М-защитных групп используют трифторацетильные группы,Трифторацетильная группа обладает рядом преимуществ перед карбобензи- Ю локсигруппой: ее легче удалить, (мягким щелочньм гидролизом); в органических растворах она проявляет значительно большую растворимость, что облегчает работу и очист ку (нанример, хроматографией) .Наличие т)-трифторацетильных защитных групп создает условия для селективного образования кеталя, в то время, как по известному спосо означает атом водорода илитрифторацетил;атсм водорода или ацильныйрадикал, содержащий 2-18.амов углерода, который в углводородной цепи может бытьэамещен галоидом, нитро-,окси-, амино-, циано-, тиоциано группами или низшималкоксиломгликоэидный остаток общейФормулыозначает ОН, ОСОСН з, ОСОСб Н,ОСН С 6 НННН 11 Н- (низший)алкил, в которых кг - атомводорода или ацил, содержащий 1-8 атомов углерода; где Н,( Н- атом водорода или ацетил, заключающийся в том, что неамин подвергают взаимодействию с ангидри(дом трифторуксусной кислоты в присутствии основания, полученное И-трифторацетильное производное неамина нагревают с 2,2-диметоксипропаном при температуре кипения растворителя в присутствии кислотного катализатора, полученный в результате 5,б-кеталь подвергают взаимодействию С ангидридом или галоидангидридом карбоновой кислоты, углеводородный радикал к который имеет указанные значения за исключением атома водорода, образующееся в результате 3,4 г-ацилированное производное под. вергают кислотному гидролизу при 20-100 С для удаления кетальнойогруппировки, полученное соединенис со свободными 5,б-гидроксильными группами подвергают взаимодействию в нитрометане в присутствии солей ртути с гликозилгалогенидом общей формулы ЛСО- СН. - СН5111 МНАс СН7, АОЛКг(5) ОЛС (81 где Е означает атом хлора или бромаЯ имеет указанные значения заисклйчением окси,а полученный гликозид подвергают щелочному гидроли"зу при 20 в 1 С.Первую стадию - блокированиеаминогруппы исходного неаминаведут обычно в присутствии триэтиламина, Выделяют продукт полученный на этой стадии известным способом, На второй стадии осуществляют превращение 5-б-гирроксильныхгрупп И-трифторацетильного производного в моноке"аль, В качестве кислотного катализатора используют илитрифтаруксусную кислоту, или г 1-тодуолсчльфокислоту, или сильныенеорганические кислоты, напримерсоляную, серную, Кислотный катализатор на этой стадии удаляют путемдобавления основной смолй илинерастворимых основных солей, например карбоната бария, карбонатасвинца и т,п,Третью стадию - ацилированиеосуществляк 1 т язв" .тиым способом в присутствии связывающе.го кислотуагента, например в присутствии аминов (пиридин, хинолин и изохинолии),буферных солей (ацетат натрия).На четвертой стадии удалениекетальной группировки осуществляютмягким кислотным гидролиэом с помощью слабых кислот, например ук -сусной, пропионовой, щавелевой.Температура на стадии кислотногогидролиэа варьируется в зависимости от используемой кислоты.На пятой стадии осуществляютгликозиляцию по Кенигсу-Кнорре вбезводных условиях, предпочти 15тельно в смеси нитрометан/бензолв присутствии цианистой ртути. 11 ианистую ртуть можно заменить, например., бромистой или хлористойртутью, окись ртути и т.п.Температура на этой стадии от комнатной20 до точки кипения используемогорастворителя,На шестой стадии осуществляютудаление защитных групп щелочнымгидролизом. В качестве щелочного25 агента используют обычно гидроокисьнатрия в метаноле, но ее можно эамечить любой сильной водной щелочью,например гидроокисью калия, бария,аммония и т.п,30 Строение полученных соединенийподтверждено с помощью ИК, УФ, ЛМРи масс-спектров, а также даннымиэлементного анализа и удельноговращения.35 Пример 1,1) 1, 2, 3, б -Тетра-Й" (трифторгацетил) неамин,33,5 мл (160 ммоль) ангидридатрифторуксусной кислоты при 15+5 Св течение 30 мин добавляют к суспензии 9,66 г (30 ммоль) неамииа в100 мл ацетонитрила и 22,4 мл(с разложением). Из маточника дополнительно получают 1,2 г (5,2%)55,продукта, т,пл. 278 в 2 С. Последвукратной кристаллизации из зтанола т,пл., 304-306 С.Найдено,%: С 33.,76; Н 3,18; М 8,12;г 32,25Вычислено,Ъ; С. 34.,00; Н 3,14; Й :,93;В 32,28,2) 56-0-Изопропилицеи,2,.3,б- тетра-И-(трифторацетил)неамии.7,06 г (10 Ммоль) 1,2 г, 3,6-тет 65 ра-м- (трифторацетил)иеамиии ив 1 г 70006630 2,81 ют в смеси 30 мл ацетонитрила и 60 млдиметоксипропана, содержащей 0,25 млтрифторуксусной кислоты, в течение45 мин. При перемешивании в охлажденный раствОр добавляют 12 г смолы),АщЬех 11 е 1 ВА=45, ОН), через510 мий раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографией касиликагеле. (хлороформетанол, 10:1)выделяют 5.,68 г (76,25) .мококеталя,Най,гено,.Ъ: С 36, 72; Н 3,64; 10и 7,58.С 2 ЗН 2 М, ОйдоВычислено, Ъ: С 37, 00; Н 3, 51;И 7,51,3) 5,6-0-Изопропилидек-З , 4 -ди- (н-китробекэоил)-1,2 ,3 ,6 -тет 15ра-Ы-.(трифторацетил)неамин.34,8 г (0,19 моль) и-нитробензоилхлорида добавляют к раствору36,0 г (О,048 моль) монокеталя в420 мл пиридина при температуре 20ниже 35 С, После перемешивания вотечение 2,5 ч при комнатной темпе. -ратуре пиридин отгоняют в вакууме,остаток. растворяют в этилацетате,промывают разбавленной НСК, водой 25и раствором КНСОВ , затем упариваютХроматографией на силикагеле (хлороформ/метакол, 40;1) получают47,5 г (94,2) дикитробензольногопроизводного,Найдено,. : .".,42,19 Н 3, п 17,93.С Н 92 Г 2 чьО 1 ьВычислено,Ъ: С 42,53; Н 3,09;И 8,05. 35. в "атак хроматографируют на силикагеле (хлороформ/метанол, 10:1), Получалт 35,.4 г ,80,7) продукта.Найдено,Ъ: С 40,84; Н 2,96;И 8,36,С.,-4 Н 2 Р ибОь50Вычислеко,Ъ: С 40,65; НИ 8,375) 3, 4 -Ли- (и-нитробекэоил) -/нитрометан добавляют 2,3,5-,.0-триацетил-Ъ- рибофураноэилбромид полученный иэ 11,8 ммоль тетраацетата,как описано, в б мп нитрометана и2,98 г (11, В ммоль) цианистой ртути, Затем в два приема вводят 45,4 ммоль бромида и 8,94 г цианистой ртути. Смесь нагревают 2 ч,добавляют 250 мл этилацетата и дважды экстрагируют раствором КНСО. Высушенный раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют. ка силикагеле (хлороформ/метанол, 30:1), Получают 4,6 г (60,77) б с-.изомера и 1,9 г (25) биэомера, Найдено,Ъ: С 42,81; Н 3,53; И 6., 72 (для. б с(.; С 42,85; Н 3,35; М 6,55, (для 6) С 45 Н 42 И 6 Г 12 02 Вычислено, Ъ: С 42,80; Н 3, 35)И 6,66, б) 6-0Р-Рибофуранозил)неамин, 2,17 г (1, 72 ммоль) защищенного 6 -глюкозида и 1,24 г (30,96 ммоль) гидроокиси натрия нагревают 15 мин15 мл метанола и 15.мл водя, Мета,нол удаляют в вакууме, добавляют 75 мл воды и раствор пропускают через 10 мл смолы (АшЬег 111 С 6-50, 1)Н 4) . Колонну промывают водой+ (100 мл) и элюируют при градиенте концентрацией БНАМОН в воде от 0 до 0,5 н. После лиофилизации соответствующих фракций получают 460 мг 58,7 продуктаП р и м е р 2, 6-0-(д.-Р-рибофуракозиг)пеамин,Акало-.ичко способу, приведенному для полуения -иэомера, иэ 500 мг г-т.;озкда получают 94 мг (53) 6-0- Ц.-Р-рибофуракозилкеамин.Формула изобретенияСпособ получения амикогликоэидов общй формулы НТ ННТНТ ОР 1ИНТ ОО Т означает атом водорода или трифторацетиатом водорода или ацильный радикал, содержащий 2-18 атомов углерода, который в углеводородкой цепи может бйть замещен галоидом, нитр окси-,.амино-, циано-, тиоциано-, группами или низшим алкоксилом; гликоэидкый остаток общей формулыгННивиФ 3 РфЧФщЪф7000 бб лученное соединение со свободными5,б-гидроксильными группами подвергают взаимодействию в нитрометанев присутствии солей ртути с гликоэилгалогенидом общей Формулы АсО - СН-СН 3 ЖНЛссКОАс Составитель Б.ЧерновТехред З,Фанта Корректор Г.Рещетник Редактор О,Кузнецова ЗМЮэ 72 б 0/62 Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, К, Раумская наб., д.,4/5Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул,Проектная,4 где В означает. ОН,ОСОСН , ОСОСН,ОСНХС Н ЫНН ,ИВ-(низший)алкил,в которыхВ - атом водорода или ацил, содержащий 1-8 атомов углерода;В- атом водорода или ацетил,.о т л и ч а ю щ и й с я тем,что неамин подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии основания, полученное И-трифторацетильное производное неамина нагревают с 2,2-диметоксипропаном при температурекипения .растворителя в присутствиикислотного катализатора, полученный в результате 5,б-кеталь подвергают взаимодействию с ангидридомили ганоидангидридом карбоновойкислоты, углеводородный радикал ккоторой имеет указанные значенияза исключением атома водорода, образующееся в результате 3 ,4 -ацили(рованное производное подвергают кислотному гидролизу при 20-100 С, погде Е означает атом хлора или бромау к имеет укаэанные значения эа исключением окиси,а полученный гликозид подвергают щелочному гидролиэу при 20-100 С,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе