313357

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕ Н ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республинвисимыи от патентаЛо 1280956,23-4 ено ЗО.Х.196 соединением 1 ПК С 071 9/38 явк Комитет по делам иаобрвтеиий и открытий при Совете министров СССРпуб Дата опубликования исания 12.1 Ъ,197 Авторызобретени Инос итер Иммануэль Полл и Бартон Граранцыак, Норман Лнт КристенсШтаты Амер1 ая фирмаКо Инк,Штаты Амер орд Уэндлки) Заявит ИностранМерк энд,ки) действию с реагентом, способным замыкать эпоксидное кольцо.110 краинеи мере один из замсстптелс 11 в 1 или 2 положениях в и-пропилфосфо 11 овой кислоте и ее производных должен оыть гидроксильным радикалом или другим функциональным эквивалентным кислородсодержащим заместителем, например ацетоксш руппой, арилсульфонилоксигруппой, бензоилоксигруппой.Другой заместитель должен быть подвижной группой. Сюда относятся галоиды, а 11 моппевые и сульфоипевые группы и др,Образование эпоксида происходит при ооработке 1,2-дизамещенной и-пропилфосфоновой кислоты илп ее производных соответствующими кислотами, например серной, азотистой, кислотами Льюиса, такими как трехфтористый бор или пятиокись фосфора, или солями металлов, например ацетатом серебра.К наилучшим реагентам, замыкающим эпоксидное кольцо, относятся гидроокиси металлов, третичные амины, алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов.При получении обладающих наибольшей аптиб актер иальной активностью ( - ) энантиомеров 11 ис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоИзобретение отно фосфоновых кислот именно не описаннь эпоксипропилфосфон водных общей форм ится к области получени и их производных, х в литературе иис,2 овой кислоты и ее произ улы: 5 0 О Г"СНЗ - СН СН РМ 2зший алкенил, 10солеобразующий Род, алкил,аралкил илион,ксипропилфосфоли являютсяествам и, подительных и грактерий. Особеэтих соединенкак антисепти е К - водоарилкатииис,2-Эпое эфиры и сльными вещрамм-положатогенных бнантиомерыользоватьсяредства. гд кислота, вобактериими рост ицательных тивны ( - )могут иси лечебные оноваяпротиавляющам-отрнно акий. Онические Пред ибиоти учения поксид ,2-диза оту, е овых анкции помьпсаниятом, что 2 ую кис- взаимооб получения н а известной ре ений путем з заключается в ропилфосфонов оли подвергаю лагаемыи спос ков основан нэпоксисоедин ного кольца и мещенную и-п е эфиры или с СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯЦИС)2-ЭПОКСИ ПРОПИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫПРОИЗВОДНЫХ5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 ты и ее производных следует исходить из соответсгвующцх ( - ) энантиомеров 1,2-дизаме.;енцои н-пропилфосфоновой кислоты, ее эфиров и солей.11 сходцые 1,2-дизамещецная н-пропилфосфоновая кислота, ее эфиры и соли могут быть получены несколькими способами, Наилучший способ заключается в присоединении кислых фосфитов к пропиональдегиду, имеющему заместитель при втором углеродном атоме в виде соответствующей подвижной группы. П р и м е р 1, цис,2-Эпоксипропилфосфоновая кислота, ее диметиловый эфир и двунатриевая соль.С т а д и я А. Диметил-(1-окси-хлорпропил) -фосфонат.2-Хлорпропиональдегид (5 ялоль) добавляют к диметилфосфиту (5 м,ноль), реакционную смесь нагревают до 50 - 60 С. Через 24 час реакционный продукт отгоняют и получают диметил-(1-окси-хлорпропил) -фосфонат.С т а д и я В, Диметил- (цис,2-эпоксипропил) -фосфонат,Раствор диметил-(1-окси - 2 - хлорпропил)- фосфоната (0,124 г) в метаноле (2 ггл) титруют 1,08 н. едким натром (0,5 лл) по фенолфталеину. Общее количество потребленного основания составляет 0,5 мл. После выпаривания метанола при 25 С и экстрагпрования остатка эфиром из выпаренцого в вакууме раствора получают продукт, который идентифицируют как диметил-(цис,2-эпоксипропил) -фосфонат.С т а д и я С. цис,2-Эпоксипропилфосфоновая кислота и ее двунатриевая соль,Раствор диметил-(цис,2-эпоксипропил)- фосфоната (1 ллголь) в триметилхлорсилане (10 лл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 час. Затем реакционную смесь экстрагируют водой и получают водный раствор цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, его обрабатывают двумя эквивалентами едкого патра, раствор выпаривают и получают двунатриевую соль цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.Если вместо диметилфосфита в стадию А взять диаллилфосфит, то тем же способом можно получить промежуточный диаллил- (1-окси-хлорпропил) - фосфонат, из которого после обработки его едким натром на стадии В, получают диаллил- (цис,2-эпоксипропкл) - фосфонат, Полученный такнм образом диаллиловый эфир можно подвергнуть гидрогенолизу или обработать триметилхлорсиланом и гидроокисью лития на стадии С и получить водный раствор цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и двулитиевой соли цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, соответственно,П р и м е р 2. Диэтил-(цис,2-эпоксипропил)-фосфонат.С т а д и я А. Диэтил- (1-окси-ацетоксцпропил)-фосфонат. Раствор 2-ацетоксипропиональдегида (5 я яогь) в бензоле (5,цл) обрабатывают диэтилфосфитом (5,ялголь) и двумя каплями триэтиламина. Через 20 час дооавляют бензол и органический раствор промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой и сушат над сульфатом магния, После отгоцки растворителя и перегонки остатка получают диэтил- (1-окси-ацетокснпропил) - фосфоцат.С т а д и я В. Диэтил - (1-метансульфоцилокси - 2 - ацетоксипропил) - фосфонат.Диэтил - (1 - окси - 2 - ацетоксипропил) фосфонат (2 мдгогь) растворяют в пиридине (10 лгл), раствор обрабатывают 1,1 экв метансульфонилхлорида и дают стоять 12 час при комнатной температуре, По истечении этого срока пиридип отгоняют в вакууме, остаток растворяют в эфире, эфирный раствор промывают водой, сушат, выпаривают и получают сырой диэтил - (1 - метансульфоццлокси - 2- ацетоксипропил) - фосфонат. Стадия С, Диэтил - (цис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат,Раствор диэтил - (1 - метансульфоцилокси - ацетоксипропил) - фосфоцата (1 глголь) в метаноле (2 лгл) титруют 1 ц, едким цатром по фенолфталеицу. Общее количество израсходованной щелочи составляет 2 лглоль. После отгоцки метанола при 25 С, экстрагирования остатка эфиром и отгонки эфира в вакууме, получают диэтил - (цис - 1,2 - эпоксипропил) - ф осф он ат. П р и м е р 3. Диметил - (цис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат,Стадия А, Диметил - 11 - окси - 2 - (метансульфонилокси) - пропил) - фосфонат.Раствор 2-оксипропиональдегида (0,01 могь) в пиридице (10 лг.г) обрабатывают при 0 - 5 С метансульфоцилхлоридом (0,012 лгогь и дают стоять 18 час при 0 - 5 С. Затем реакционную смесь разлагают, охлаждая льдом, и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отмывают от пиридина холодной разбавленной соляной кислотой и насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом магния, После отгонки растворителя получают мезилатный эфир 2-оксипропиовальдегида.5 лг,ноль полученного таким образом продукта обрабатывают диметилфосфитом (5 ялгогь), нагревают до 50 - 60 С и дают стоять 1 день. Получают диметил-окси - 2 - (метансульфоцилокси) - пропил - фосфопат.С т а д и я В, Диметил- (цис,2-эпоксипропил) - фосфонат,Взяв дцметил-оксп- (мегацсульфоцилокси) -пропил - фосфонат вместо диэтил- (1-метацсульфонилокси-ацетоксипропил) - фосфоната из примера 2 на стадии С, добавив 1 лгэкв щелочи, получают диметил- (цис,2- эпоксипропил) -фосфонат. При мер 4. Ди-н-пропил-(цис,2-эпоксипропил)-фосфонат, 3133575 10 50 55 60 65 С т а л и я А. Ди-и-пропил- (1-оксц-аминопропил) - фосфонат.Раствор 2-аминопропиональдегида (5 ммоль) и ди-к-пропилфосфита (5 млсоль) в бензоле (5 лсл) выдерживают в течение 18 час. Растворитель отгоняют и остаток перегоняют с получением ди-и-пропил- (1-окси-аминопропил) -фосфоната.С т а д и я В. (1-Ди-и-пропилоксифосфонил-окси-пропил) -триметиламмониййодид.Р аствоп ди-н-ппопил- (1-окси- а миноппопил)-фосфоната (2 ллоль) в 20 мл метанола обпабатывают метилйолидом (10 лсмоль) и добавляют по каплям при перемешивании 10% -ный водный раствор едкого кали (12 ямоль). Спирт отгоняют и заменяют бензолом, который отгоняют до азеотропа с реакционной смесью досуха. Остаток суспендируют в бензоле (20 лл), обрабатывают метилйодидом (10 ммоль) и нагревают с обратным холочильником 2 час. По окончании этого периода реакционную смесь выпапивают досуха и получают (1-ди-н-пропилоксифосфонил-окси- пропил) - триметиламмониййодид.С т а д и я С. Ди-н-пропил-(сисис,2-эпоксипропил) - фосфонат.Полученный на стадии В (1-ди-и-пропилоксифосфонил-окси-пропил) - триметиламмониййодид суспендируют в метаноле и обрабатывают свежеприготовленной окисью серебра (50 л поль) . Реакционную смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре, фильтруют, фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в эфире, раствор промывасот 5%- ным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают с получением ди-н-пропил-(ссис,2-эпоксипропил)-фосфоната. Пример 5. Ди-н-бутил-(сисис,2-эпоксипропил) -фосфонат.Ста,чия А. Ди-и-бутил-окси-(этилтио) -ппопил 1-фосфонат.2- (этилтио) -ппопиональдегид (5 лсмоль) и дц-и-бутилсЬосфит (5 лс поль) обрабатывают двумя каплями тпиэтиламина и дают стоять 20 час при 30 С. Реакционную смесь подогревают до 50 - 60 С в течение 1 час, охлаждают до комнатной температуры, смывают эфиром и удаляют триэтиламин экстрагированием слабой соляной кислотой. Ппомытый эфипный паствоп сцсат нач сульфатом магния, выпапивасот, остаток перегоняют в вакууме и получают ди-и-бутил-окси- (этилтио) -пропил)-фосфонат.С т а д и я В. (1-Ди-и-бутилоксифосфонил-окси-пропил) -,чиэтилсульфониййодид.Ди-и-бутокси-окси- (этилтио) - фосфонат (3 лс,моль) растворяют в бензоле, раствоо обрабатывают этилйодидом (10 лсмоль). Реакционную смесь нагревают до 80 С в течение 2 час, бензол отгоняют в вакууме получают (1-ди-и-бутилоксифосфонил-окси - 2 - пропил) - дцэтилсульфониййодид. 15 20 25 30 35 40 45 С т а д и я С. Дп-к-бутил - (ссас,2 - эпоксипропил) -фосфонат.(1-Ди-н-бутилоксифосфонил - 1 - оксц - 2- пропил) - диэтилсу льфонцййодцл (3 ю.оль) растворяют в этаноле и реакционную смесь обрабатывают окисью серебра (5,сслоль) в течение 0,5 час. Почти нейтральную реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток смывают эфиром. Эфирный раствор ппомывают во той, сушат над сульфатом магнця, выпапивают ц пол чают лц-и-бутцл- (ццс,2- пок"иппопцл) -фосфонат. П р имер 6. Динатрцй-(цпс,2-эпоксппропил) - фосфонат.С т а д и я А. )1-Окси- (трихлор ацетоне ц)- ппопцл 1-фосфоновая кислота.Раствор ссис- -пропенцлфосфоновой ъ.псчо-ы (0,05 лсоль), начбензойной кислоты (0,06.поль) и трихлор ксусной кислоты (0,06 лола) в бензоле (100 лл) вылепжцвают 2 час ппи 25 С, Реакционн ю смесь ппомывают пазбавленным раствором бикапбоната патпця, сушат над сульфатом магния, вьспавивают ц получают 11-оксц- (трихлорацетокси) - пропил) - фосфонов ю кислоту.С т а д ц я В. Пцридцновая соль (1-метансульфонцлоксц - 2 - ацетоксипропил) - фосфоповой кислоты,11-Окси-(трцхлорацетоксц)-пропил) - фосфоновую кислоту (2 сслоль) растворяют в пцридине (10 лсл) и раствор обрабатывают 1,1 экв метансульфонилхлопцча ц дают стоять 12 час при комнатной темпепатуре. В копие этого периода пцрцдин отгоняют в ва т ме, остаток растирают эфипом и потчают сыпало пцричиновую соль (1-метанс,льфонцлоксц - 2- ацетоксцпропил) -сЬосфоновой кислоты,С т а д и я С. Дцнатрий- (сисис,2-эпоксцпропцл)-фосфонат.Раствор пцрцдцновой соли (1-метанлльсЬонилокси-ацетоксипропцл) - фоссЬоновой кцслоты (1 ллоль) в метаноле (2 ял) тцтпчот 4 экв 1 н. едкого натра по сЬеполсЬталецпт, После паривания метанола ппц 25 Г. .тагирования остатка эфиром и отгоняя .сь па в вакууме получасот дсснатрий- (вессс.2-эпокссспропил)-фосфонат. П и и мер 7, Диметссл-(ссцс,2-эпоксцппопцл) -фосфонат.С та д и я А. Диметил-(1-бпом-окгцппопил 1-сЬос сЬонат.Раствор лцметил-ис.2-поопентгсЬосЬоната (5 лыоль) в воде (12 лсл) обпабатывают К-бромсукцинимцчохс (6 я.ноль) прц 0 С, а затем добавляют холочную 0,2 н. водного сепнусо кислотч (1,5 лл), ГТосле пепемепп ваппя в течение 4 - 5 час ппи 0 С. Избьгот м-б пс т:- цинисида пазпупсают несколькцмц кап,чямц раствора бисульфита натрия. Волньш раствор насыспают хлористым натрием, экстрагцруют водой, с шаг над сульфатом магния. Иьспаривают и получают дцметил- (1-бромоксипропил) -фосфонат.30 35 40 45 50 55 б 0 С т а д и я В. Дпметил- (цис-эпоксипропил) -фосфонат.Взяв диметил-(1-бром - 2 - оксипропил) фосфонат вместо диметил- (1-метапсульфопилоксц - 2 - ацетоксипропил) - фосфопата из стадии В приг 1 ер Я 1, по Ошсаш 0:у там спосооу получают диметил- (цис,2-эпоксипро. г.ил) -фосфопат. П р и м е р 8. Диметил- (цис-эпоксипропил) -фосфоиат,С т а д и я А. Диметил-(1-цпклогсксилампп 2-Оксипр Опил) .фосфопят,По каплям добавлягот бром и раствору диметпл-цис-пропенплфосфоната (б л,ио,гь) вхлороформе (25 лгл) с такой скоростью, чтобы поглощение брома равнялось скорости егодобавления. После окопчашя поглопспияброма растворптель выпаривают и реакционную смесь обрабатывают раствором циклогек" илямпия (10 лггголь) в сухом беизоле(20 и,г) и дягот стоять б час при 30 С. Реакпую смесь фильтруют от гидробромидациклогексиламина, растворитель отгоняют пполучают диметил - (1-циклогексил-метилазирид;шил) -фосфопат. Полученный такимобразом эфирный полупродукт растворяют в2 и, серпой кислоте при 40 С для гидролизаи получают диметил-,1- (циклогексиламин) -2 оксипропил 1-фосфонат.С т а д и я В. (1-Диметоксифосфопил-окси-пропил) -Х - циклогексилдимитиламмопийЙОДИД,Взяв дпметпл-(1-цпклогексплампп - 2 - оксипропил) -фосфонат вместо ди-к-пропил - (1 окси-амипопропил) - фосфоната из стадии Вп 1 зимева 4 и поступая по Описянног 7 тямспособу, получают (1-диметоксифосфопилокси-пропил)-Х - цпклогексилдиметпламмониййодид.С т а д и я С, Ди мстил- (цис-эпоксипропил) -фосфонат.Взяв (1-диметоксифосфонил-окси-пропил) - К - циклогексилдиметиламмониййодидвместо (1-ди-и-пропилоксифосфонил - 1-окси 2-пропил) -триметиламмониййодпда из стадииС примера 4 и поступая описанным там способом,;-олучягот димспл- (цис,2-эпоксппропил) -фосфонат. П р и м е р 9. Диметил-(цис-эпоксипропил) -фосфонят.Раствор 0,1 ллоль диметпл- (1-окси-амипопропил) -фосфоната в 500/О-иой водной уксусной кислоте (15,я.г) обрабатывпот О, лглголь пптрита натрия, растворенного в 5 л.г воды. После прекращения выделения азота органический продукт экстрагпруют эфиром, эфпрньй раствор промывают раствором бикарбоиата натрия, сушат над сльфатом магния, выпаривают и получают димстил- (цис,2-эпоксппропил) -фс . фо;:ат. П р ис з 1 О, 1 мс пл-(цис-эпоксипропил) -фо вона5 10 15 20 25С т а д и я Л, Диметил-(1-феиилимип-оксипропил) -фосфоиат,Зквимолярнуо смесь диметил-иис-пропенилфосфопата и феиилазида выдеркивают при 25 С 24 час, затем нагревают до прекращения выделения дзота. Полученный таким образом ди.;гетил-(1,2-К - феншлюшпопропил) фосфопат растворяот в 2 и. сернои кислоте при 40 С после чего получают диметил-(1-феП 1 лимип-ок ипропил) -фосфоиат.С т я д и я В. (1-Диметоксифосфопил - 2- окси - 2 - пропил) - Х - фенилдиметиламмон и й й о ди д.13 зяв диметил- (1-феиилимип - 2 - оксипрошл) - фосфопат вместо ди-н-пропил-(1-окси- аминопропил) - фосфопатя из стадии В примера 1, и поступая, как там описано, получают (1-диметокспфосфопил - 2 - окси - 2 пропил) - Х - феш 1 лдимсгиламмошшиодид.С т а д и я С, Диметил- (цис,2-эпоксипропил) - фосфонат.Взяв (1-дпметоксифосфош 1 л - 2-окси-пропил) - Х - фенилдимстиламмоииййодид вместо (1-ди-н-пропилоксифосфопил) - 1 - окси- пропил) - триметиламмоииййодида из стадии С примера 4, и поступая, как там описано, получают димстил-(цис,2-эпоксппропил) - фос- фоият Стадия С.пил) -фосфонат.Взяв (1-диметоксифосфоиил - 1 - окси - 2- пропил) -ди-н-бутилсульфониййодид и окись серебра вместо (1-диметоксифосфонил - 1 окси - 2 - пропил) - шзтилсльфоииййодида и этилата натрия из стадии С примера 5 и пос упяя, кяк тям опп аио, получают диметил(;: 1,2 зпкс.:и:оп;,.фсфОПЯ. Диггетил- (цис,2-эпоксипроП р и и е р 11, Диметил-(цис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат.С т а д и я Л. Диметил - (1 - н - бутилтио - 2-ацетоксипропил) -фосфонат.и-Бутилсульфонилбромид (0,01 моль) по каплям добавлягот к раствору диметил-циспропепилфосфоната (0,01 ноль) в метиленклориде (20 лгл) при 2 РС с получением (1-диметоксифосфонил - 1,2 - пропилеи) - ибутилсульфопийбромида. Затем добавляют ;, стат сереоря (0,07 б,1 голь) в нитрометане ;,О,нл), смесь перемешивают и нагревают при 50 С, После отгонки растворителя и экстр агирования остатка эфиром и отгонки эфира в вакууме получают диметил (1-и-бутилтио - 2 - яцетоксипропил) - фосфонат.Стадия В. (1-Диметоксифосфонил - 1- Окси - 2 - пропил) - чи - и - оутилсульфониййодпд.Взяв диметил-(1-и-бутилтио - 2 - ацеток и- пропил) - фосфопат и и-бутилйодид вместо диметил -,1-окси-(этплтио) - пропил-фосс:опята и этплйодидя из стадии В примера 5, и поступая, как там описано, получают (1-диметокспфо; Аоп.л - 2 - оксипрош л) -ди-к-бутплсульфоииииодид.П р и м е р 12. Моногцдрат кальциевой соли( - ) цис, 2-эпоксцпропилфосфоповой кислоты.С т а д и я Л. ( - ) Диметил- (1-окси-аминопропил) - фосфонат.Раствор (+.) диметил-(1-окси - 2 - аминопропил) - фосфоната (5 л,ноль) в ацетоне (25 лл) обрабатывают 1 экв д-камфорсульфокислоты в равном объеме ацетона, Растворитель выпаривают в горячем состоянии до появления мути в растворе. Соль ( в ) диметил - (1 - окси - 2 - амцнопропцл)-фосфоната выделяют и растворяют в воде, добавляют эфир и б;цгарбоат натрия до рН. После экстрагировацця водкой фазы и отгонки эфира из раствора, получают ( - ) диметил-(1-окси - 2 - аминопропил) - фосфонат.Стадия В. (1-Диметоксифосфонил - 1 окси - 2 - пропил) - триметиламмониййодид.Взяв ( - ) диметил-(1-окси-аминопропил)- фосфонат вместо ди-и-пропил- (1-окси-аминопропил)-фосфоната из стадии В примера 4 и поступая, как там описано, получают (1-диметоксифосфонил - 1 - окси - 2 - пропил) триметиламмониййодид.С т а д и я С. ( - ) Диметил-(цис,2-эпоксипропил) - фосфонат.Взяв (1-диметоксифосфонил - 1 - окси - 2- пропил) - триметиламмониййодид вместо (1 - ди - и - пропилоксифосфинил-окси-пропил) -триметиламмониййодида из стадии С примера 4 и поступая, как там описано, получают ( - ) диметил-(цис, 2-эпоксипропил)- фосфонат.С т а д и я Д, Моногидрат кальциевой соли ( - ) цис, 2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.Раствор ( - ) диметил- (цис, 2-эпоксипропил) - фосфоната (1 ммоль) и триметилхлорсилана (10 лл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 час. Реакционную смесь экстрагируют водой и получают водный раствор ( - ) цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, которую затем обрабатывают 1 экв гидроокиси кальция, раствор выпаривают и получают кристаллический продукт, идентифицированный как моногидрат кальциевой соли ( - ) цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. П р и м е р 13. Диметиловый эфир ( - ) цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.С т а д и я Л, ( - ) (1-Диметоксифосфонил-окси-пропил) -диэтилсульфониййодид,( в ) Диметил-(1-окси- этилтиопропил) фосфонат (3 ллоль) растворяют в бензоле и раствор обрабатывают этилйодидом (10 ллюль). Затем реакционную смесь нагревают при 80 С 2 час, бензол отгоняют в вакууме и получают ( - ) (1-диметоксифосфонил-окси-пропил)-диэтилсульфониййодид.Стадия В. Диметиловый эфир ( - ) цис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.Взяв ( - ) (1-диметоксифосфонил-окси- пропил) -дцэтилсульфониййодпд вместо (1-дц П р и м е р 15, Монобецзцламмонцевая соль цис, 2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты.Раствор цис-пропенилфосфоновой кислоты (1 смоль) в воде (10 лл) обрабатывают пцрцдцном (1 ляюль) и полученную таким образом монопиридцновую соль иис-пропенцлфосфоновой кислоты (2 ллоль) добавляют прц перемешиваниц к 2,5 экв Х-бромсукццнцмцда ц 1 люль экв 10,5,-ной серной кислоты до полного растворения. Полученную монопиридиновую соль (1-бром-оксипропил) - фосфоновоц кислоты, содержащую также небольшое количество (1-бром-оксипропенил) - фосфоновой кислоты, затем обрабатывают 3 экв бензцламина и получают моцобензцламмониевую соль цис,2-эпоксцпропцлфосфоновой кислоты. П р и м е р 16. Двунатриевая соль цис,2- эпоксипропилфосфоновой кислоты,Раствор цис-пропенилфосфоновой кислоты (1 лщоль) в воде (15 лл) обрабатывают едким натром (2 я,моль), Полученную таким образом двунатрцевую соль цис-пропенилфосфоновой кислоты прц перемешиванци добавляют к 2,5 экв Х-бромсукццццмида и 1 экв 10%- цоц серной кислоты до полного растворения. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 меток цфосфоццл-оксц- пропил) - дцэтцлсульфошшйодцда, указанного в стадии С примера 5, по указанному там способу получают дцметцловый эфир ( - ) цпс,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты,П р п мер 14. Ди-н-пропил-(ипс,2-эпокснпроппл) -фосфонат.Стадия Л. (+) Ди-я-пропцл-(1-окси- циклогексцламццопропил) -фосфонат,Раствор 2- (ццклогекспламино) -пропиоцового альдсгцда (5 ц.ноль) и дцпропцлфосфита (5 люль) в бензоле (5 лил) выдерживают в течение 18 час. Растворитель отгоцяют, остаток перегоняют и получают (+-) дц-и-пропцл- (1-окси-циклогексцламинопропцл) - фосфоцат.С т а д и я В. (1-Дц-и-пропилоксифосфоццл-оксц-пропил) - 1 - ццклогексцлдцметцламмониййодид.Взяв (+) дп-н-пропил- (1-оксц-ццклогексцламинопропцл) -фосфопат вместо ди-и-пропил- (1-оксц-амцнопропил) - фосфоната из стадии В примера 4, по указанному там способу получают (1-ди-и-пропилоксифосфонил- окси - 2- пропил) - Х - циклогексцлдцметцламмоциййодид.С т а д и я С. Ди-и-пропил- (цис, 2-эпоксцпропил) -фосфоцат.Взяв (1-ди-я-пропилоксцфосфонцл - 1 - оксц-пропил) -К - циклогексилдиметиламмонцййодил вместо (1-ди-и-пропилоксифосфоццл- окси-пропил) - триметиламмониййодцда из примера 4 стадия С, по указанному способу получают дц-к-пропил- (цис,2 - эпоксипропил-фосфонат) .55 60 65 Полученный раствор двунатриевой соли (1-бром-оксипропил) -фосфоната обрабатывают 2 экв 1 н. едкого патра и получают двунатриевую соль цис,2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты,Заменив 2 мо,гь едкого патра 1 мо,гь гидроокиси кальция получают кальциевую соль цис-пропенилфосфоновой кислоты, из которой после обработки Х-бромсукцинимидом и 10 осопой серной кислотой, как в примере 1, получают кальциевую соль (1-бром-окси-пропил)- фосфоновой кислоты. Этот полупродукт можно затем обработать 1 экв гидроокиси кальция и получить кальций-(цссс,2-эпоксипропил-фосфонат)-моногидрат. П р и м е р 17, Диизопропиловый эфир ( - ) (цис,2-эпоксипропил) - фосфоновой кислоты.С т а д и я Л, Диизопроппл- (2-хлорпропионил)-фосфонат,К раствору 0,1 лсоль хлорпропионилхлорида в 80 м,г безводного толуола по каплям в течение 30 мин добавляют при 20 - 30 С 0,1 моль триизопропилфосфита. Затем смесь нагревают при 70 С до прекращения выделения изопропилхлорида, Растворитель отгоняют в вакууме, остаток - сырой диизопропил-(2-хлорпропионил) - фосфонат непосредственно используют в следующей стадии.Стадия В. ( - ) Диизопропил-(1-окси- хлорпропил) -фосфонат. К персмешиваемой суспенз;ш 0,05 мо.гь трптрет-бутоксиалюмогидрида лития в 60 лсл смеси эфира и диглима (1: 1) при - 30 С по каплям добавляют раствор 0,045 моль диизопропил- (2-хлорпропионил) - фосфоната в 30 м,г эфира. Смеси дают стоять в течение ночи при 0 С и полученный комплекс гндролизуют, Избыток реагента разрушают, выливая реакционную смесь в 150 мл 2 осо-ной уксусной кислоты, После выпаривания промытых и высугценных эфирных вытяжек получают ( - ) диизопропил - (1 - окси - 2 - хлорпропил) фосфонат.С т а д и я С, Диизопропиловый эфир ( - ) цис,2-эпокснпропилфосфоновой кислоты.К раствору 0,05 моль ( в ) диизопропил-(1- окси-хлорпропил)-фосфоната в 100 м,г изопропанола добавляют 0,05 моль нзопропилата калия в 80 лс,г безводного нзопропанола. Смеси дают стоять в течение ночи при комнатной температуре и отфильтровывают выпавший хлористый калий. После отгопки фильтра в вакууме получают диизопропиловый эфир ( - ) (цис,2-эпоксипропил-фосфиновой кислоты,П р и м е р 18. Диэтиловый эфир (цис,2- эпоксипропил) - фосфоновой кислоты.С т а д и я А. 2-Тозилоксипропионилхлорид, Смесь 0,1 моль 2-тозилоксипропионовой кислоты и 0,2 моль тионилхлорида нагревают при 40 С в течение 4 час. По окончании реакции избыток тионилхлорида отгоняют в ва 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кучме. Оставшийся сырой 2-тозилоксипропионилхлорид используют в следующей стадии.С т а д и я В, Диэтил- (2-тозилоксипропионил)-фосфонат.Метод , К раствору 26,25 г (0,1 моль) 2-тозилоксипропиоилхлорида в 60 мл безводного оензола по каплям добавляют 16,6 г (0,1 моль) триэтилфосфита в течение 45 мин при температуре 20 - 25 С. Затем смеси дают стоять 1 час при 25 С и нагревают при 50 - 55 С до прекращения выделения этилхлорида. Оставшийся диэтил- (2-тозилоксипропионил)-фосфонат можно прямо использовать в стадии С.Метод 2. К раствору 69 г (0,5 моль) кислого диэтилфосфита в 500 лсл безводного эфира при перемешивании и охлаждении добавляют 4,6 г натрия. После того, как весь натрий прореагировал, порциями добавляют 52,5 г 2-тозилоксипропионилхлорида, поддерживая температуру 20 - 25 С внешним охлаждением. Смесь перемешивают 5 час и отфильтровывают выпавший хлористый натрий. После отгонки эфира получают диэтил-(2-тозилоксипропионил) -фосфонат.С т а д и я С. Диэтил- (1-окси - 2 - тозилоксипропил) -фосфонат.К перемешиваемому раствору 11,61 г диэтил-(2-тозилоксипропнонил) - фосфоната в 45 лсл метанола дооавляют раствор 1,2 г боргидрида натрия в метаноле при перемешивании в течение 30 лгин при 5 - 10 С, Перемешивание продолжают еще б час, а затем добавляют прп охлаждении и перемешивании 1 н. соляную кислоту для доведения рН до 5,5 - 6. После отгонки растворителя в вакууме получают сырой продукт - диэтил-(1-окси-тозилокснпропил)-фосфопат.С т а д и я Д. Диэтиловый эфир (иис,2- эпоксипропил) -фосфоновой кислоты.Сырой диэтил-(1-окси - 2 - тозилоксипропил) - фосфонат (37,4 г) растворяют в 200 м,г безводного диоксана, К этому раствору по каплям добавляют при температуре - 5 С - 0 С, 2-, 3 г натрия в 200 лсл изопропилового спирта. Реакционной смеси дают стоять при 0 С 12 час при перемешивании. Выпавший а-толуолсульф онат натрия отфильтровывают, остаток промывают диоксаном, фильтрат и промывки соединяют вместе и выпаривают в вакууме с получением сырого диэтилового эфира (цис,2-эпоксппропил) -фосфоната,П р и м е р 19, Дн метил- (цис,2 - эпоксппропил) - фосфонат,С т а д и я А. Диметил-(1-окси-феноксипропил)-фосфонат.Раствор 0,2 моль 2-хлорпропиональдегида и 0,25 моль фенолята натрия в 50 лс,г диметилсульфоксида перемешивают в течение 2 час, затемвыливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают разбавленным едким натром, затем водой и сушат над сульфатом магния, После отгонки растворителя получают сырой 2-феноксипро 313357 14пиональдегид, который сразу обрабатывают 0,2 моль диметилфосфита и двумя каплями триэтиламина. После отстаивания в течение 18 час реакционную смесь перегоняют и получают диметил - (1-окси-феноксипропил)- фосфонат.С т а д и я В. Диметил- (цис,2-эпоксипропил) -фосфонат.Раствор диметил-(1-окси-феноксипропцл)- фосфоната (1 ммоль) в метаноле (2 мл) титруют 1 н. едким натром по фенолфталеину. Расходуют 2,0 ммоль основания, После выпаривания метанола при 50 С, экстрагирования остатка эфиром и отгонки эфира в вакууме, получают диметил-(цис,2 - эпоксипропил)- фосфонат. П р и м е р 20. Диметил-(цис,2-эпоксипропил)-фосфонат.С т а д и я А. Диметил-(1-окси-азидопропил) -фосфонат,Раствор 0,2 моль 2-хлор-пропиональдегида и 0,2 моль азида натрия в 50 мл диметилсульфида нагревают при 50 С 2 час, охлаждают водой и экстрагируют эфиром. После отгонки эфира получают 2-азидопропиональдегид, который обрабатывают диметилфосфитом ц триэтцламином, затем перегоняют, как в примере 21, и получают диметил-(1-окси-азидопропил) -фосфонат.С т а д и я В. Диметил- (цис,2-эпоксипропил)-фосфонат.Взяв диметил-(1-окси-азидопропил)-фосфонат вместо диметил - (1 - окси-феноксипропил)-фосфопата из стадии В примера 21, получают диметил-(цис,2-эпоксипропил) - фосфонат. П р и м е р 21. Диэтил- (цис,2-эпоксипропил)-фосфонат,Заменив (1-метансульфонилокси - 2- ацетоксипропил) - фосфонат из стадии В примере 2 на хлорангидрид 3,3 - диметилмасляной кислоты, по описанному там способу получают диэтил-(1-3,3-диметилбутаноилокси - 2 - ацетоксипропил)-фосфонат, который после обработки по способу из стадии С этого примера, дает диэтил-(цис,2-эпоксипропил)-фосфонат. Пример 22.Заменив метансульфонилхлорид из стадии В примера 2 хлорэтилфосфатом по описанному там способу получают диметил-(1-диэтоксифосфит - 2 - ацетоксипропил) - фосфонат, который после обработки по способу из стадии С этого примера, дает диэтил-(цис,2- эпоксипропил) -фосфонат. П р и м е р 23, Диметил-(цис,2-эпоксипропил)-фосфонат.Раствор диметил-(1-окси - 2 - хлорпропил)- фосфоната (0,05 моль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 10 мольными эквивалентами ацетата серебра в 25 мл уксусной кислоты при 5 - 10 С в течение 3 - 4 час, затем фильт 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 руют ц вымывают продукт. Полученный продукт экстрагируют эфиром ц промывают до нейтральности раствором бикарбоната натрия с получением дддметил-(цис - 1,2-эпоксипропил) -фосфоната. П р и м е р 24. Диметцл-(цис,2-эпоксддпропил) -фосфонат.С т а д и я А. Диметцл- (1-Х-гг-толуолсульфонил - циклогексцламцн - 2 - ацетоксцпропил)-фосфонат,Раствор (1-циклогексил-метил-азцридцнил) - фосфоната (5 ммоль) в 20 лгл уксусной кислоты, содержащей ацетат натрия (5 лгмо гь) в течение 3 час нагревают с обратным холодильником, охлаждают, обрабатывают водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отмывают бцкарбонатом натрия от кислоты, сушат, растворцтель отгоняют ц получадот диметил (1-ццклогексиламин - 2 - ацетоксипропил) - фосфонат. Затем полученный фосфопат добавляют к 15 м.г пиридина, обрабатывают г - толуолсульфонилхлоридом (5 лглгогь) ц дают стоять 12 час. Затем продукт реакции обрабатывают водой ц экстрагцруют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной соляной кислотой ц раствором бцкарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, выпаривают ц получают диметддл-(1-М-гг-толуолсульфонцл - циклогексцламцн - 2 - ацетоксипропил)- фосфонат,С т а д и я В. Дцметцл- (цис,2-эпоксддпропцл) - фосфонат.Заменив (1-ддд-и-пропилоксддфосфонил - 1- оксц-пропцл) -трцметцламмонцййодцд в стадии С примера 4 (1-Х-гг-толуолсульфонддлциклогексиламин - 2 - ацетоксипропцл) - фосфонатом и поступая по описанному там способу, получают дцметил- (цас,2-эпоксипропил)-фосфонат. П р и и е р 25. Диметддл-(цис,2-эпоксипропил)-фосфонат.С т а д и я А. Диметил- (1,2-диоксипропил)- фосфонат.Раствор 2-оксцпропцональдегида (10 лглго гь) в бензоле (5 мл) обрабатывают дцметилфосфцтом (10 лглдо,гь) ц двумя каплями триэтиламина ц дают стоять 20 час. Органическую фазу отмывают от триэтцламцна разбавленой соляной кислотой, а затем раствором бикарбоната натрия и водой, Полученный раствор сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают диметпл-(1,2-дцоксцпропцл)-фосфонат.С т а д и я В. Дцметил- (цис,2-эпоксипропил)-фосфонат.Раствор диметил-(1,2-диоксцпропцл)-фосфоната (5 ммо,гь) в безводном хлороформе (35 лгл) перемешивают при 50 С с пятиокисью фосфора (1,0 г) в течение 3 час. Затем раствор декантируют, промывают бикарбонатом натрия, выпаривают и получают диметил(цис,2-эпоксддпропддл) - фосфонат.313357 1 б Предмет изобретен и я О О СЪ - СН - Сг- Р(ОК), С-ст т( ги т Бокасса Ктррсктооии Т. Баоакииа и И Я,".то в а Тскоед Е. Борисова Рсдактор Е. Хоркиа Заказ 6741 О Изд. М 319 Тираж 473 11 одиисиосЦНИИПИ Комитста по дслаги изобрстсний и открытий при Совстс Мгигистров СССРМосква, Ж, Раугиская иаб., и. 4,5 типогграг 1 пгя, пр. сапупова, и П р и м е р 26. Диэтпл- (ггггс,2-эпоксппропил) -фосфонат.Раствор диметил-(-окси - 2 - ацетоксипропил) - фосфоната (5 лглголь) в 25 игл дпметоксиэтапа обрабатывают трет-бутилатом калия (5 лг,1 голь) при 30 С в течение 5 час. Реакционную смесь фильтруют, органическую фазу промывают водой, сушат пад сульфатом магния, выпаривают и получают диэтил-(иис,2- эпоксипропил) -фосфонат,1. Способ получения иис,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее производных оощей формулы: 1;1 с Р - - ио,",отед, алкин, низшии алкенил, арпл, ар;.кпл пли солеобразующий катион отугичатогггггггся тем, что и-пропплфосфоновую кислоту пги 1 сс эфир или соль, содерткащую 5 ПодвптКну 10 ГрУППу, Прнеосд:111 ЕНПую К ОДНОМУиз углеродных атомов 1 или 2, и окси- или функционально эквивалентный кпслородсо деркащий радикал, присоединенный ко второму углеродпому атому, подвергагот взаи.10 модействию с реагентом, способным замыкатьэпоксидное кольцо.2, Способ по и. 1, Отлггчагогцийся тем, что,с целью получения ( - ) энантиомеров ггис,2-эпоксипропплгросо 1 оновой кислоты и ее 15 производных, г качестве исходных веществ1:спользуют ( - ) энантиомер соответствующей замешеш;ой н-пропилфосфоновой кислоты или ее эфира или соли.