Способ получения 2-замещенных-1н-фенантро9, 10 имидазолов или их солей

. (088.8) Опубликовано 28.02.83. Бюллетень Эй 8 по Аелам кзабретекнй и открыткаДата опубликования описания 28 02. 83 Иностранцы Гаул Карл Черкофски и Томас Рвй,Шарп""Е.И.Дюпон де Немур Энд Компани"(51 т) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2:-ЗАИЕЩЕННЫХНФЕНАНТРО Г 9,10-сцИИИДАЗОЛОВИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к новым , 2-замещенным Н-фенантро(9,10-д)имидазолам общей формулй ЦельсоединелительПосттем, что изоб рет ий, обл ми свой еле нная соедин ния - синтез новых дающих противовоспатвами.цепь достигаетсяние формулы Х тО независимоз группы,СНЗ,меют указанные значения алкилированию с помощью илена с выделением цедукта в свободном виде иили в случае, когдалученное соединение кислению м-хлорнадбентой с выделением целево в свободном виде или в ми, еслиеталлами,еслпротивовоспа Известе меокаптоим в алкилиро обладающих свойствами способ по двзолов, з ании мерка ценными фа учения алкилключающийся тоимидазолов, мацевтическими где и = 0-211= С СН; х и друг от друга выбраны состоящей из Н, Г или или их солей с кислот и = 0 или их солей с и = 1-2, обладающими лительными свойствами 15где х и у иподвергаюттетрафторэт.левого пров виде солии =1-2, иподвергают оэойной кислого продуктавиде соли. Ф Ъ5 4хлороформа, промывают насыщеннымраствором бикарбоната натрия и водой,затем высушивают безводным сульфатом.магния. Упариванием отфильтрованного раствора хлороформа получают остаток, дающий после перекристаллизации из бензола продукт ( 2,8 г),который плавится при 254-256 С,П р и м е р 4, 6,9-диметоксиНфенантро 9;10-д 1 имидазол,Раствор из 4,5-бис 1 4-метоксифенилимидазола в абсолютном этаноловомспирте ( 3,5 г, 0,0125 моль, в 800 млабсолютного этанолового спирта,140 мг йода в качестве катализатораподвергают фотолизу с применением450-ваттной лампы Гавовия и фильтраВикора в течение 4 ч.Соединенные Фотолизаты из шестифотоциклизаций соединяют и перекристаллизовывают из этанола. В качествепервой фракции получают 5,1 г проодукта, который плавится при 231-234 С,Дополнительное количество продуктаполучают выделением хроматографиейна колонне,Найдено,Ж: С 73,4; Н 5,38; М 9,94;С,Н 4,ОВычислено,4: С 73, 36; Н 5, О 7;й 10,07,П р и м е р 5. 6,9-диметокси-1 трифторметилтио)-1 Н-фенантро 1.9,10-4-имидазол.а, 6,9-диметокси- 1-этоксиэтил)- 1 Н-фенантро 9, 10-3-имидазол.Суспензию из 6,9- диметоксиН-фенантро 19, 10-с 13.имидазола (8,4,г) втолуоле (200 мл) обрабатывают этилвиниловым эфиром (15 мл), потом ди-,хлоруксусной кислотой ( 3,9 г). Смесьслабо нагревают с обратным холодильником 1 ч, Раствор образуется через30 мин, Реакционную смесь охлаждают,разбавляют 200 мл толуола,добавляют100 мл 253-ной гидроокиси натрия иперемешивают в течение ночи, Органическую фазу выделяют, несколько разпромывают водой и высушивают безводным карбонатом калия. Неорганическиесоли отфильтровывают и сырой продуктиспытывают тонкослойной хроматографией с применением 50 ч тетрагидрофура.на и 50 ч, толуола.Продукт очищают хроматографиейна колонке с применением основногоалюминия и тетрагидрофурана и толуола ( 50:50 ). Инфракрасный спектрочищенного образца не показываетэфирную группу. 3 100185П Р и м е р 1. 1 Н-фенантро 9,10-01 имидазол-тиол.1 О г имидазола суспендируют в100 мл сульфанола 1 тетраметиленсульфона) и добавляют 3 г порошковой серы,Полученную реакционную смесь нагуевают в атмосфере азота при 200-205 Сс тщательным перемешиванием в течение 8 ч, После реакционную смесьохлаждают и разбавляют 500 мл охлажденной на льду воды. Выделяющуюсятемно-коричневую массу собирают фильтрованием, тщательно промывают водойи высушивают в вакуумной печи при100 оС в течение 10 ч, Сырой продукточищают хроматографией на колоннес использованием основного алюминиястепень, по Вельму 1) и диметилформамида в качестве элюента, Очищенныйпродукт растирают кипящим ацетонитрилом, т,пл, выше 375 С.П р и м е р ,2. 2-5 1,1,2,2 тетрафторэтил)-тио 1 1 Н-фенантроГ 9,10--ГЦимидазол.6 г вышеуказанного тиоимидазола1 пример 1 ) суспендируют в 100 млдиметилформамида и добавляют 3,5 млдиизопропиламина. Смесь помещают вреактор давления из нержавеющей стали, эвакуируют несколько раз продувкой азотом и в конце отмеряют 4,8 гтетрафторэтилена, Смесь нагреваютв замкнутой системе до 50 С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают,наливают в 1000 мл воды. Выделяетсягелеобразная масса, которую собира 3ют фильтрованием, тщательно промывают водой и высушивают. Продукт, перекристаллизованный из бензола, расплавляется при 230-231 фС.Найдено, ь: С 58,011 Н 3,03;й 7,89; Г 21,54; 5 9,53С,1. Н,фо Г 4 Н 2.5Вычислено,й: С 58,37; Н 2,87;Й 7,99; Г 21,69;5 9,15,П р и м е р 3. 2-(11,2,2-тетафторэтил) сульфонил 1-1 Н-Фенантро, 1 О-й 1- имида зол.К суспензии 2-1 Л 1,1,2,2-тетрафторэтил)-тио Н-фенантро,10- д 1имидазола (3,5 г, 0,0 1 моль) в 75 млхлороформа постепенно добавляют раствор изб-хлоронадгидроксибензойнойкислоты (86,4; 4,47 г; 0,022 моль)в хлороформе (50 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в тече"ние 24 ч, Охлажденную реакционнуюсмесь разбавляют большим количествомСледующие. соединения получаютсогласно способам, указанным вышеи иллюстрированным в предыдущихпримерах (см.табл.1 и 2). 5 10018б. 6,9-диметокси- (т рифторметилтио)- 1 Н-фенантро 1.9,-101,Д-имидазол.К раствору из 10,5 г (0,03 моль)6,9-диметокси-(1-этоксиэтил)-1 Н-Фенантро 9, 10-Цимидазола и 4,6 г(0,04 моль) М,И,М,М-тетраметилэтилендиамина в 150 мл эФира при-,78 С по каплям добавляют 25 мл0,035 моль) раствора 1,4.М бутиллития в гексане. Реакционную смесь 122перемешивают еще 15 мин при -78 С;опотом по каплям добавляют раствориз 7,0 г 0,035 моль) бистрифторметилдисульфида (токсичного) в 25 млоэФира. Смесь перемешивают при -78 Ич, потом по каплям добавляют 110 млнасыщенного водного бикарбоната натрия. Смесь перемешивают в течениеночи при комнатной температуре, потом. разбавляют еще большим количеством 201н сыщенного водного бикарбоната нат-и экстрагируют эфиром. Эфирныеэкстракты высушивают и концентрируютс получением 13,5 г желтого масла.Это масло растворяют в 150 мл этанола 25и добавляют 30 мл 1 н. хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают1 ч, потом разбавляют водой и осажденный твердый материал собирают,промывают водой, потом гексаном и Зфпосле этого высушивают на воздухедля получения сырого коричневого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией на 300 г силикагеля, элюируют смесью толуола и этилацетата(5-104 этилацетата ) с получениемпосле перекристаллиэации из этанола/( полиморфный вид, т.пл. 160 фС).ИК-спектр, протонный, Фтор, ЯИР- ,щспектр соответствуют желаемой структуре.Масс-спектр, Рассчитано: 378,0647.Найдено: 378,0643,Найденов: С 56,86; Н 3,61;М 7,28.СеН 12,ЕеМ 05ВцчисленоД: С 57,14; Н 3 46;М 7,40.П р и м е р б 6,9-диметокси( трифторметилсульфонил) - 1 Н-фенантро9 10-1 имидаэол.К растворур из 1,9 г трифторметилтиосоединения 1 пример 5 ) в 100 мл 55 6метиленхлорида добавляют ф-хлорнад"бензойной кислоты 1, 2,5 г) и смесьнагревают с рбратным холодильником,24 ч, Реакционная смесь получаеточень темный пурпурный цвет. Избыточный окислитель удаляют добавкойме".тилсульфида1,мл",3 и кислые компонен.ты удаляют экстрагированием разбавленным раствором бикарбоната натрияи органическую фазу промывают водой.Сырой продукт выделяют упариваниемрастворителя; очистку производят хро"матографией на колонке силикагеля,используя толуол 801 ) и этилацетат1203); перекристаллизовцвают из толу.ола, т.пл. 228-231 дС.П р и и е р 7. 6,9 диртор" Ц 1,1, 2,.2-тет рафторэт ил) т ио 3 1 Н-фенантро.-9, 10-Д 1 имидазол.а. 6,9-дифторН-фенантро 9210-3 имидазол.Соединение получают фотоциклизацией, проведенной по примеру 4. Перекристаллиэованное Фенантренсоединение плавится при 324-325 ОС.б, 6,9-дифторН-Фенантро 1 9,10-с 11имидазол-тиол,.Это соединение полуцают по способу, описанному в примере 1; продуктне плавится ниже 390 Свв. 6,9-дифтор-,1,1,2,2-тетра"фторэтил тиоН-фенантю-, 9,10-Цимидазол.Реакцию с тетрафторэтиленом проводят по примеру 2; чистый продукт2-Фплавится при 238-241 С.Найдено,Ф: С 52,93; Н 2,23;М 7,03.С 4 НВМХЕб 5Вычислено,Ж С 52 85 Н 2 23М 7,03.П р и м е р .:,6,9-дифтор- Н 112,2-тетреФторэтил 1 сульеоиил 1-1 Н-Фенант ро 1 9, 10- Ц имидазол.Тетрафторэтилпроизводное (пррмер 7) окисляют,используя хлорнадбен,эойную кислоту условия описаны впримере 3). Чистый продукт плавитсяпри 258 С.1001855 1 ОТаблица 2"Ю При"мер СООС Н О Н 10 Н СЕ СНЕсе снесе сне 12 се сне О 2- тетрагидропиранил 2-тетрагидрофуранил 16 О СЕ СНЕ СОС Н О СН,ОСН СН ОСНЯ)2 СЬН се сне 20 СЕ СНЕ 21.СЕ О 22 СЕ СНЕ СЕ О О 25 СЕ СНЕ ии иттиетттее ееетее ти тт еи те тее Противоартритные .средства согласно предлагаемому изобретению применяют при лечениеи артрита любым спо-. собом, обеспечивающим соприкосновение действующего начала с активной зоной действия в организме млекопитающих. Средства можно вводить любым способом и образом, пригодным при применении фармацевтических препаратов, либо в виде отдельныхтерапевтических средств, либо вкомбинации нескольких терапевтических агентов. Их можно вводить вИчистом виде, однако, как правило, ихвводят с фармацевтическим носителем,выбранным на основе известного способа введения и принятой фармацевтической практике.Капсулы Капсулы Таблетки 11 . 10018Вводимая доза колеблется в зависимости от фармакодинамических характеристик каждого агента, в частности, их способа введения и состава,возраста, состояния здоровья и весареципиента, природы и размеров симп"томов, рода параллельного лечения,частоты введения и желаемого эффекта. Обычно суточная доза активногоингредиента составляет примерно 0,0 1- 16100 мг/кг веса тела,Обычно 0,05-50 мг/кг в сутки, предпочтительно 0,0 1-25 мг/кг в суткив виде частичных доз 2-1 л раз в сутки или в виде препарата замедлен- Бного действия достаточны для дасти-жения желательного действия.Стандартные дозы ( составы), пригодные для введения внутрь, содержатпримерно около 100 мг до примерно щ10 г активного ингредиента на единицу, Фармацевтические составы - 0,5953 по весу в пересчете на общий вессостава,Активный ингредиент может вводить- уэся орально в твердом аиде, напримерв виде капсул таблеток и порошков,в жидком виде, например в виде эликсира, сиропов и взвесей, а такжепарэнтерально с применением стерильных жидких стандартных доз.Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошковые носители, например лактозу, самаро, зу, маннитол крахмал, производныецеллюлозы, стеарат магния, стеарино 35вую кислоту и т.п, Аналогичные разбавители могут наити применение дляполучения прессованных таблеток. Итаблетки, и капсулы можно получать49в качестве веществ, способствующихнепрерывному облегчению болей напродолжении определеного периода.Спрессованные таблетки могут бытьпокрыты слоем сахара или другойпленкой в целях устранения неприятного вкуса или для защиты таблетокот атмосферного действия, а такжеиметь внутреннее покрытиедля достижения селективной дезинтеграции в кивечно-желудочном тракте.59Жидкие стандартные дозы могутсодержать для орального введенияокрашивающие и ароматические веществадля облегчения введения в органйзмпациента,Вода, соответствующее масло рассол, водная декстроэаглюкоза) и род.ственные сахарные растворы и гликоли,55 12 как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли являются пригодными носителями для парэнтеральных растворов. Растворы для парэнтерального введения содержит предпочтительно растворимую в воде соль действующего начала, соответствующие стабилизаторы,буферы. Антиокислители, напримербисульфит натрия или аскорбиноваякислота, в чистом виде или в смеси друг с другом являются соответствующими стабилизаторами. Применениенаходит также лимонная кислотас ее солями, а также натриевая сольэтилендиаминтетрауксусной кислоты.Дополнительно к этому парентеральныерастворы могут содержать консервирующие средства, например, бензалконийхлорид,метил- или пропилпарабен и хлорбутаиол.Пригодные стандартные дозы для введения соединений согласно предлагаемому изобретению. Большое количество .капсул получают путем наполнения в стандартные разьемные капсулы из твердой желатины по 50 мг порошкового действующего начала, 110 мг лактозы, 32 мг талька и 8 мг стеарата магния,Смесь действующего начала с соевым маслом нагнетают посредством объемного насоса в желатину, получая мягкие желатиновые капсулы, содержащие по 50 мг действующего начала. Капсулы промывают в петролейном эфире и высушивают. Большое количество таблеток получают обычным способом, достигая формулировки доз каждая по 50 мгдействующего начала, 7 мг этиловой целлюлозы, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 7 мг стеарата магния, 11 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 9818 мг лактозы. В целях улучшения вкусовых качеств или повышения замедления абсорбции могут наносится специальные покрытия. Инъецируемые препараты Парэнтеральный состав, пригодныйдля инъецирования, получают путемразмешивания 1,53 по весу действую01855 14ванный введением специального агента у крыа.Крысам-самцам СЬаг 1 ез йчег 1.ен 1 з(весом по 130-150 г каждая) подкожно 3 вводят в область подошвы правой зад"ней лапы О, 1 мл вспомогательного средства (выращенный в питательной среде.011 со,уничтоженный нагревом, лиофи"лизованный микроорганизм ИусгоЬасег 1 цв Вцйуг 1 сив, взвешенныйв мине-ральном масле, 5 мг/мл) 20-ти непораженным артритом контрольным животным впрыскивают минеральное масло.Подопытных животных выдерживают 2недели, чтобы артриту дать развиться.Затем замеряют объем необработаннойлевой задней лапы, обработанных агентомживотных отбирают и распределяютпо группам (1 О крыс одинаковой стадии о болезни). Необработанных контрольныхживотных делят на две группы по 10экземпляров, Крысам оральным путемводят соединение.или смесь 1 Ф-ногополивинилового спирта, 5 Ф-ной ара- , вийской камеди; 0.,53-ной метилпарабен:в количестве 10 мл/кг в первый и следующие 6 дней. Через день послевведения последней дозы замеряютобъем лап (необработанной задней ЗО левой лапы ) с применением дифференциального объемометра 70101. Взвесь Обработанная группасРедний объем лапы,млх 100 = Ф уменьшения по сравнениюКонтроль (неартритный) , с контролем по среднемусредний объем лапы,мл объему лапы. Контроль. (артритный)средний объем лапы,мл Контроль (артритный)средний объем лапы,мл Соответствующие дозам регрессивные линии уменьшения ( в) нанесены на полулогарифмицескую бумагу согласно визуальному наблюдению; уменьшение ЭД 5 О по сравнению с конТаблйца 3 В А ЭД 50 Ж. мг/кгСоединение оимер 2 с 25 28 с 0,49 (1,6) 3 ,.10 щего начала в 104 по объему пропиленгликоля и воды. Раствор стерилизуют фильтрацией. Для орального введения приготавливают водную взвесь так,цто каждые 5 мл содержат 10 мл тонко размельцен. ного действующего начала 500 мг акации, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита; 5 мг сахарина нат-, рия и 0,025 мл тинктуры ваниля.Инъецируемые прейараты; Парентеральный состав, пригодный для .инъецирования, получают путем растворения 1 Ф по весу действующего начала в инъекции с хлористым натрием и доводят рН раствора до6-7. Раствор стерилизуют фильтрацией. В целях распределения противовоспалительной активности предлагаемых соединений и сравнения последних со стандартными лекарствами исполь- зуюТ испытание с применением стандартного вида артрита, результаты которого дают показания относительно действенности у человека. Стандартный вид артрита - это артрит, вызтролем (объем лапы) определяют проверкой.Даннике для некоторых иэ предлагаемых соединений приведены в табл.3 в сравнении с известными противовоспалительными средствами.1001855 16 Продолжение табл. 310,8 ИндометацинФенилбутазонИбупрофенАспирин 0,3 10 100 305 Определено как ь уменьшения объема лаппо сравнению с контролем Для определения и сравнения аналгетической активностб соединений дан ных групп и стандартных лекарств используют Фенилхиноновый тест на реакцию лапы.Испытуемое соединение, взвешенное в 1 ь-ной метилцеллюлозе, оральным путем вводят некормленным (17-21 ч белым мышам-самкам ( 5-20 животных на двойнои слепой тест). Внутрибрю-шинно вводят водный фенилхинон 1,0,013 Фенил-р-бензохинона через 24 мин по 0,20 мл на мышь, Через 30 мин, начиная с введения ораль,ным путем испытуемого соединения, наблюдают в течение 1 О мин харак-, терные конвульсивные движения лап умышей, вызванные болью от введенного фенилхинона. Эффективную анальгетическую дозу для 50 процентов мышей ( ЭД ,) рассчитывают методом подвижного среднего значения. 25где Вл= С от д ей и их с Г СГН, хруга выбранз Н,Г или Оолей с кислсолей с метаи ч а ю щ и йение формулы у независимо из группы,сос друг тоящ , илиили Н тами, если и = 0ллами, если п=1-2 с я тем, что со реакцию лапы ические данные инения (приы указаны в енилхиноновый тест н ает следующие аналге ля предлагаемого сое ер 6): ЭДО 29 (едини г/кг через 2 ч). Формула изобретения ВНИИПИ Заказ 1462/78 Тираж 416 Подпис филиал ППП нПатент", г. Ужгород, ул, Проект Способ получения 2-замещенныхН" Фенантро 1.9,10-с 1 1 имидазолов общейформулы где Х и У 1 имеют указанные значенияподвергают алкилированию с помощьютетрафторэтилена с выделением целевого продукта в свободном виде илив виде соли, или в случае, когдаи 12, полученное соединение подвергают окислению м-хлорнадбензойной кислотой, с выделением целевогопродукта в свободном виде или в виде соли,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент СВА И 3651080,кл 260-309, опублик. 1972.