Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей

ОП ИСАЙ ИЕИЗОБРЕТЕН ИяК ПАТЕНТУ 1 ц 538322 Союз Советских Социалистических Республик,я опцсанця 11.10.76 2) Авторы изобретенц Иностранць гельхардт, Иоганнес с-Рейихольд Нолл и1Кекк, Герд Кр Гельмут Пипер нтер ер,71) Заявите рмаГмбХ ПОЛУЧЕНИЯМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ карбалкокси- или карбамоилгруппа;- водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомамиуглерода, оксиалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, алкенил, алкинилили незамещенный или замещенныйаралкил,олей, обладающих высокой биологиктивностью.сно изобретению описывается способя аминофенилэтанол аминов общец1 или их солей, заключающийся вальдегид общей формулы 11: получе- аминорые об- могут личные сизводе блаивности ц;инской или их с чеакой а 0 Соглаполуч 1 иформул ь том, что чения 4- ов восокетона,сведе- лэтанол 0-СКО 20 где Я, ц Яе имею или его герат по присутствии амин Р - в цйод или2 и разветмаъги углкил, дитор метил, ар бок,си-,де Кз имеет вышеуказанные значения.Восстановление преимущественно прово дят в растворителе, таком как метанол, этаИзобретение относится к способу ния новых, не описанных,в литературе фенилэтаноламинов или их солей, кото ладают биологической активностью и поэтому найти применение в медицинеВ литературе широко описаны раз способы получения всевозможных пр : ых аминофенилэтаноламинов, которь годаря своей фармакологической акт находят широкое применение в меди практике.В частности, известен способ полу амино,5-дигалогенфенилэтаноламин становлением соответствующего аминОднако в литературе отсутствуют ния о способе получения аминофени аминов общей формулы 1он д,4 СНН;1 одород, фтор, хлор, брозианогруппа;фтор, не 1 развеввленный и.вленный алкил с 1 - 5 атлерода, оксиалиил, аминоалкиламиноалкил, трифалкоксил, нитро-, циано-,вышеуказанные значения,вергают восстановлению вобщей формулы 111нол, простой эфир или тетрагидрофуран, предпочтительно при применении комплексного гидрида,металла, такого как боран натрия или алюмогидри(д лития, водорада в момент выделения или водорода в присутствии катализатора, такого как никель Ренея, палладия на угле или платины, преииущественно при ( - 20) - 100 С, предпочтительно при температурах до точечки кипения применяемого растворителя.Взаимодействие можно также проводить восстановлением полученного в реакторе соединения общей формулы 11 а СО-СН=Б-Е 1 згде Кь К,ичения.Пол уч енинможно раздантиподы иразделениянпй общей ф ые соединения об елять на их опти тем расщепления смеси диастереоме ормулы 111 а щей формулы 1 чески активные рацематов или рных соединеСН-СН - Ъ2 где К К, Кз имеют указанные выше значения;К 4 - атом водорода или арал,кильный,радикал;Й; - атом, водорода или ацрадикал;Яб - асимметричный ацильныйрадикал,с последующим отщеплением радикалов Кб,Я; и К 4, при условиями, что К означает ацильный радикал,и К 4 - замещенный в случаенеобходимости банзильный радикал.В качестве асииметричного ацильного радикала Я в частности, пригодны замещенные у атома азота оптически активные а-аминоацильные радикалы, например Х-бензилоксижарбонил.-аланилрадикал, или оптически активные терпенилаксикарбонилрадикалы,например ( - ) -ментилоксикарбонилрадикал.Разделение смеси диастереомерных соединений вышеуказанной общей формулы 111 апа чистые диастереомерные соединения целесообразно проводить фракционной кристаллизацией и/или хроматографией на колонне наинертном носителе.Последующее отщепление радикалов К иР 6 лучше осуществлять гидролизом или сольволизом в присутствиями вды или подходящего спирта, такого как метанол, в случае необходимости в присутствии основания или кислоты при 0 - 100 С. ильныи меют указанные выше зна 50 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Отщепление радикала К можно проводить также с,помощью комплеконого гидрида металла, например алвмогидрида лития, в подходящем растворителе, в частности в простом эфире, тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно прои ( - 20) - 20 С. Если в соединении общей формулы 111 а К, означает циапогруппу, то последнюю одновременно можно также воостанавливать. В зависимости от заместителей К и К, ее отщепление может осуществляться ступенями или также в одной стадии реакции.Если К 4 означает замещенный в,случае необходимости бензильный радикал, то его отщепление от соединений, в которых Я, не означает нитрогруппы, проводят гидрогенолизом в присутствии подходящего катализатора, например палладия на угле или сульфата бария, в растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол, или уксусной кислоте, в случае необходимости,с добавлением минеральной кислоты, такой как соляная кислота, и, если это необходимо, под повышанным водородным давлениам, лучше при 20 - 50 С. Если К, в соединении общей формулы 111 а означает цианогруппу, то последняя одновременно может быть также восстановлена. Отщепление радикала К 4 можно проводить до или после отщепления радикалов Я,и К.Расщепление рацемата д, 1-формы в соединении вышеуказанной общей формулы 1 гредпочтительно осуществляют путем фракционной кристаллизации смеси его диастереомерных солей с оптически активной кислотой, например В( - )чвинной, Е(+)-,винной, дибензоил-й-винной, дибензоил-Е-винной, (+) -,камфор-сульфо-, У,( - ) -яблочной, У,(+) -миндальной, д-и-бромкамфор-л-сульфо-, или 1- хинной кислоты. Расщепление рацемата можно также проводить хроматографией на колонне с помощью оптически активного носителя, например ацетилцеллюлозы.Если получают соединение общей формулы 1, в которой К, означает цианогруппу, то последнюю можно переводить в соовветствующее карбамоильное соединение, и/или карбамоильное или карбалкоксисоединение и их гидролизом можно переводить в соответствующее кар боксильное соединение общей формулы 1.Получаемые соединения с неорганическими или органическими,кислотами можно переводить в их соли, причем применяют 1, 2 или 3 эквивалента соответствующей кислоты. В качестве кислоты иопользуют такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонгная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты, Применяемые в качестве исходных, веществ соединения получают известными способами.Так, например, применяемые,как исходные вещества соединения общей формулы 11 получают окислением соопветствующего ацетофеона с двуокисью селена или окислением соответствующего фенацилбромида с дим етилсульфокоидом.Соединение общей формулы П 1 а, в которой К 5 означает ацильный раднкал и К - атом водорода, получают предпочтительно восстановлением соответствугошего производного ацетофенона, например, с бораном натрия.Применяемые исходные продукты не обязателыно следует получать в чистом виде, их мсжно применять также как сырые продукты.П р и 1 м е р 1. 1- (4-Лмино-циано-фторфснил) -2-трет.бутидаминоэтанол,В раствор из 6 г двуокиси селвна и 36 ял диоксана и 1 лл воды при 60 С, размешивая, по порциям подают 10 г 4-амино-циано- фтсрацетофенона. Затем в течение 4 ч нагревают при температуре обратного холодильника. К подученному таким образом раствору из 4 - амино-авиано-фторфенилглиоксаля после охлакдения и при внешнем охлаждении льдом,прикапывают 30 мл трет-,бутила 1 мина. По окончании добавления разбавляют с помощью 150 мл этаиола и отфильтровывают от растворителя. К содержащему сырой 4-амино - 3 - циано-фторфенилгдиоксилиентрет-,бутиламин раствору, размешивая и охлаждая льдом, по порциям добавляют 6 г барана натрия и в течение 10 - 15 ч оставляют стоять при комнатной температуре. Затем разрушают избыточный боран натрия ацетоном, добавляют воду и удаляют в вакууме органические растворители. Выделившийся осадок отсасывают, промьпвают водой и растворяют в 200 мл 2 н. соляной,кислоты. Кислосоляный раствор фильтруют и затем добавляют 10 н. гидроо 1 кись натрия до достижения значения рН=6.Водную фазу промывают хлороформом и затем 10 и, гидроокисью натрия до щелочной реакции. Выделившийся осадок экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор промывают водой, сушат,над сульфатом натрия и в вакууме упаривают досуха. Твердый остаток 1- (4-амино-циано-фторфенил) -2-трет - бутнламиноэтанола растворяют в 100 лл абсолютного этанола и соляной кислотой в эфире подкисдяют до значения рН=6. Уже во время подкисления соляной кислотой в эфире начинается,выделение гидрохлорида в виде бесцветных кристаллов. Кристаллизацию заканчивают добавлением простого эфира. Кристаллы отсась 1 вают и промывают простым эфиром. Т. пл. 242 - 243 С (разложение),Пр и м е р 2, 1-(4-Амино-хлор-трифторметил ф енил) -2-трет-бутил а мин оэтанол.0,4 г гидрата 4-амино-хлор-трифторметилфенилглиоксал растворяют в 10 мл метанола, добавляют 0,23 г трет-бутиламина и в течение 3 ч оставляют стоять при комнатной температуре. Затем раствор охлаждают до ( - 20)С, добавляют 0,1 г борана натрия и в течение 20,яия размешивают п 1 ри (10) - ( - 20)С. Подкисляют с помощью 2 н. соля 10 15 20 25 30 35 4045 55 60 65 50 ной кислоты до значения рН=2 и с помощью 2 н. аммиака доводят до значения рН=9, раз. бавляют водой и удаляют метанол в вакууме. Водную омесь зкстраглруют простым эфиром, эфирный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, Масляный остаток упаривания растворяют в,нсбольшогм количестве простого эфира и соляной кислотой в изопропаноле доводят до значения рН=4. Получают кристаллический гилрохлорид 1- (4-амнно-хлор-трифторметнлфеннл) -2-трет-бутидаминоэтаносга, который отсасываюг и промывают простым эфиром.Т. нл, 205 - 207 С (разложение).Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения: гидрохлорид 1- (4-амино-фторфенил)-2-трет - бутиламиноэтацола, т, пл. 196 - 197 С (разложение); гидрохлорид 1- (4-амина-хлор-фторфенил) -2 - изопропиламиноэтанола, т. пл, 152 - 154 С (разложение);гидрохлорнд 1-(4-амино-хлор-фторфенил) -2-циклопропиламиноэтанола, т. пл. 175 - 177 С (разложение);гидрохлорид 1-(4-амино-хлор-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола, т. пл. 206 - 208 С (разложение);гигдрохлорид 1- (4-амино-хлор-фторфенил) -2-трет-пентиламиноэтанола, т. пл. 187 - 188 С (разложение);гндрохлорид 1- (4-амино-бром-фторфенил) -2-изопропидамнноэтанола, т. пл. 171 - 173 С (разлокение);гидр охл ор ид 1- (4-ам ино-бром-фтор фенил) -2-трет-бутиламиноэтанола, т. пл. 207 - 208 С (разложение);гидрохлорид 1- (4-а мино-бром-фторфенил) -2-цикл обутиламиноэтанола, т. пл. 161 - 166 С (разложение);гидрохлорид 1- (4-амино-фтор-йодфенил)-2-циклопропиламиноэтанола, т. пл. 199 - 201 С (разложение);гидрохлорид 1- (4-ампно-циан-фторфенил) -2-изопропиламиноэтанола, т. пл. 182 - 184 С (разложение);гндробромнд 1- (4-амино-цианофенил) -2- цикдобутиламиноэтанола, т.,пл. начиная с 193 С (разложение);1- (4-амино-цианофенил) -2-трет - пентиламнноэтанол, т. пл. 143 С;гндрохлорнд 1 - (4-амино-хлор-цианофе нил) -,2-пропил аминоэтанола, т. пл. 187 - 189 С;дигпдрохлорид 1- (4-амино-хлор-цианофенил) -2-втор - бутиламиноэтанола, т. пл.190 - 191 С;1- (4-а мино-хлор-цианофенил) -2 - третбутиламиноэтанол, т. пл. 125 - 133 С;гидрохлорид 1- (4-амино-хлор-цианофенил) -2- (окси-трет-,бутиламино) -этанола, т. пл.228 - 230 С (разложение);гидрохлорид 1- (4-амино-хлор-цианофенил) -2-трет-пентилами 1 ноэтанола, т.,пл. 218 - 220 С (разложение);(разложение);гидрохлорид 1- (4-амино-трифторметилфенил) -2-трет-бутиламиноэтаноля, т. пл. 172 -174 С (разложение);гидробромид 1-(4-амино-трифторметилфенил) -2-трет-пентиламиноэтанола, т, пл.14 - 175 С (разложение);1- (4-а мино-хлор-трифторметилфенил)2-изопропиламиноэтанол, т. пл, 104 - 106 С;гидрохлорид 1- (4-амино-хлор-трифторметилфенил) -2 - циклобутиламиноэтанола, т.пл. 177 - 178 С;гидрохлорид 1- (4-амино-хлор-трифториетилфенил) -2-трет-,пентиламиноэтаноля, т. пл.176 - 178 С (разложение);гидрохлорид 1-(4-амино-З.бром-трифторметилфенил) -2-изопропиламиноэтанола, т. пл.177 - 179 С (разложение);1- (4-амино-хлор-:нитрофанил) -2 - третбутиламиноэтаиол, т. пл. 148 - 149 С;1- (4-амино-бром-нитрофенил) -2 - третбутиламиноэтанол, т. пл. 151 - 152 С.П р,и,м е р 3. 1-(4-Амино-фторфенил)-2 цпклопропиламиноэтанол.Т. пл. гидрохлорида 157 - 158 С (разложе,ние), получают из 4-амино-фторфенилглиоысальгидрата и циклопрогиламина аналогично примеру 2,П р и м е р 4. 1-(4-Амино-хлор-трифтормгтилфенил) - 2 - (циклопропплметиламиио)эта нолТ, пл. гпдрохлорида 186 - 187 С (разложение), получают из 4-амино-хлор-трифтсрметилфенилглиоксальгидрата и циклогропилметиламина аналогично примеру 2,П р и м е р 5. У-(4-Амино-фторфенил)2-трет-бутиламиноэтанол и д- (4-а минофторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанолА. 1-1- (4-Ацетиламино-фторфенил) -2- (К.бензил-К-трет-бутил) -японо-О- (К - карбобензокси-аланил) -этанол и д-(4-ацетиламино 3-фтсрфенил) -2-(К-бензил-К - трет - бутил)мнпо-О-(К-карбобензоксп.-аланил) -этянол.К раствору из 15 г К-карбобензокси.аланина в 300 мл абсолютного тетрагидрофуряна добавляют 14,5 г К,К-,карбонплдиими;язола и размешивают в течение 3 ч. при комнатной температуре. Затем прибавляют раствор из 1 О г д,И-(4-ацетиламино-З-фторфенил) -2-(К-бензил-К-трет-бутил) - аминоэтанола в 200 мл абсолютного тетрягидрофурана и кусочек натрия,величиной с горошину и размешивают в течение 12 дней при комнатной температуре, По истечении этого времени в вакууме сущаю досухя и остаток ряспеределяют между хлороформом и водой. Хлороформную фазу сушат сульфатом натрия и в вакуу 1 ме сгущают досуха. Полученные таким образом как смесь 2 диастереомерных эфира показывают различные показатели Я при тонксслойной хроматографии (силикагель 6 фирмы Мерк; хлороформ: ацетон = 10: 1).Вышеуказанный остатск упаривания очищают хроматографией па колонне с силикагелем, причем чиастереомерпые эфиры не разделяют (500 г силикагеля; элюонт - хлороформ: ацетон = 10: 1),Содержащие вещество фракции в вакууме сгущают досуха,и перакристаллизовывают из простого эфира. Получают бесцветные кристаллы, состоящие,из чистого 7-1-(4-ацетиламино-фгорфенил) -2-(К-бензил-К-трет - бутпл)-амино-О-(К-карбобеизокси -1 - аланил)- этянола.а = 101 С (с = 2,0; метанол); показатель Я; = 0,27,Вышеуказанный маточный раствор в вакууме сгущают досуха. С помощью колонны для хроматографии (100 г силикагеля; элюент - хлороформ: ацетон = 20: 1) изолируют диастереомерный эфир с большим показателем Ку (К = 0,33). Получают бесцветное масло, состоящее из с 1-1-(4-ацетиламино- фторфенил) -2-(К-бензил-К-трет-бутил) - амино-О-(К-кярбобензокси-.-аланил) -этанола.,а д,= - 65 С (с = 2,0; метанол); показатель Ку = 0,33.Б. /-1-(4-Амино-фторфенил) -2-трет - бутиляминоэтанол2 г 7-1-(4-ацетиламино-фторфенил) - 2- (К-бензил-К-трет-бутил) - амино-О-(К-карбобензокси.-аланил)-этаноля растворяют в 60 мл этанола, К раствору добавляют 20 мл 5 и. гидроокиси натрия и в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения распределяют между хлороформом и водой и водную фазу еще 4 разя экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы, сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха, Остаток, состоящий из У-(4-амино-фторфенил)-2-(К - бензил-К-трет-бутил) -аминоэтянола, растворяют в 50 мл метанола и подкисляют с помощью соляной кислоты в эфире,до значения,рН=6, добавляют 0,2 г палладия на угле (10%-ный) и,при ксмяатной температуре и:под давленч:е 6 ати подвергают гидрйрованпю в аппаратуре Парра до окончания, поглощения водорода. После отсасывания катализатора в вакууме сгущают досуха и твердый остаток, состоящий из гидрохлорида /-1- (4-аминофторфенил)-2-трет-бутиламинсэтанола, добавлением,простого эфира выкристаллизовьювают из изопропанола.Т, пл. 199 - 200 С (разложение).,к/ Д 4 = - 123,3 (с = 1,0; метанол).В. с/-1- (4-Амино-фторфенил) -2-трет - бу - тиламиноэтанолВышеуказанный масляный с/-1- (4-ацетиламино-фторфгнил)-2-(Ж бензил-Ж-трет - бутил) -амнно-О- Р 1.карбобензокси - 1. - аланил)- этанол растворяют в 30 мл этанола. К этому раствору добавляют 10 мл. 5 н гидроокиси натрия,и в течение 4 ч,нагревают до те 1 мпературы обратного холодильника. После охлаждения расгределяют между хлороформом и водой и водную фазу еще 4 раза экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные растворы сушат над сульфатом натрия и в вакууме сгущают досуха. Остаток, состоящий,из с/-1- (4-амино-фторфенил) -2- (Х-бензил-Ж-трет -бутил) -аминоэтаноларастворяют в 25 мл метанола и подкисляют с помощью соляной кислоты в эфире до значения рН=6, добавляют 0,1 г палладия на угле (10%-ното) и при комнатной теипературе,и под давлением 5 ати подвергают гидрированию в аппаратуре Парра до окончания поглощения водорода. После отсасывания катализатора в вакууме сгущают, досуха и твгрдый остаток, состоящий,из гидрохлорида с/-1- (4-амино- фторфенил) -2-трет -бутиламиноэтанола, добавлением простого эфира выкристаллизовывают из изопропанола,Т, пл, 198 - 200 С (разложение), /а/," = = +124,4 (с = 1,142,метанол).П р им ер 6, с/-1-(4-амино-хлор-трифторметилфенил) -2-трет -бутиламиноэтанол и / 1- (4-амичис-хлор-трифторметилфенил) - 2- трет -бутил аминоэтанол.А, А /-1- (4-Амино-хлор-трифторметилфенил) -2-трет-бутилатто-О- ( - ) - ментоксикарбонил-этанол.К раствору из 8,8 г с/, /-1-(4-амино-хлор-трифтор метил фенил) - 2 - трет - бутиламиноэтанэла в 50 мл пиридина, размешивая, и грн 20 С прикапывают 56,6 мл 0,5 М раствора ( - ) -ментилового эфира хлормуравьиной кислоты в толуоле. По,истечении 2 ч раствор в .вакууме упаривают досуха. Растирают масляный остаток сперва с водой и после декантирования отстоящегося наверху раствора поглощают простым эфиром. Промывают эфирный раствор последовательно водой, 2 н, аммиаком (причем выделившийся между фазами осадок растворяется),и опять водой, Высушечный с помощью сульфата магния эфирный раствор 4 н. соляной кислоты,в изопропаноле доводят,до значения рН=6, При этом смесь гидрохлоридов указанных диастереомэрных соединений выкристаллизовывается. Отсасывают и промывают простым эфиром.При тонкослойной хроматографии,с силикагелгм б фирмы Меркс бутилацетатом:цик 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 Т. пл. выше 194 С (медлепное разложение), /а/= + 154,9 (с = 1,0; метанол).Г. /-1-(4-Амина-хлор-трифторметилфгнил) -2-трет -бутиламиноэтанол. 65 ло.-гксаном =9: 1 кристаллизат показывает 2 одинаково сильных пятна с показателями Кт приолизительно = 0,45 и 0,55.Б, Разделение с/- и /-1-(4-амино-хлор- трифторметилфенил) - 2 - трет.-бутиламино-О- ( - ) -ментоксикарбонил-этанол а,3,0 г вышеприведенной смеси гидрохлоридов с/- и У-(4-амино- хлортрифтсрметилфенил) -2-трет,-бутиламино-О-( - ) - ментоксикароонил-этанола суспендируют в небольшом количестве воды, наслаивают,простым эфиром, добавляют 5,0 мл 2,н. аммиака и встряхивают до тогопока не все будет растворено. Отделяют эфирную фазупромывают ее водой, сушат над сульфатом,мапния и упаривают в вакууме. Масляный остаток на колонне с силикагглгм (б,э слГ диаметра, 107 см длинь 1, 2,2 кг силикагеля),со смесью из бутилацгтата и циклогексана (19: 1) подвергают хроматэграфии (скорость истечения 120 лил/ч). Соединяют фракции с чистым веществом с показателем Йт -- 0,55 и В Вакууме освобождают от растворителя. Остаток выкристаллизсзь:вают из пгтролейного эфира (т. пл. 40 - 60 С). Получают а - 1- (4-амнно-хлор-трнфт "и тилфенил) -2-трет,-бутилапино-О- ( - )- мгнтоксикарбонил-этанол.Т. гл. 95,5 - 96,5 С, /а/, = +74,1 (с=1,0; хлопоформ).После выделения фракций, которые содержат ггсмгтрически изомерные соединения и которые с целью разделения могут подвергаться дальнейшей хроматографии, содержащие почти чистое вещество,с показателем Р,=0,45 фракции соединяют и упаривают в вакууме. Однократной перекристаллизацией пэ:1 учютогс остатка из петролейного эфира получают хроматографически чистый /-1-(4- амино-хлор-трифторметилфенил) - 2-третбутнламино-О-( - ) - ментоксикарбонил - этанол.Т. пл. 102 - 104 С, а/;"," = - 273,5 (с=1,0; хлороформ).В. д - 1-(4-амнно-хлор-трифторметнлфенил) -2-трет -бутиламиноэтанол1,6 г с-(4-амннс-хлор-трнфтопметнлфгнил) -2-трет-бутил а мино-О-( - ) - ментоксикарбонил-этанола распвэряот в 16 мл мстанола и в течение 65 ч оставляют стоять примерно при 20 С, Унарывают в вакууме и очигцают остаток хроматографией на колоние (:нликаггль; хлороформ: метанол: концентрированный аммиак=90: 10: 1), Содержащие конечные вещества фракции,соединяют и упаривают в вакуумг. Остаток растворяют в уксусном эфире, к раствору добавляют рассчитанное количество 4 н. соляной,кислоты в нзопропаноле, причем гидрохлорид указанного согдинания выкристаллизовывается.Получают из 1,58 г 1-1- (4-амино-хлор 5-трифторметилфенил) - 2 - трет - бутиламино 0-( - ) -ментоксикарбонил 1-этанола сольволизом с помощью метанола и хроматографической очисткой аналогично примеру для энантиомерного соединения,Т. пл, гидрохлорида выше 194 С (медленное разложение), /а/,", = - 154,8 (с=1,0; ме.танол),П р и м е р 7. д-(4-Ъцвно-бром-фторфепил) -2-трет-бутиламиноэтанол и /-1- (4-амино 3-бром-фторфенил) -2 - трет .бутиламивоэтанол.205 г К /-1-(4-амино-бром-фторфенил)2-трет-бутиламиноэтанола и 118 г дибензоилР-винной кислоты растворяют в 2,5 л горячего этанола, фильтруют н с целью кристаллизации оставляют стоять,в течение дня прикомнатной температуре. Полученный продуктшесть раз перекристаллизовывают из метанола/иростото эфира, получают чистый д-(4 амино-6 ром-фторфенил) - 2 - трет - бутиламлноэта пол-дибензоил-Р-тартр ат.т, пл. 20 б - 208 С (разложение),за == + 332,9 (с = 2,0; метанол),Нагревая, соль растворяют в метаноле иконцентрированном аммиаке и основание добавлением,воды, доводят до кристаллизации.Полученное основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют добавлением соляной,кислоты в абсолютном этаноле и заканчивают кристаллизацию гидрохлорида с/1-(4-амино-бром-фторфенил) -2-трет - бутиламиноэтанола добавлением простого эфира.Т. пл. 234 - 235 С (разложение), /а/ Д == + 132,0 (с = 2,0; метанол) .Маточные растворы осадка д-(4-ами 1 но 3-бром-фторфенил) - 2-третчбутиламиноэтанол 1-дибензоил-Р-тар врата и маточные,растворыы первой перекристаллизации соединяют,сгущают до меньшего объема и добавлениемконцентрированного аммиака и воды выделяют основание. 140 г полученного таким обр а зом 1- (4-а мино-бром-фторфенил) -2-третбутиламиноэтанола (/-форма обогащения)растворяют в 1,8 л абсолютного этанола и кэтому добавляют раствор из 82 г дибензоил 1.-,винной кислоты в 500 мл,абсолютного этанола, сгущают до объема 1 л и с целью кристаллизации оставляют стоять в течение 3дней при комнатной температуре. Полученный,продукт шесть раз перекристаллизовывают из метанолаЯпростого эфира. При этосомполучают У- (4-амино-бром-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол-,дибензоил. - тартрат в чистом,виде.Т. пл. 204 - 206 С (разложение), /а/ 4 -= - 330,2 (с = 2,0; метанол).Нагревая, соль растворяют в метаноле иконцентрированном аммиаке и выделяют основание,добавлением, воды, Полученное основание растворяют в абсолютнои этаноле, ней 2 трализуют добавлением соляной кислоты вабсолютпом этаноле и добавлением простогоэфира гидрохлорид /- -(4-амино-бромфторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола доводят,до кристаллизации,Т. пл. 218 - 220 С (разложение), /а/": == 133,9 (с = 2,0; метанол).П р н м е р 8, с/- - (4-Амино-хлор-фторфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол.Т. пл. гидрохлорида 210 в 2 С (разложение), /а/. = + 139,7 (с = 2,0; метанол).Получают из с/, /-1- (4-амино-хлор-фторфееил) -2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизацяи дибензол-Р-тартрата аналогично, примеру 7.1-1- (4-Амино - 3-хлор-фторфенил) -2-третбутил аминоэтанол.Т. пл. гидрохлорида 209 в 2 С (разложение), /а/,"= - 139,2 (с = 2,0; метанол),Получают из сУ, У- (4-амина-хлор-фторфеиил) -2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации дибензоил.-тартрата аналогично примеру 7.25 П р и м е р 9. с/-1-(4-Амипо-З-хлор-циано.фенил) -2-трет-бутиламиноэтанол.Т. пл. гидрохлорида 197 - 199 С (разложение), /а/,", =59,9 (с = 2,0; метанол).Получают из сУ, У- (4-амино-хлор-цианофенил) -2-трет-бутиламиноэтанола путемфракционной кристаллизации дибензоил-Ртартрата аналогично примеру 7.У-- (4 - Ам ино-хлор-цианофеггил) -2-третбутила миноэтанол.Т. пл. гидрохлорида 199 - 202 С (разложение), /а/з",4= - 59,85 (с = 2,0; метанол),Получают из с/, /-1- (4-амияо-хлор-циа,нофенил)-2 - трет - бутиламиноэтанола путем4 о фракционной ,кристаллизации дибензоил.- тартрата аналогично,примеру 7. Формула изобретения 1. Способ получения аминофенилэтаноламинов общей формулы 1 ОН Ясн-сн;яН 5 О где Й, - водород, фтор, хлор, бром, йод илицианогруппа,Йг - фткр, неразветвленный,или разветвленный алкил с 1 - 5 атомами углерода, оисиалкил, аминоалкил, диалкиламиноалкил, трифторметил,алкоксил, нитро-, пиано-, 1 карбокси-,иарбалкокси- или карбаиоилгруппа;Йз - ,водород, нераэветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомамиуглерода, оксиалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, алкенил, алкинил 55 65518122 13 14 или незамещанный или аралкил,или их солей, отличающий сальдегид общей формулы 11 замещенный комплексным гидридом металла, водородом в момсчт выделения или водородом,в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. я тем, что 0 - МО 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют алюмогидрид лития или боран натрия, а в качестве катализатора гидрирования - никель Репея, платину или палладпй на угле.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс, проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, простой эфир или тетрагидрофуран.4. Способ по пп. 1 - 3, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что процесс проводят при ( - 20) - 100 С. где К и ли его вин аминимеют вышеуказанные значения,драт восстанавливают в присутстобщей формулы 111 де Кз имеет вы казанные значени Составитель Т. Власовадактор Т, Девятко Техред Е. Подурущина Корректор И, Симкина Заказ 925/1218 Изд.167ЦНИИПИ Государственногопо делам изо Подписное Тираж 575комитета Совета Министрретений и открытийРаушская наб д. 4/5 Москва, ЖТип. ьк. фил. вред. Патент