Способ получения индансульфонамидов

40 О, 58 мл метансульФонилхлоридадобанлявт в 1,1 г 5-амино-К-/4 аминоб ензил/-М-иетиламино-ннденав пиридине и реакционнув смесь переиешивают при комнатной температурев течение 17 ч. Затем растворительудалявт выпариванием в вакууме, а тым метил е ном, с од ержа зим мета нол (0-1/). Содержание продукта Фракции объедннявт и ныларинавт и вакууме, получают н виде ленолодобного мате 5 риала 0,06 г известного соединений,Н-ЯМР-спектрограмиа (С 11 С 1, 8 ) 7,25 (д., 2 Н) 7,2 (д, 1 Н); 7,1 (с, 1 Н)ф 7,0 (д 1 Н)ф 6,95 (д., 2 Н), 4, 1 (т., 2 Н), 3,55 (т., 1 Н), 3, 1 (м., 2 Н) 2,05 (с.," ЗН)ф З,О (с., ЗН), 2,9 (м., 4 Н); 2,45 (с., ЗН).П в и м е р 2. 5-МетансульФонамидо-М-/4-метансульФонамидоФенил 7- И-иетиламино -индан.0,155 мл метансульйонилхлорида добавляют в раствор 0,28 г 5-амино-Х-/4-амнноФенэтил/-И-иетиламино- индина в 30 мл пнридина и реакцион ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, Затеи, растворитель удаляют выпариванием в вакууие, получают смолоподобную массу, которую растворяют в хлористом 25 метилене, проиывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, высу шивавт над сульФатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматограФической обработкой в олонке с кремнеземом, элвируя хлорис тым метиленом, содержащим метанол (0-2 Х),Содержащие продукт Фракции объединяют и выпаривают досуха в вакууме, получают в виде пеноподобного материала 0,27 г известного продукта.Вычислено, Х: С 54,9 ф Н 6,2;М 9,6С,Н К,О 4,8Найдено, Х С 54,5 ф Н 6,2 фК 9,35.Н-ЯМР-спектрограмма (СРС 1 3, 8 ): 7, 2 (к., 4 Н)7, 15 (д., 1 Н)ф 7, 1 (с., 1 Н)ф 7,0 (д 1 Н); 3,45 (т., 45111) р 3,05 (м, 2 Н), 3,0 (д 6 Н), 2,95 (м., 2 Н)2,90 (м., 2 Н), 2,85 (и., 2 Н); 2,4 (с, ЗН).11 р н и е р 3. 5-Ф 1 етансульФонамидо-М-/4-метансулъФонамидобен"гл50 зил/-К-метилаиино, Д -инда н. о статок растворяют н хлористом метилене, лроиынавт нодныи раствором1бикарбоната натрия, нысушинавтнад сульфатом магния и выпариваютв вакууме. Полученную смолоподобнувмассу очищают хроматограическойобработкой в колонке с кремнеземом,элвируя хлористым метиленом, содержащим метанол (ОХ). Фракции, содержавшие продукт, объединяют и выпаривают досуха, в результате получаютуказанное соединение в виде бесцветного пеноподобного материала. Этотпеноподцбный материал растворяют вхлороформе и раствор выпаривают досуха в вакууме, получают в виде бесцветного пеноподобного материала0,2 г укаэанного соединения.Вычислено, Х 1 С 53,9, Н 5,9,И 9,6С НХ 30 2/3 СНС 1Найдено, Х С 54,0; Н 6,0 ф Я 95,Н-ЯИР-спектрограмма (ТРАЙ, 8) ф(д2 Н) ф 7 э 4 (т.ф 2 Н) ф 7 эЗ (с., 1 Н)ф4,8 (д., 1 Н) 4,5 (м., 1 Н) у 4,35 (д.1 Н), З,б (м., 4 Н); 3,2 (д бН);2,9 (д., ЗН).П р и м е р 4. Получение 2-Фармиламиноиндана.40 мл уксусного ангидрида и 20 млмуравьиной кислоты смешивают и выдерживают при 50 С в течение 15 минс перемешиванием.В эту смесь добавляют 25 г 2-аминоиндана и 20 г ацетата натрия, после,чего смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 24 чДалеереакционную смесь выливают в смесьводы со льдом и, подвергают трехкратной экстракционной обработке хлористым метиленом. Объединенные органические слои промывают водой и воднымраствором карбоната натрия, высушивают над сульдятом магния и выпариваютв вакууме, лолучавт 11,6 г известногосоединения с т.пл. 12-14 С.Вычислено, Х; С 74,5, Н 6,9;Н 8,7СвНЮНайдено, Х: С 74,25, Н 1,0;Мй 6.Н-ЯМР-спектральный анализ (С)С 1,3): 8,0 (с., 1 Н)ф 7,1 (с., 4 Н); 4,725 15 г 2 - )н)рь)иц) "н)поил,на тцсльныь)и порцияии добавляют к 30 и Льгмящей азотной кислоты (ппотность1, 5 г/мл), поддержипа) )т температурув интервале т О до -5 С. П.ремсии,о,ванне продолжают в течение 1 ч притемпературе 0 С, после чего реакционо,ную смесь выпивают в смесь воды сольдом и подвергают экстракционнойобработке хлористым метиленом, Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, высуниваютнад сульфатом магния и выпаривают ввакууме, получают маслоподобный материал, который очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом,содержащим гексан (20-0%), а затемхлористым метиленом, содержании метанол (ОЯ). Содержание продукт Аракции объединяют и выпаривают, получают7,7 г указанного соединения с т,пл,91-92 С.Вычислено, l: С 58,25, Н 4,9;Я 13,6.СНиОНайдено, И 1 С 58, 1, Н 4,8; Я 13,5,П р и м е р 6; Получение 2-метиламино-нитроиндангидрохлорида,6,4 мл уксусной кислоты по капледобавляют в перемешиваемую смесь4,6 г 2-формиламино-нитроиндана и4,22 г боргидрида натрия в 65 мп тетРагидрофурана, охлажденную до температуры 0-5 С. Переменивание продолЬжают при температуре 0-5 С в течение15 мин, после чего реакционную смеськипятят с обратным холодильником втечение 2 ч. алее реакционную смесь 40выпаривают досуха в вакууме и остатокразбавляют 2 К соляной кислотой, затемподщелачивают до величины РН, равнойпримерно 12, добавлением водного раствора карбоната натрия и подвергают 45экстракционной обработке хлористымметиленом, Органический слой высушивают над сульфатом магния, выпариваютв вакууме и остаток перемегввают сэфирным раствором хлористого водорода,получают осадок, который отфильтровьгвают и высушивают, в результате чегополучают 1,5 г указанного соединенияс т.пл. 221-223 оСВь 1 числено, Ы: С 52,5, Н 5,7,1) 12,25С,ОН Х ОгНС 1Найдено, l: С 52,75; Н 5,6;И 12,15. ц р и и е ) 7.)лу)с ие 2-);-ме -тнл-М-/2-(4-нитроспокон)-.) тл/иино 1-5-нитро)иьцана0,4 Ь г 2-метинам)но-нитроиндангидрохлорида, 0,49 г 2-Гром)тскои-нитробензола и 2 г карбоната калияпыцержипают при температуре кипенияс обрати) м холодильником в смеси50 мл ацетонитрила с 20 ил этанолав течение 20 чЗатем растворительудаляют выпариванием в вакууме и остаток разбавляют водой, после чегоподвергают экстракционной обработкехлористым метиленом, Органическийслой высушивают над сульфатом магнияи выпаривают, получают маслоподобныйпродукт, который очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом,содержавиим метанол (0)-17), Фракции,содержавшие продукт, объединяют ивыпаривают, в результате чего получают указанное соединение в количестве0,28 г.,Н-ЯИР-спектрограмма (СРС 1, 0 ):8,0 (д., 2 Н), 7,9 (м., 2 Н), 7,2 (д.1 Н); 6,8 (д., 2 Н); 4, 1 (т., 2 Н), 3,4(т., 2 Н) ф 2,3 (с., ЗЯ).П р и м е р 8. Получение 5-амино 2-М-/2-(4-аминоАенокси)-этил/-Иметиламино -индана.Раствор 0,3 г 2-,М-метил-Х-/2-(4 нитрофенокси)-этил/-амико-нитроиндана в ЗО мл этилацетата, содержавший 57 палладия на угле (0,03 Г),перемешивают в атмосАере водорода(206,8 кПа/ЗО фунтов/кв.дюйм) в течение 2 ч при комнатной температуре,Затем катализатор удаляют Аильтрованием и Аильтрат выпаривают в вакууме,получают 0,25 г указанного соединенияв виде смолоподобной массы, которуюиспользуют непосредственно без дальнейшей очистки. П р и и е р 9. Получение 2-1 Х- метил-И-/4-нитроАенэти/-амино- нитроиндана.0,45 г 2-метиламинов ннтроинлан- гидрохлорида, 0,4 Ь г 4-нитроАенэтилбромида и 2 г карбонат калия вндержинают при температуре кипения с обратным холодильником в 30 мл ацетонитрила в течение 3 дней, Затем реакционную смесь Фильтру)т, Фильтрат выпаривают в вакууме и остаток очищают хроматограАической б)работкой(д ЗН).П р и м е р 11 (вдридцт примера 8)Получение 2-Й-метил-М-/4-цитроАенэтил/-аиино -5-цитрс цндд ца,в ко:(оцке на кремнеземе, длюцруя хлористым л(стилевом содерждншцм метанол0-/. Содерждшие продукт Ардкцииобъединяют и выпаривдют в вдкууме,получают слюлоподобцый материал который кристаллизуют из этанола, получают 0,16 г указанного соединенияс т,пл. 138-141 (Вычислецо, l: С 62,3, Н 5,60;М 12,3.СЕН(ИЬОФНдйдено, /: С 62,8, Н 5,5, И 12, 1,1 Н-ЯМР-спектрограима (СПС 15 ц):8,2 (д., 2 Н); 8,1 (д., 1 Н); 8,05(с., 1 Н), 7,4 (д., 2 Н) 73 (д, 1 Н);3,5 (т1 Н) 315 (к2 Н) 29 (м.,4 Н), 2,8 (т., 2 Н), 2,4 (с., ЗН). П р и м е р 10. 11 олучение 2-1 М- метил-И-/4-нитроАенэтил/-амнно-индангидрохлорида,2,8 г 2-инданона, 3,83 г И-метил-ннтроАенетиламина и О, 1 г толуол" сульАЬкислоты в 100 мл толуола вьг держивают при температуре кипенияобратным холодильником и аппарате ,Цика-Старка в течение 1 ч, причем а этот период времени за счет азеот опии собирают всю образоВавшуюся оду (примерно 0,4 мл), Затем в ваууие выпаривают растворитель и остаток растворяют в 100 мп этанола, к которому добавляют 0,8 г боргидрида натрия, и смесь перемешивают при ком натной температуре в течение 6 ч, Далее смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 О мин, охлаядавт и выпаривают в вакууме досуха. Остаток добавляют с перемешиванием в 150 мл 2 М раствор соляной кислоты и по истече нии 0,5 ч полутвердый осадок отАильтровывают и Аильтрат промывают диэтиловым эАцром и высуиивдют получают 1,2 г указднцого соедццеция с т,пл. 201-203 С.Вычислено, 7,: С 64,85, Н 6,45,И 8,3. 1 2 г 2-И-л(етцл-И-/4-лц(троАен)этил/-амннц-нцддцгидрохчорида отдечьными цорццямц в тсчецие 10 миндобдвляют в 20 кч дыл(яшей азотнойкислоты (плотность 1,5 г/л(л) охлажденной до темпсратуры -5 С. Перемешивацие продолжают в течение дополнительных 2 мцн, после чего реакционную смесь выливают в смесь водысо льдом. Содержащую воду смесь подвергают экстракционной обработкехлористым иетиленом и органическийэкстракт промывают водным растворомбикарбоната натрия, высушивают надсульфатом магния и выпаривают досуха;в вакууме. Остаток перекристаллизовьгвают из этанола, получают 0,78 г укаэанного соединения с т.пл. 138 -140 С.П р и и е р 12. Получение 5-амико2-К-/4-аминофенэтил/-И-метиламиноиндана,Раствор 0,5 г 2-М-метил-И-/4-нитрофенэтил/-амино-нитроид 1 ана всмеси 40 мл этилацетата с 10 мп мета-,нола содержавший 0,05 г 5 Х-ногопалладия на угле, перемешивают ватмосфере водорода (2068 кПа/30 Фунтов/кв.дюйм) в течение 4 ч при комнат.нЬй температуре. Затем катализаторудаляют Фильтрованием и Фильтрат вьгпаривают в вакууме, получают смолоподобный материал, который растираютв диэтиловом эфире, Затем эфир декантируют и выпаривают досуха, получают0,33 г укаэанного соединения, Небольшой образец растворяют и перекристаллизовывают иэ дииэопропилового эАира,получают продукт с т.пл. 1 12-1 14 С.Вычислено, : С 76,8; Н 8,2;В 149СН 11 ЗНайдено, Х: С 766 Н 83 М 14,6.Н-ЯХР-спектрограмма (С 1)С 13, о ):7,05 (д 2 К)7,0 (д., 1 Н) 67 (д.,2 Н)6,55 (с., 1 Н)", 6,5 (д 1 Н); 3,6(широкий с., 4 Н); 3,4 (квинтет, 1 Н)13,0 (и 2 Н) ( 2,8 (м., 2 Н); 2,7 (д.,4 Н) 2,4 (с., ЗН).П р и и е р 13. Получение 2- МбензилИ-иетиламино-индангидрохлорида.Раствор 5,28 г 2-ицданона, 4,84 гМ-бензилиетиламина и 0,15 г 4-толуолсульАокислоты в 120 мл толуола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в аппаратеДина-Старка в течение 1,5 ч, причем 5 О 5 20 25 30 35 40 45 50 55за это время посредством азеотропиисобирают всю образовавшуюся воду(приблизительно 0,8 и. Затем растворитель выпаривают н вакууме и остаток растворяют в 150 мл этанола,к которому добавляют 1,6 г боргидриданатрия, и смесь переиешивают прикомнатной температуре в течение 17 ч.Далее растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаток осторожноразбавляют 200 мп Ж раствора солянойкислоты, Кислый раствор подвергаютдвукратной экстракционной обработке(по 100 мл каждый раз) хлористого метилена и объединенные органическиеэкстракты выпаривают в вакууме, получают остаток, который растирают виэопропаноле, а выпавший осадок отфильтровывают и высушивают, в результате чего получают 2,5 г указанногосоединения с т,пл. 204-206 С.Вычислено, Х С 74,6 Н 7,4;К 5,1.С, Н(КНС 125Найдено, Х: С 74,1; Н 7,4, К 5,0.Н-ЯМР-спектрограмма (С 1)С 1, о ):7,7 (д., 2 Н) р 7,5 (м., ЗН) 7,15 (к.,4 Н) е 4,4 (к., 1 Н), 4,15 (к., 1 Н) е4,06 (квинтет, 1 Н); 3,8 (к., 1 Н); 303,6 (к 1 Н), 3,5 (к., 1 Н)р 3,25 (к1 Н)1 2,6 (д., ЗН)П р и м е р 14 (вариант примера12) . Получение 2-К-бензил-К-метиламино 1-индангидрохлорида0,65 г 2-метиламиноиндана, 0,6 гбензййбромида и 1,0 г карбоната калиявыдерживают при температуре кипенияс обратным холодильником в ацетонитриле в течение 8 ч. Затем реакционную 40смесь отфильтровывают н выпариваютдосуха в вакууме. Образовавшийсямаслоподобный материал растворяют вэтилацетате, разбавляют эфирным раствором хлористого водорода, осадоксобирают Фильтрованием и перекристаллизовывают иэ изопропанола, получают0,5 г указанного соединения с т.пл.204-206 С.П р и м е р 15, Получение 2-Кметил-К-/4-нитробензил/-аиино 1-5 нитроиндана.2,6 г 2-К-бенэил-М-метилаииноинденгидрохлорида отдельными порциямидобавляют в течение 10 иин в 25 мпдымящей азотной кислоты, охлажденной55до температуры -5 С. Переяеииваниео,продолжают в течение дополнительных2 мин, после чего реакционнуи смесь выньают в с,Г(3(4 дСО .( дом, Во;(у дек(2 труит, полу (а (ч ги(1,1 одопую массу, которую (растпорят в х(орст(1 м иетилене, пронаит водой и нсл(щснныи водныи раствором бикарб(1 ната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают 2,4 г указанного соединения. Образец продукта (0,1 г) растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, Образовавшийся осадок собирают Фильтрованием и высушивают, получают гидрохлоридную соль указанного соединения с т.пл. 210-212 С.Вычислено, Х: С 54,8 е Н 5,1; К 11,3С(7 НК,О+ нс 1 о,5 Н ОН-ЯИР-спектрограмма (ТРА(1, Р ): 8,8 (с ., 1 Н)8, 7 (т.1 Н) 1 8,35 (д., 2 Н) , 8,1 (д., 1 Н), 7,9 (м., 1 Н);7,6 (д., 1 Н),( 5,0 (д., 1 Н); 4,7 (м., 1 Н), 4,6 (д., 1 Н), 3,8 (м., 4 Н); 3,0 (с., ЗН).П р и м е р 16. Получение 5-амино-М-/4-аиинобензил/нетилаино- индана.2,3 г 2-1 К-метил-К-/4-нитробензил/- аиино 1-5-нитроиндана в 60 мп этилацетата, содержавего 0,25 г 5 Х-ногоепалладия на угле, перемешивают в а 1 мосФере водорода (206,8 кПа/30 Фундов/кв.дюйм) в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем катализатор удаляют Фильтрованием и Фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым иетиленом, содежаваим метанол (ОХ). Содержащие продукт Фракции объединяют и выпаривают, получают 1,1 г указанного соединения в виде маслоподобного продуктакоторый используют непосредственно, без дополнительной очистки.Для оценки действия полученных соединений на невосприимчивость предсердия правое предсердие морскойсвинки помещают в ванну, содержащую физиологический солевой раствор, соединив одним концом с датчиком усилия. Ткани стимулируют при частоте 1 Гц с применением полевых электродов,Эффективный период возбудимости (ЭПН) измеряют путем подачи преждевременных стимулов (Б,) после каждого 8-го основного стимула (Ы 1). Интервал сочетания Б(8 2 постепенно увеличиваетсяЭ 5 10-61010 бэ 7 1,2 Соединения общей формулы являются малотоксичными.Лля известных соединений ЭЛ о составляет порядка 10 - 10Соединения общей формулы 11 ожно 1вводить в организм индивидуально, однако обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбираемым с учетом предусматриваемого пути введения в организм и стз 11 дартной фармацевтической практики. Их можно вводить как пациентам, страдающим от аритмии, так и профилактически тем людям, которые склонны к приобретеш 1 ю ритмии. Так, например, их можно водить в организм перс р 11111,11 о н форме аблеток, содержащих т,1 кие основы ьчя приготов;1 ения 11 екнрстн, как 5 х 11,зл или пактозу, ка 11 сул, годердо те" пор пока В не нь 111 1111 т но 1 11 рогвзводимо рзспроетр,1 псннущ ре;1 к 1111 ю, 1:го опреде.1 яют как .)11 В. 111 ем опреде.1111 от ко 1111 е 11 траци 11 соединения, 11 еобхолим зо для уне;1 ичения .111 В на 51 (ЕП ) . Величину 311 В измеряют также на правь 1 х 1111 пи:1 ляр 1111 х м 1 е 111 ах морских свинок, инкубированных в физио:1 огическом солевом растворе. К 1 п 1 цы стимулируют с одного конца С использованием биполярных электродов. а распространяемую электрограмму записывают с противоположного конца посрелством олнополярного поверхностного электрода, Время прохождения импульса определяют с помощью цифрового запоминаю 1 чего осциллоскопа посредством измерения интервала между артефактом стимула и пиком на электрограмме (т.е, время, требуемое для прохождения импульса по всей длине мьпчцы).Величины ЭПВ предсердия и желудочка измеряют на анастезированчых или находящихся в сознании собаках согласно технике экстрастимулирования до тех пор, пока предсердию и правому желудочку задают постоянный ритм работы.Измеряют концентрацию, необходимую Зо для получения повышения потенциальной продолжительности действия на 25 Х. Результаты приведены в таблице. ж 11 пз 1 х только,1 кт 1111 н 11 де 11 ствую 1 цее неЩЕЕТ 11 О ИЛИ ЭТО ПОСЛЕДНЕЕ В СМЕСИ С ос 11 оной для приготон.1 ения лекарства, в форме эликсиров или суспензий, содержащих также роматические и нкусоные или окранинавщ 11 е добавки. Их можно вводить в организм парентерально, на 11 ример внутривенно, внутримьг шечно или подкокно, ля нарентерального введения в организм их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может включать в себя другие растворенные вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы, обеспечивающих изотоничность раствора.Для введения в организм человека при лечении или профилактическом мероприятии против кардиологических заболеваний, в частности вентрикулярной и суправентрикулярной аритмии, включая атриальную и вентрикулярную фибрилляцию, предполагается, что пероральные дозы соединений общей формулы находятся в интервале 2- 150 мг ежедневно, взятые в виде 4 дробных доз ежедневно, при среднем весе взрослого пациента 70 кг. Предполагается также, что дозы для внутривенного введения в организм находятся в интервале 1,0-20 мг при однократной ежедневной инъекции. В случае серьезной кардиальной аритмии лечение предпочтительнее проводить внутривенным введением с целью обеспечить эффект быстрого возврата к нормальному ритму. Таким образом, для типичного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы могут содержать 2-50 мг активнодействующего вещества в среде фармацевтически приемлемого носителя или основы для приготовления лекарств. В зависимости от веса и состояния пациента, который нуждается в лечении или профилактике. могут иметь место различные изменения, которые хорошо известны .в медицинской практике.1Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения общей формулы, которые являются антиаритмическими агентами 111 класса в соответствии с классификацией Вогана Уилльямса.Они оказывают действие на предсердие, желудочек и проводящую ткань при испытаниях как в лабораторных усчониях, так и ин нино, благодаря 1 емч14 13 1704630 их можно использовать для ироФилактики н лечения самьж различных желудочковых и надзелудочковьж ритмий, вклнг чая Фибрилляцию предсертий и келудстч 5 ков. Поскольку они не изменяют скорости прохождения импульсов, они обладают меньшей склонностью, что современные лекарственные агенты (главным образом класса 1), вызывать усиление или ухудшение аритмии, а также способностью вызывать менее вырааенные неврологические побочные эФФекты. Некоторые из таких соединений обладают также некоторым положительным инотропным действием, вследствие чего они особенно благотворны для пациентов с ухудшенной насосной.Функциейсердца. где Х - кислород,пар 2или Х - прямая связь,п=1 или 2о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей Формулы СНзО)-ы-(сн 1-х-Я.мнАН 2 где Х и и имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с метилсульфонилхлоридом в присутствии агента, связывающего кислоту,2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве связывающего агента используют пиридин. 20Ф о р м у л а и з о б р е т е н"и я 1. Способ получения индансульфон-амидов общей Формулы 1Составитель ВАОдинцоваРедактор а.Граталло Текреа А.Краааук Корректор. Т,Палий Заказ, 72 Тирам Подписное ВНИИПИ Государствечного комитета по изобретениям и открытиям прй ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Укгород, ул. Гагарина, 101