Способ получения 6 (1 r), (трет бутилдиметилсилилокси)этил -ангидропенициллина

; ОПИС РЕТЕНИл АТЕНТУ 21) 3873602/23-0422) 05.04.8531) 597765 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(71) Бристоль Мейерз Компани (08) (72) Алайн Мартель и Жан-Поль Дар(57) Изобретение относится к гетеро- циклическим соединения, в частности к получению 6 р- (1 К)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил-ангидропенициллина (АП) общей формулы где К - трет-бутилдиметилсилильная группа, который может применяться в качестве промежуточного продукта при синтезе карбапенемовых или пенемовых антибиотиков. Цель изобретения - разработка способа получения нового АП. Получение его ведут из 6,6-дибромангидропенициллина и СНзМ 8 С 1 в безводном инертном растворителе при (-15)-(-78) С с последующим добавлением ацетальдегида. На образовавшийся цис-изомер действуют трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонатом в присутствии органического основания при 0-5 С. Полученное при этомосоединение восстанавливают в присутствии Еп-содержащего, катализатора.Изобретение относится к новому способу получения нового промежуточного продукта, а именно бр- (1 К)- (трет-бутилдиметилсилилокси) "этил ангидропенициллина формулы Ок 1 и из 0 0 Ф И0 где К - трет-бутилдиметилсилильная группа.Цель йзобретения - разработка наоснове известных методов способа получения нового соединения, являющего ся ключевым промежуточным продуктомпри синтезе карбапеоемовых илй пенемовых антибиотиков. 20Изобретение иллюстрируется следующими примерами.П р и м е р 1. Получение (4 К)-ацетокси-(ЗК)- Г(1,К)-(трет-бутилдиметил-,.силилокси)-этил -2-азетидинона из ангидро"б,б-дибромпенициллина.А. Ангидро-б,б-дибромпенициллин,Обрабатывают 20,00 г (55,56 ммоль)б,б-дибромпенициллиновой кислоты,растворенной в 200 мл метиленхлорида,,охлажденной на бане лед-метанол, покаплям 58,4 ммоль (8 мл) триэтиламинаи перемешивают 15 мин. К растворуприбавляют по каплям 8,40 мл(61,2 ммоль) трифторуксусной кислоты, 35Смесь перемешивают 30 мин, затем прибавляют по каплям 4,8 мл (61,2 ммоль)пиридина. Смесь перемешивают 30 минпри -10 С, далее 18 ч при 5 С,Смесь последовательно промывают 401 н. водной соляной кислотой, водой,1 М раствором водным ИаНСО з и рассолом, сушат над сульфатом магния, Остаток, полученный при выпариваниирастворителя, снова растворяют вэтилацетате (Е 10 Ас) и обрабатываютактивированным углем для полученияцелевого соединения: т.пл. 102-103 С0,128, МеОН).39,23, Н 3195,С 8 Н 7 МО ВВг.Найдено, %: С 28,08; Н 1,98;И 4,06.Б. Ангидро-бром-б- (1 К)-оксиэтил 1 пенициллин.Растворяют 15,02 г (44 ммоль) ангидро-б,б-дибромпенициллина в холодном (-78 С) ТГФ (450 мл), обрабатывают по каплям 18,0 мл (51,3 ммоль)2,85 М раствора СНЗМ 8 Вк в эфире иперемешивают 20 мин при -78 С. Полученный в результате энолят магнияулавливают избытком ацетальдегида(25 мл, 0,45 моль) и перемешивают20 мин. Удаляют охлажденную баню иприбавляют к реакционной смеси 70 лн водной соляной кислоты и 300 млэфира, Удаляют водную фазу и дваждыэкстрагируют по 200 мл эфира,Объединяют органические фазы, последовательно промывают 1 н. водной солянойкислотой, водой, 1 М водным раствором ИаНСО и рассолом, сушат надсульфатом магния. Удаляют растворитель, получают целевое соединение(трет-бутилдиметилсилилокси) -этилапенициллин,Прибавляют к 60 мл холодного (ледяная баня) раствора вещества в метиленхлориде 6,0 г (19,6 ммоль) сначала 4,50 мл (39 ммоль) 2,б-лутидина,затем по каплям 7,8 мл (34 ммоль)трет-бутилднметилсилилтрифталата.Смесь перемешивают 1 ч при 5 С, заатем промывают 1 н. водной соляной кислотой,водой, 1 М водным ИаНСО и рассо-,лом. Полученный органический слойсушат над сульфатом магния, разбавляют равным объемом смеси эфира -00504 40 45 50 55 314петролейного эфира (1:2) и обрабатывают активированным углем, Твердыйостаток после выпаривания растворителей снова растворяют в горячем гексане и дают выкристаллизоваться целевому соединению,5,35 г, Концентрируют маточную жидкость, обрабатываютактивированным углем и после кристаллизации на холоде (5 С) получают1,28 г. Объединение двух осадков дает 6,63 г защищенного по гидроксилупроизводного (15,7 ммоль), выход80,6 . Т.пл. 116-117 С(МеОН).ПМР-спектр (СДС 1 ) д : 5,53 (1 Н,с, Н); 4,27 (1 Н, квартет, 3=6, Гц,Н); 2,20 (ЗН, с, СН э); 2,13 (ЗН,с, СН ); 1,28 (ЗН, д, 1=6, Гц, СН );0,91 (ЗН, с, трет-бутил); 0,09 (ЗН,с, СН ); 0,07 (ЗН, с, СН ).ИК-спектр (СНгС 1 г) 1 лс . 1785(с, р -лактам С=О); 1700 (с, лактонС=О) и 1635 см (м, олефин),И/ 1 + 119,6 (с, О, 14 МеОН) .Вычислено % С 45 60 Н 6 45 уМ 3,32.С,бн г 7 ИО)ЯВТЯ 1Найдено,: С 46,38; Н 6,02;И 3,23. Г. Ангидро - б 1- ( К) -(трет-бутилдиметилсилилокси)этил 1-пенициллин.К раствору 1,00 г (2,38 ммоль) ангидро-бромр- (Ю -(трет-бутилдиметилсилилокси)этил 1-пенициллина в 25 мл 25 -ной смеси ТГФ-МеОНоУохлажденному до -45 С, прибавляют Еп(А 8)"(1 О г),Цинково-серебряную пару готовят из 1 ч. ацетата серебра и11,7 г цинка. Смесь перемешивают дотех пор, пока не израсходуются всеисходные материалы (ТХС на пластине,К 0,4, 2% СНС 11/ГНгС 1 г), а затем фильтруют через слой ЦЕЛИТА в холод. ном 1 М водном растворе ИНС 1, Фазывстряхивают, разделяют и зкстрагируютводную фазу 3 раза по 10 мл эфира.Объединяют органические фазы и последовательно промывают 1 н, водной соляной кислотой, водой, 1 М воднымИаНСОЭ, рассолом, сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают масло, котороекристаллизуется в вакууме (815 мг,2,38 ммоль), выход 99,6Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии твердого продукта показал следующее соотношение: исходный материал 0,70%; цис-изомер 2,51 и 5 10 15 20 25 ЭО 35 целевое соединение 96,797. Т.пл. 567 С (МеоН) .ПМР-спектр (СДС 1. ) сР : 5,29 (1 Н,д, 3 = 1,8 Гц, Н); 4,34 (1 Н, двой -ной квартет, 3 = 6,3 Гц, Л = 3,5 ГцН- ); 3,52 (1 Н, дд, 3 = 3,5 Гц, Л1,8 Гц, Н); 2,17 (ЗН, с, СНЗ);2,08 (ЗН, с, СН ); 1,25 (ЗН, д,- 6,3 Гц, СН); 0,89 (9 Н, с, третбутил); 0,09 млн,д, (6 Н, с, СН ) .ИК-спектр (СНгС 1 ) ), , : 775/3/ р + 42,8 (с, 0,114 МеОН),Вычислено,: С 56,10; Н 8,24;И 4,09, В 9,38.С,к Н г,Ю зьБ,Найдено,: С 56,65; Н 7,82;И 4,07; Б 9,04.Выделяют в виде масла соответствующий 6-р-( К)-изомер.ПМР-спектр (СДС 1 ) д; 5,35 (1 Н,д, Л = 4,6 Гц, Н); 4,3 (1 Н, двойной квартет,3=6,0 Гц, 3=9,4 Гц,Н);3,83 (1 Н,дц, 1=4,6 Гц, 3=9,4 Гц,Н);2, 18 (ЗН, с, СН,); 2,08 (ЗН, с, СН ) р1,23 (ЗН, д, .Т = 6,0 Гц, СН ); 0,89+ 171,2(с, 0,084 МеОН),Д.с( -1(Зк)- И 1 К)-(трет -бутилдиметилсилилокси)этил-(4 К)-ацетокси-аэетидион-ил) -р-метилкротоновая кислота. Обрабатывают раствор 5,00 г (14,6 ммоль) ангидро- НК)-(третбутилдиметилсилилокси)-этилпенициллина в 75 мл уксусной кислоты при 22 С 14 г (44 ммоль) ацетата ртути и перемешивают 24 ч. К смеси прибавляют дополнительно 9,3 г (29 ммоль) ацетата ртути и продолжают перемешивание еще 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой ЦЕЛИТА и твердый продукт промывают уксусной кислотой. Фильтрат разбавляют 150 мл воды и экстрагируют 5 раз по 40 мл эфира. Объединяют органические экстракты промывают 3 раза по 40 мл воды, рассолом, сушат над сульфатом магния и обрабатывают активированным углем. При выпаривании растворителя получают масло, которое кристаллизуется в вакууме (5,38 г, 13,8 ммоль, выход(с, р -лактам С=О); 1745 (м, СН С=О);1690 (м, СОН); 1620 см (м, олефин). 15Я/ + 18,9 (с, 0,088, МеОН),Вычислено, %: С 56,07; Н 8,10;й,3,63.Су Н 1 ИО 81.Найдено, %: С 56,00; Н 8,25; 20И 3,73,Е, (М)-Ацетокси-(ЗК)-Е(1 Е)-(третбутилдиметилсилилокси)-этила-азети-.дионон.К раствору 2,0 г (5,2 ммоль) о - 25Е(Зк)-Е(1 Ю -(трет-бутилдиметилсилилокси)этила-(4 К)-ацетокси-азетидинон-илметилкротоновой кислотыв 30 мл метиленхлорида прибавляютпри -15 С (баня лед-метанол) 1,63 г 30(6,20 ммоль) ЕЕДО. Удаляют охлаждающ 4 о баню и реакционную смесь перемешивают 18 ч при 22 С, Ее последовательно промывают 1 н. водной солянойкислотой, водой, 1 М водным УНСО,рассолом, сушат над сульфатом магния,.ри выпаривании растворителя получаютмешанный ангидрид (2, 14 г, выход33%) в виде производного, защищен.:.:4 о по карбоксильной функции40ПМР-спектр (СДС 1 ) сР: б, 23 (1 Н,д, Х = 1,4 Гц, Н); 4,32 (2 Н, квартет, 1 = 7,1 Гц, СНСН ); 4,05-4,39( , смешанный ангидрид); 1775 (с,р-лактам С=О),", 1750 (с, ацетат С=О);1625 см(М, олефин).Растворяют 2,10 г (4,б ммоль)полученного таким образом смешанногоангидрида в 30 мл метиленхлорида, охОлажденного до -78 С (баня сухой ледце;сн) и проводят озонолиз до полного исчезновения исходного материала (1,5 ч). Холодный (-78 С) раствор озонида восстанавливают (СН ) Б (6 мл) и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, Прибавляют 30 мл метанола, затем 1,2 мл 2,6-лутидина, Смесь перемешивают 2 ч при 22 С, разбавляют эфиром, промывают 1 н. водной соляной кислотой, водой, 1 М водным МаНСОэ, рассолом, сушат над сульфатом магния, При выпаривании растворителя получают 1,31 г (4,56 ммоль) целевого продукта, выход 95%, в виде белого твердого продукта. Т.пл, 104- 106 С, эфир : петролейный эфир 1:1 (литература: т.пл. 104-106 С) /с/+ + 47,4 (с, 0,136 СНС 1 з), Лит. данные: с/ + 48,8(с, 0,4 1 СНС 1 д) .П р и м е р 2. ба-Бром бр- Е(1 К)- оксиэтил 1 ангидропенициллин и 6 Ы-бром Р- Г(1 К)-(трет-бутилдиметилсилилокси)-этил 1 ангидропенициллин - иллюст" рация реакции альдольной конденсации при относительно высокой (-20 С) температуре.Реагенты:ангидропенициллин 10,23 г (0,03 ммоль); СНМдВг 12,21 мл (0,0338 моль, 16% избытка, 2,85 М раствор в эфире, Альдрич); СНЗСНО 6,6 г = 8,4 мл (О, 15 моль), с 0,788, Альдрич); ТГФ 150 мл (высушен над молекулярными ситами); ТГОЫ + 11,54 г= - 10,02 мл (0,0436 моль, с 1,151 перегн,); 2,б-лутидин 6,42 г = 6,98 мл (0,06 моль, с 1 0,92 Альдрич); СНуС 1 100 мл (высушен над молекулярными ситами).К раствору 10,23 г ангидро-б,б-диброменициллина в 150 мл сухого ТГФ, охлажденному до -20 С, прибавляют по каплям 12,21 мл метилмагнийбромида в течение 10 мин, при этом температура поддерживается на уровне (-15) (-20) С. Полученный в результате раствор перемешивают при -20 С в течение 10 мин, а затем прибавляют сначала по каплям в течение 5 мин 8,4 мл ацетальдегида, поддерживая температуру на уровне (-15)-(-20) С. К реакционной смеси прибавляют 10 мл насыщен ного раствора хлористого аммония, затем 80 мл воды. Затем смесь экстрагируют 150 мл и 50 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт дважды проливают по 100 мл рассола, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 8,9 г масла (97%). По даннымвысоко эффективной жидкостной:;аматографии имеется 92 цис-; не имеется транс-изомера, 8 примесей.В хроматографии используют:5Колонка Порасил (Вотерс)Растворитель ЗСНзС/СНС 1Скорость потока 90 мл/чДетекция УФ 275 нм 10Разбавление 0,2Указанное сырье-масло растворяютв 100 мл сухого метиленхлорида, охлажденного до 0 С. Прибавляют 6,98 мл2,б-лутидина, затем по каплям в течение 20 мин прибавляют 10,02 мл третбутилдиметилсилилтрифторметансуль"офаната, поддерживая температуру 0-5 С.Полученный в результате раствор перемешивают 1 ч при 0-5 С. Данные ТХС 20(окись кремния, эфир : петролейныйэфир 1:1,12) показывают, что реакциязавершилась. Реакционную смесь промывают 100 мл 1 н. соляной кислоты,100 мл насыщенного раствора НаНСО 3и 100 мл рассола соответственно, сушат над безводным сульфатам натрияи концентрируют, получая темное мас.а, которое постепенно затвердевает.Масло растворяют в теплом петролейнам 30эфире, обрабатывают углем и концентрируют досуха (14 г). Сырой твердыйпродукт снова растворяют в 70 мл теплого изопропанола, разбавляют 35 млводы, пока раствор еще является теплым, охлаждают до 0 С и фильтруют,Осадок на фильтре промывают смесьюизопропанол: вода 2;1 и сушат в вакуумном эксикаторе. Выход 7,0 г (55 в двух стадиях),40П р и м е р 3. 6 Ы-Бром-бр- (1 К)(трет-бутилдиметилсилилокси) этил ангидропенициллин - иллюстрация использования СНМяС 1 в качестве реактива(0,5 моль) д 0,788); ТГФ 350 мл (высушен над молекулярйыми ситами); 2,6 лутидин 23,3 мл = 21,4 г (0,2 моль,0,92, высушен над КОН); ТЕОЯ -, +32 г = 27,6 мл (0,12 моль, у 1,151);толуол 800 мл,Охлаждают раствор 34, 1 г ангидроб 6-дибромпенициллина в 350 мл сухогоЭоТГФ да -45 С и прибавляют туда по каплям 39,6 мл мстилмагн:.:хлор:.:да, поддерживал температуру ниже в ,40 С. Полученный в результате раствор перемешивают 10 мин при температуре в интервале (-45)-(-40) С и прибавляют сначала по каплям 28 мл ацетальдегида в течение 5 мин, поддерживая температуру ниже -30 С. Раствор перемешивают 15 мин при - 40 С. К реакционной смеси прибавляют 35 мл насыщен ного раствора хлористого аммония, затем 400 мл воды, См;.сь экстрагируют 350 и 150 мл талуала. Толуальный экстракт промывают 2 раза по 300 мл рассола, сушат на безводным сульфатом магния и кан.,;-нтрируют да объема 100 мл. Е концентрированному раствору прибавляют 300 мл толуола, затем продолжают концентрирование до примерна 300 мл.Высоко эффективная жидкостная хроматография показывает 92 чистоты, нет транс-изамера.Колонка Парасил (Вотерс) Растворитель ЗСНСИ/СН;С 1 Скорость потока 90 мл/чДетекция УФ 275 нмРазбавление 0,2Толуольный раствор охлаждают да 0 С и прибавляют 23,3 мл 2,6-лутидина, затем по каплям прибавляют в течение 15 мин 27,6 мл трифлата. При этом поддерживается температура 0 о5 С. Полученный в результате раствор перемешивают при 0 С в течение 1 ч, ТСХ: силикагель, эфир : петролейный эфир 1:1,1 г. К реакционной смеси прибавляют 250 мл воды и устанавливают рН 2,5-5 с помощью примерно 8 мл концентрированной соляной кислоты. Отделяют органический слой. К органическому слою прибавляют 250 мл воды и устанавливают рН 8,0 с помощью 10 мл 1 -ного гидроксида натрия. Органический слой промывают 2 раза по 250 мл рассола, обрабатывают 15 г угля и концентрируют до примерно 50 мл. К концентрату прибавляют 200 мл иэопропанола и по каплям 100 мл воды при перемешивании. Удаляют при пониженном давлении 100 мл растворителя, получают пасту, которую охлаждают до 0 С, перемешивают 0,5 ч и фильтруют. Осадок на фильтре промывают охлажденной на льду смесью изопрапанола и воды 2;1 (80 мл), сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 29 г (69 ), т.пл. 95 100 С. Сырой продукт перекристаллизо Ц14005вцвают следующим образом, Растворяютв 150 мл толуола, обрабатывают углем,по возможности больше концентрируют,прибавляют 200 мл изопропанола, затем по каплям прибавляют 100 мл водыпри охлаждении льдом и перемешивании.Отфильтровывают осажденный продукт,промывают охлажденной на льду смесьюизопропанол : вода 2:1 и сушат в вакуум - эксикаторе. Выход 2 1,0 г (50%),т,пл, 104-108 С.П р и м е р 4. 6- 1 К)-трет-бутилдиметилсилилокси)этил )ангидропенициллин - иллюстрация использования 15восстановления цинком (уксусной кисготц).Реагенты: ангидропенициллин 42,0 г(0,65 моль, Анахемиа); уксусная кислота 11 мл = 11,54 г (0,19 моль, сЬ1,049, ледяная); СНОН 1000 мл,В трехгорлую колбу емкостью 2 л,снабженную механической мешалкой,термометром, капельной воронкой ивводом азота и отводной трубкой, загружают и суспендируют 42 г ангидробМ-бромр- (1 Ю-оксиэтил )пенициллина в 100 мл метанола. РеакционнуюОсмесь охлаждают до -20 С и прибавля- ЗОют туда 42 г цинкового порошка, затем.медленно, прибавляют 11 мл уксуснойкислоты. Полученную в результатесмесь перемешивают при температуре:,эфир 1:3,22 или раствор молибдата)показывает завершение реакции, Реак:ционную смесь Фильтруют на ЦЕЛИТЕ в100 мл насыщенного раствора хлористо" 4 пго аммония и промывают ЦЕЛИТ метиленхлоридом Фильтрат разбавляют 500 млводы и экстрагируют 1000 и 500 млметил".нхлорида. Метиленхлоридный экстракт промывают 1000 мл рассола, сушат над безводным сульфатом магнияи концентрируют для получения 34 г(100% сырого) масла, которое постепенно кристаллизуется. Анализ показывает 83,3% транс-, 5,7% цис- и 11% 5 Опримесей.П р и м е р 5. Получение ангидро 6- и бр- (1 К)-оксиэтилпенициллина.Обрабатывают охлажденный на банелед-метанол раствор 4,20 г (13,7 ммоль)55ангидроЫ-бром-бр- (1 Н)- оксиэтил )пенициллина в 40 мл метанола 4,2 гУп(Ар) и перемешивают 15 мин. Прибавляют еще 1,1 г 7 п(Ад) и смесь перемеМ 10шивают 10 мин, Холодную суспензиюфильтруют через ЦЕЛИТ в холодный концентрированный водный раствор хлористого аммония. Твердый продукт промывают эфиром и разделяют две фазы,Водную фазу экстрагируют 2 раза по 20 млэфира. Эфирные экстракты объединяюти промывают последовательно 1 н, водной соляной кислотой, водой, 1 М водным ИаНСОз и рассолом, затем сушат.Остаток после выпаривания растворителя тщательно растирают с холоднойсмесью петролейный эфир : эфир 9:1,получают 1,3 г (5,7 ммоль, выход 42%)в виде белого твердого продукта:т,пл. 174-174 С (СНС 1. эфир 2:8).ПМР-спектр (СДС 1 З) с: 5,28 (1 Н,д, 1 = 1,7,Н); 4,35 (1 Н, квинтет,1 = 6,2, Н); 3,57 (1 Н, дд,1=6,2,1 = 1,7, Н); 2, 19 (ЗН, с, СН);2,11 (ЗН, с, СНз); 1,72 (1 Н, широкийсинглет ОН); 1,40 млн.д. (ЗН, д, 16,3, СНз) .ИК-спектр (СНС 1) : / : 3500.1695 (с, лактон С=О); 1635 см (м,олефин).Вычислено, % С 52 84 Н 5 76И 6,16.Найдено, %: С 52,86; Н 5,72; И 6,08,Выпаривают холодную смесь эфирпетролейный эфир 1:9 и выделяютчистый 6 А-изомер с помощью препаративной ТСХ (2% СНзСИ/СНС 1),ПМР-спектр (СДС 1 з) О : 5,40 (1 Н,д, 1 = 4,6, Н); 4,36 (1 Н, двойнойквартет, 1 = 6,1, 1 = 9,0, Н);3,74 (1 Н, дд, 1 = 9,0, 1 = 4,6,Н);2, 19 (ЗН, с, СН з); 2, 25-1, 90 (1 Н,широкий синглет, ОН); 2,09 (ЗН, с,СНз); 1,27 млн.д. (ЗН, д, 1=0,6, СНэ).ИК-спектр (СН С 1 2) 1 ма кс й 3580(трет-бутилдиметилсилилокси) -этил 1 ангидропенициллина общей формулы ОК НН о Ж1400504 где К, - трет-бутилдиметилсилпльнаягруппа,о т л ич а ю щ и й с я тем, чтоб,б-дибром-ангидропенициллин формулы действуют трет-бутилдиметил фторметансульфонатом в прис ганического основания при О ченнае при этом соединениеОК Вя 0 ей фор-,Мяс 1 подвергают в беэводно рителе 78 Сс емпе ац сальдегиомер обет указанные значения; восстановлению в присутодержащего катализатора. зовавшиися Составитель И.БочароваТехред Л,Сердюкова Редактор Н.Кишт орректор Л.Пилипен) -каз 2680/58 70 Подписноекомитета СССР ир венног етений 5, Рауш ар открытиикая наб по делам изо3035, Москва, Ж 5 Проектная, 4 роиввопственно-полиграфическое Предприятие, г, Ужгор последующ да, на об щей форму взаимодействи инертном рас туре от -15 д добавлениемгдето, и подверга ствии Еп илилтритствии орФ С, полу