Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты или их солей

СОЮЭ СОВЕТСНИХ ОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ ОПУБЛИ И А 80118(Я 14 С 07 0 417/12 / 1 К 31/425 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ К ПАТЕН 4 атомами кой же ос угои - тай алкильный 1водорода или углерода, а др аток или низыи адикал, - ато тил ей, о т л и ч а ю ц и й - что соединение общей форили их со с я тем,ль Ъ - СО С=Я-Х=.(". Сгде КтР подвергают окисью сер комплексом щей формул и Н имеют указанные значения,взаимодействию с трехили.ее пнридиновым или с соединением обХ -80 -ОН,211 ч СО=С С0 Сл 4 ь С С Мс -с 3 0 ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И (ЛНРЫТИЙ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЦЕННЫХ ТЗОЛИДИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ СЕРНОЙ КИСЛОТЫИЛИ ИХ СОЛЕЙ.(57) Способ получения замещенныхтиаэолидиниловых эфиров серной кислоты общей формулы где В, или К - насыценный в 2,3- ложении алкильный остаток с 3 или где Х, - атом галогена,в инертном растворителе, таком какхлористый метилен, хлористый этилен,или диоксан, в случае необходимости - в присутствии связывающего кис-лоту агента, такого как третичныйамин, при 0-50 С и целевой продуктвыделяют в свободном виде или ввиде соли.1 118Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получения новых эамещенных тиазолидиниловых эфиров серной кис 5 лоты или их солей, обладанюцих противоопухолевой активностью.Цель изобретения - получение новых производных ряда 1,2-бис-тиазолидинилиденгидразина с повышенной противоопухолевой активностью, достаточной химической стабильностью и хорошей водорастворимостью, допускающей парентеральное применение.П р и м е р 1. К раствору 32,8 г 15 (О, 1 моль) 5-окси-метил- Ц 5-метил -3-(2-метилаллил)-4-оксо-тназолидинилиден"1-гидразоно)-4"тиазолидинона в 700 мл хлористого метилена и 200 мл безводного пиридина прибавляют 56 г (0,35 моль) комплексногоф соединения пиридина и трехокиси серы; после чего смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре, лежащей в интервале между 20-25 С. Затем кесмеси прибавляют 700 мл воды, дополнительно производят перемешивание в течение 20 мин, после чего оба слоя разделяют. 11 етиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием а за 30 тем упаривают его в вакууме водо- струйного насоса. К остатку прибавляют 500 мл диэтилового эфира, выделившийся в осадок продукт реакции желтого цвета отфильтровывают на нутчфильтре,промывают его три раза ацетоном и затем днэтиловым эфиром. Полученный 3-метил- 5-метил- -(2-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинилиден 1-гидразоно )-4-оксо-тиазолидинил 1-сульфат пиридиния имеет темпеО ратуру плавления около 187 С.С целью перевода в натриевую соль 48, 7 г (О, 10 моль) описанной выще соли пиридиния растворяют в 1100.мл хлористого метилена и 100 мл метило вого спирта, после чего при интенсивном перемешивании к приготовленному раствору прибавляют по каплям раствор метилата натрия, приготовленный из .2,3 г (О, 10 моль) натрия и 50 мл ме О тилового спирта. В результате в осадок выделяется желаемая натриевая соль. Лосле добавления 300 мл диэтилового эфира продукт отфильтровывают ,и промывают его два раза хлористым 55 метиленом, один раз смесью диэтилового эФира и метилового спирта, которые б рут в соотношении 4:1, и затем 545 2диэтиловым эфиромПосле сушки в высоком вакууме при 60 фС полученный 3-метил- 5-метил-(2-метилаллил) 4-оксо-тиазолидинилиден)-гидраэоно)-4-оксо-тиазолидинил 1- -сульфат натрия имеет температуруФплавления около 195. С (с разложением).11 р и м е р 2. По .аналогии с примером 1 получают 1 2-(3-метил- -оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-3-.(2-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинил-сульфат пиридиния с тем. пературой плавления 161-168 С, при применении в качестве исходных веществ 31,4 г (О, 10 моль) 5-окси- -2- (3-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-3-(2-метилаллил) - -4-тиазолидинона и 56 г (0,35 моль) комплексного соединения пиридина и трехокнси серы, после чего равным образом, по аналогии с описанным в примере 1, получают соответствующую натриевую соль с температурой плавления 216 С (с разложением) иэ 47,4 г (О, 10 моль) соли пириднния в 800 мл хлористого метилена и раст- . вора метилата натрия, приготовленного из 2,3 г (О, 10 моль) натрия и 200 мл метилового спирта.П р и м е р 3. К раствору 31,4 г (О, 1 моль) 5-окси-1(3-метил-оксо-тиаэолидинилиден)-гид-. разоно-(2-метилаллил)-4-тиазолидинона в 500 мл хлористого метилена и 100 мл пиридина прибавляют суспензию, которую предварительно готовят из раствора 23,3 г (0,34 моль) хлорсульфокислоты в 400 мл хлористого метилена посредством прибавления по каплям 180 мл пиридина при реакционной температуре от . 10 до 0 С в атмосфере азота. Полученную реакционнуюсмесь перемешивают в течение 20 ч при температуре, лежащей в интервале 20 25 С. Затем к смеси прибавляюто700 мл воды, производят перемешивание в течение последунхцих 20 мин, после чего разделяют оба слоя. Иетиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и непосредственно после этого упаривают в вакууме водоструйного насоса. Полученный указанным способом 1 2- (3-метил- -оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-(2-метилаллил)-4"оксо-тиазолидинил-сульфат пиридиния имеет температуру плавления 190-191 С.1181545 зДля перевода в натриевую соль 46, 3 г (О, 10 моль) описанной выше соли пиридиния растворяют в 600 мп хлористого метилена имп диме-, тилформамида, после чего при интен.сивном перемешивании к приготовлен, ному раствору прибавляют по каплям 75 мп 2,95 Х-ого раствора метилата натрия в метиловом спирте. В результате добавления к реакционной смеси 1500 мп диэтилового эфира в осадок выделяется натриевая соль, которую отфильтровывают, промывают один раз смесью диэтилового эфира и метилового спирта, которые берут в соотношении 4:1, а .затем диэтиловым эфиром. После сушки в высоком вакууме при .60 С 12-(3-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-(2-метилал-лил)-4-оксо-тиазолидинил -сульфат20 натрия имеет температуру плавления 216 С (с разложением).П р и м е р 4. По аналогии с описанным в примере 3 получают 3-аллил- (3-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-тиазолидинил 1-сульфат натрия, температура плавления которого составляет 217 С " . (с разложением); при применении в качестве исходных веществ 60, 1 г (0,20 моль) 3-аллил-окси- (3-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразино-тиазолидинона, 46,6 мп (0,70 моль) хлорсульфокислоты и 250 мп пиридина в 700 мл хлористого метилена, причем для перевода полученного соединения в его натриевую соль производят обработку с применением 100 мл 3,4 Е-ого раствора метилата натрия в метиловом спи те. 40П р и м е р 5. По аналогии с описанным в примере 1 получают 1"3-аллил- -2- (3-аллил-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-оксо- -тиазолидинил-сульфат натрия, температура плавления которого составляет 190 С (с разложением) при примененииов качестве исходных веществ 68 г (0,20 моль) 3-аллил-окси- 1(3-аллил-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-окси-тиазолидинона, 81,6 г (0,7 моль) хлорсульфокислоты, 300 мп пиридина в 400 мп хлористого метилена, причем для перевода полученного соединения в натрие- вую соль применяют 50 мп 7,67.-ого раствора метилата натрия в метиловом спирте 4П р и м е р 6. К раствору 8,0.г(О, 1 моль) трехокиси серы в 200 мпэтиленхлорида добавляют по каплямпри 0 С сначала 8,8 г (О, 1 моль)безводного диоксана, а затем 32,8 г(О, 1 моль) 5-окси-метил- 5-.метил-(2-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинилиден 1-гидразоно-тиазолидинона в 200 мп этиленхлорида. Смесьперемешивают в течение 2 ч при 0 С,затем в течение 2 ч при температуре,Флежащей в интервале 20-25 С. Затемразбавляют .400 мп этиленхлорида и100 мл метанола и при интенсивномперемешивании добавляют по каплямопри 0 С раствор метанолята натрия,приготовленный иэ 2,3 г (О, 1 моль)натрия и 50 мпметанола, причемвыпадает желаемый продукт - 3-метил-5-метил-.3-(2-метилаллил) -4-оксо-тиазолидинилиден 1-гидразоно")-4-оксо-тиазолидинил 1-сульфатнатрия, температура плавления которого составляет 195 С.оП р и м е р 7. К раствору 6,6 г(20 моль) 5-окси-метил-5-метил-(2-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинилиден 1-гидразоно- -4-тиазолидинона в 150 мл хлористого метнленаи 40 мп безводного пиридина прибавляют 11,2 г (70 ммоль) комплексногосоединения пиридина и трехокиси серы.Смесь перемешивают в течение 16 чопри 35 С. Затем к смеси прибавляют150 мл воды, дополнительно перемешивают в течение 20 мин, после чегооба слоя разделяют. Метиленхлорндный раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 110 мл диэтилового эфира, выделившийся в осадок продукт реакциижелтого цвета отфильтровывают нанутчфильтре, промывают его три разаацетоном и затем диэтиловым эфиром.Полученный 3-метил-метил-(2-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинилиден 1-гидразоно)-4-оксо-тиазолидинил 1-сульфат пиридиния имеетт. пл. 187 С,П р и м е р 8. К раствору 2,0 г (25 ммоль) трехокиси серы в 50 мл зтилендихлорида по каплям добавляют при 0 С сперва 2,2 г.(25 ммоль) безводного диоксана, а затем 8,2 г (25 ммоль) 5-окси-метил- - 5-метил-(2-метилаллил)-4-оксо- -2-тиазолидинилиден 1-гидразоно)-4 1181545-тиаэолидинона в 50 мл этилендйхлорида. Смесь перемешивают в течение3 ч при 0 С, затем в течение 1,5 чрпри 50 С. Затем разбавляют 110 мпэтиленхлорида и 25 мп метанола,5и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям при 0 С растворметанолята натрия, изготовленныйиз 5275 г (25 ммоль) натрия и 15 мпметанола причем выпадает желаемыйпродукт Э-метилС 5-метил-С 2-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинилиден 1-гидразоно-оксо-тиазолидинил-сульфат натрия с т. пл.15195 С.П р и м е р 9. Лакированные таблетки, содержащие 300 мг 3-метил-Ц 5-метил-(2-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинилкден-гизразоно-оксо-тиазолидинил 1"сульфат наагрия, могут быть получены следующимспособом:Состав для 10000 таблеток, в г:1 3-Метил-5-метил-(2-метилаллил)- -4-оксо-тиазолидннилиден 1-гидразоно)- -4-оксо-тиазолидинил 1-сульфат натрия 3000,0Кукурузный крахмал 680,0Коллондная кремниевая кислотаСтеарат магнияСтеариновая кислота 50,035Натрийкарбоксиметиловый крахмал 250,0Вода (13Смесь 3-метил- 5-метил-(240-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинилпден-гидразоно-оксо-тиаэолидинил-сульфата натрия, 50 г кукурузного крахмала и коллоидальной кремневой кислоты перерабатывают с крахмальным клейстером, приготовленнымиз 250 г кукурузного крахмала и 2,2 гдеминерализованной воды, в результате чего получают увлажненную массу.Приготовленную массу протирают50через сито с размером отверстий всвету 3 мм, после чего в течение30 мин протертый материал сушат при45 С в сушилке с псевдоожиженнымслоем. Высушенный гранулированныйпродукт продавливают через сито сдиаметром. отверстий в свету 1 мм,смешивают с просеянной ранее смесью(т.ерез сито с размером отверстий в свету 1 мм) 330 г кукурузного крахма 3ла, стеарата магния, стеариновойкислоты и натрийкарбоксиметильногокрахмала, после чего производят прес-.сование слегка выпуклых таблетокВ аппарате для получения драже,имеющем диаметр 45 см, отпрессованные таблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивания покрывают раствором, содержащим 20 гщеллака и 40 г оксипропилметилцеллюлозы (низкой вязкости) ю 110 гметилового спирта и 1350 г хлористого метилена. При этом посредствомравномерного обдувания воздухом при60 С производят сушку.Вместо укаэанного выше биологически активного вещества могут бытьприменены такие же количества другихбиологически активных веществ, рассмотренных в предшествукщих примерах,например,3-аплил- В 3-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-оксо-тиазолидинил)-сульфат натрия,П р и м е р 10. По 300 мг 3-метил-5-метил-(2-метилаллил)-4--оксо-тиазолидинилиден-гидразоно-оксо-тиазолидинил 1-сульфатанатрия смешивают с 60 мл рисовогокрахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулы.П р и м е р 11. По 5 мп стерильного 41-ого водного раствора3-метил-Я 5-метил-(2-метнлаллил)-4-оксо-тиазолидинилиден-гидразоно ).-4-оксо-тиазолндинил-сульфатнатрия, что соответствует 200 мгбиологически активного вещества,помещают в ампулы и затем этим ампу"лы закрывают, и испытывают.Новые замещенные тиаэолндиновыеэфиры серной кислоты и срли этихсоединений оГладают ценными фармакологическими свойствами, в особенности способностью тормозить развитиеопухолей, Этот эффект может бытьобнаружен в опытах на животных,например, по воздействию на карциному Элиха у мышей (трансплантат:1 х 10 клеток (Азссез) .р. на самках жндей М 1 Ж 1), при введении черезрот нлн таком введении, как внутрибрюшинное или подкожное введениедоз от 10 до 250 мг/кг, по воздействию на карцнносаркому 256 Валькеракрыс (трансплантат: 0,5 мл суспензии1181 Та блица 1 Торможение развития опухолей замешенными тиаэолидиниловыми эфирами серной кислоты. Карциносаркома 256 Вал ькер а Аденокарцинома грудной железы В 3230 АС Карцинома Эрлиха Азсгеэ Соединение(пример) Торможениеразвитияопухоли,в % Доза, мг/кг Торможениеразвития опухоли, в 7. Доза, мг/кг Торможениеразвитияопухоли,в % Доза, мг/кг 1050 д.р. 62 450 1.р.4 250 р.о. 4 50 1.р. 94 84 10 250 р.о. 43 4 50 1 р, 42 4 50 р.о. опухоли в растворе Ханкса в.с. или1 ш. в случае самцов крыс (ИдвСаг)по воздействию на трансплантирующуюаденокарциному грудной. железы К3230 АС крыс (трансплантат: 0,5 мпсуспензии опухоли в растворе Ханксав, с. или ,ш. в сЛучае самок крысР 1 аспег и, в особенности, по воздействию на карциному грудной железыкрыс, вызванную 7, 12-диметилбенэ Яантраценом (ДИВА) (вызвана посредством введения р.о. 15 мг ДИБА в1 мл кунжутного масла в самок крысБргаяпе 0 аы 1 еу возрастом 50 сут,причем разросыаяся опухоль может 15быть обнаружена спустя 6-8 недель). Так, например, в случае карцино мы Эрлиха после четырехкратного введения 1. р, (через 4 ч, затем 20 через 1, 2, 3 сут носле трансплантации ", 10 животных на дозу, через 50В случае карциному крудной железы, вызванной введением ДИВА, удалось обнаружить следуюпее торможение развития опухолей и регресс опухолей после пятинедельной обработки (25 от 54.5 810 суток после трансплантации определяли количество клеток Авс- сеэ в мп): в случае карциносаркомы 256 Валькера после четырехкратного введения через рот или внутрибрюшинного введения (на 1, 2, 3 и 4 сутки после трансплантации, от 8 до 10 животных на дозу через 1.0 сут после трансплантации определяли вес опухоли в г), и в случае аденокарциномы грудной железы К 3230 АС после десятикратного введения через ротили внутрибрюшинного введения (5 раз в неделю в течение 2 недель с началом через 4 ч после трансплантации; от 10-15 животных на дозу через 20 сут после трансплантации определяли вес опухоли в г), может быть обнаружено следуюцее торможение развития опухолей в сравнении с контрольными необработанными животными, Данные представлены в табл. 1,дельных доз) соответственно, шестинедельной обработки (30 отдельных доз). Указанные в табл. 2 значения показывают средние величины всех опухолей подопытных животных.1181545 Таблица 2Торможение развития .карциномы грудной железы,вызванной ДИВА. Уменьшениеопухолей,в Х Поза, мг/кг Средний размер опухолей (обработанные/необработанные подопытные животные) Соединение,(при"мер) 1,13/24,73 2,50/20,63 6,13/15,97 0,96/19,03 95 30 10 з.с.30 25 р.о. 88 25 25 1.р. 61 25 100 р,о. Таблица 3 Б 1 4 250 р.о.4 50 1.р.4 250 р.о. 53 84 450 1.р.4 250 р,о. 55 60 Б 4 4 125 1.р.450 д,р,4 100 з,с. 37 Б 5 72. 46 П р и м е ч а н и е. Из-за низкой водорастворимости введение соединения А через рот было невозможно.Предлагаемые соединения являются химически стабильными и хорошо водорастворимы, и их можно применять 25 как в качестве энтеральных, так и парэнтеральных препаратов.Новые замещенные тиазолидиниловые эфиры серной кислоты проявляют повышенную противоопухолевую активность в сравнении с ближайшим структурным аналогом 5-окси-метил- (5-метил- -3-(2-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинилиден)гидразоно-тиазолидиноном (соединение А), обладающим противо 35 опухолевой активностью..с Результаты испытаний по торможению карциносаркомы 256 Валькера крыс соединениями примеров 1 (Б 1) 2 (Б 2) 4 (Б 4) и 5 (БА) в сравнении с соединением А представлены в табл. 3. Как следует из табл. 3, новые соединения проявляют более высокую противоопухолевую активность, чем соединение А, при этом они химически стабильны и обладают в отличие от соединения А хорошей водорастворимостью, что позволяет применять их парентерально.Составитель Н.КапитановаТехред Ж.Кастелевич Корректор Г.Решетник Редактор Е.Лушникова Тираж 383 Подписное ВНИШБ 1 Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, М(-35, Раушская наб., д. 4/5Заказ 5954/63 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 11 1181545 12В сравнении с сильной противоопу- динения могут находить применение в холевой активностью токсичность и чистом виде или в Форме Фармацевтн" побочные явления предлагаемых соеди- ческих препаратов для лечения неоп" нений незначительны или являются уме" ластических заболеваний у теплокровреннымн (однократные максимальныеных посредством внутреннего, в част- допустимые дозы: при внутрибрюшинномности орального или же парентеральновведении между 500 й 1250 мг/кг, а го введения терапевтически активных при введении через рот - более доз.Соединения могутбыть применены 250 мг/кг), вследствие чего эти сое- для лечениекарциномы груднойжелезы.