293358

Союз Советских Социалистических Респу 0 лиаК ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 12.7,1969 ( 1329410 Приоритет 15 Х.1968,729465 Л 1 ПК С 071 938 С 071 940ША Комитет по делам зобретений и открыти при Совете Министров СССРпубликовано 15,1 цьюл 111.19 та опубликования описания Авторизобретения Иностранец Бертон Грант Кристенсен Соединенные Штаты Америки Иностранная фирма Мерк Энд Ко., Инк. Соединенные Штаты АмерикиЗаявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ (а-ОКСИ, Р-К-ЗАМЕЩЕННЫИ ПРОПИЛ)-ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ2 Изобретение относится кэфиров (а-окси, Д-К-замефосфоновой кислоты общей пособу получения щенный пропил) формулы а- аНз - С 1где К - алкил или арилсульфоццлокси, галоген, О-аралкил, низшие О-алкоксибензил, О- алкинил, О-алкегии, О-арил, О-замещснныс арил и имино; К - алкил, аралкил, замещенный аралкил, арил, замещенный арил, гетероарил, содержащий 1 - 3 гетероатома, которыми являются сера, кислород, азот.Эти соединения являются полупродуктами для получения (+ ) -(цис,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты, обладающей ценными антибактериальцыми свойствами,Известен способ получения эфиров (а-оксиалкил) -фосфоновых кислот взаимодействием диалкифосфористых кислот с альдегидами в присутствии третичных аминов.Предлагаемый способ предусматривает использованне галоидангидридов а-замещенных карбоновых кислот и диалкилфосфористых кислот. Это позволяет расширить сырьевую базу для получения эфиров (а-оксиалкил)фосфоновых кислот, а именно эфиров (а-окси, Р-К-замещенный пропил) -фосфоновой кисСпособ получения эфиров (а-оксц, Р-К-з 5 мещенный пропил) -фосфоновой кислоты 3ключается во взаимодействии галоидангидрида а-замсщснцой процпоновой кислоты с полными эфирами фосфористой кислоты или с солями диалкилфосфористой кислоты, с по следующим восстановлением полученногодиэфира (а-замещсццой пропцонил) -фосфоновой кислоты.Соответс 1 вующими растворителями являются бецзол, толуол, эфир, тетрагцдрофуран и 15 диметилформамид. Температура реакции вмомент добавления эфира фосфористой кислоты может колеоаться от 0 до 30 С. Однако реакцпо целссоооразно вести при температуре от 15 до 25 С, По окончании добавления 20 фосфцта реакционную смесь нагревают дотемпературы кипения растворителя. Нагреванс 1 е длится обычно от 30 л 1 ин до нескольких часов. В тех случаях, когда продуктом реакции являются цизкокипящие органические га лоид-пропзьодныс, например хлористый этилили метил, нагревавие продолжают до полного удаления летучих галопдпроцзводных, оставляя диэфир (а-замещенный пропионцл).фосфоновой кислоты в растворителе. При образовании высококипящих галоидпроизводных, например бензилхлорида, диэфир (сс-замещенный пропионил) -фосфоновой кислоты можно выделить из реакционной смеси путем фрикционированной вакуум-перегонки.Вторая стадия получения диэфпра (сс-оксир-К-замещенный пропил) -фосфоновой кислоты включает восстановление диэфира (сс-замещенный пропионил) -фосфоновой кислоты.При этом можно воспользоваться любым методом, обеспечивающим восстановление карбонильной группы до ОН-группы, Соответствующими восстановителями являются гидриды, например боргидрид натрия, калия или лития, тритретичный бутоксиалюмогидрид лития и алюмогидрид лития. Восстановление можно вести также каталитическим гидрированием при помощи окиси платины или рутения на угле.При использовании в качестве восстановителя боргидрида натрия или калия его вносят обычно в раствор (а-замещенный пропионил) -фосфоната при перемешивании. Боргидрид целесообразно вносить в том гке растворителе, который используется в качестве реакционной среды. В качестве растворителя могкно брать метанол или этанол, перемешивание длится от 0,5 до 10 час до завершения реакции восстановления. Реакцию ведут обычно при температуре 0 - 25 С, предпочтительного 5 - 15 С, Для обеспечения полноты реакции боргидрид вносят в избытке. Эфир (я-окси- Д-К-замещенный пропил) -фосфоновой кислоты выделяют из реакционной смеси после фильтрации и отгонки растворителя.При использовании в качестве восстановителя гидрида, например, тритрет-бутоксиалюмогпдрида лития, гидрид обычно суспендируют в растворителе и в полученную суспензию гидрида добавляют по частям раствор (сс-з амещенный пропионил) -фосфоната. Растворителями при восстановлении служат эфир, тетрагидрофуран или их смеси. Гидрид берут в избытке и после добавления фосфоната смесь оставляют на несколько часов до завершения реакции восстановления. Температуру реакционной смеси в процессе добавления фосфоната поддергкпвают от - 80 до 0 С при помощи наружного охлаждения, После добавления фосфоната смесь оставляют на несколько часов при температуре 0 - 10 С для завершения реакции.Получаемые эфиры (сс-окси-Р-К-замещенный пропил)-фосфоновой кислоты можно перевести в (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновую кислоту или ее соли реакциями, включающими удаление замещенный групп, например галоида мезила или тозила, или удаление)азота, и замыкание цикла с ооразовапнем эпоксида, В тех случаях, когда эпоксидирование происходит с инверсией у углерода, как например, в случае, когда К-арил илп алкилсульфонилокси, или К означает галанд, а исходным материалом служит соединение с 1 г (+) -конфигурацией, ( - ) - (сисис,2-эпоксипропил) -фосфоновая кислота (точнее - ее производное) получается непосредственно.Производное ( - ) -(цис,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты получается также непосредственно в том случае, когда эпоксидирование протекает с инверсией у углерода, например когда К означает заместитель по кислороду - О-бензил, О-алкинил или О-алке нил, а исходный материал обладает 1-конфигурацией. Эфирную группу можно отщепить кислотным или кислотно-щелочным гидролизом и получить свободную кислоту или ее соль, В случае таких эфиров, как бензиловый 15 или низший алкениловый - отщепление эфирной группы и получение свободной кислоты могкно осуществить путем каталитического гидр ирования, При рацем ическом исходном материале стадия эпоксидирования приводит 20 к получению рацемической смеси производного (цис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты. ( в )-(Цис,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту и ее соли можно получить из рацемической смеси разделением рацемата при помо щи соответствующих расщепляющих средств,например хинина или (+)- или ( - )-а-фенетиламина.В случае, когда заместителем в р-пологкении у эфиров (а-окси, р-К-замещенный про пил) -фосфоновой кислоты является галоид,как хлор или бром, арил или алкилсульфонилокси, производное (сисис,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты можно получить обработкой галоидгидрина, арил или алкилсуль фонилокси производного основанием, например изопропилатом калия, в соответствующем растворителе, например в безводном изопропаноле. Так как реакция включает удаление легкозамещающихся групп, таких как галоид 40 или мезил, то инверсия проходит у р-углерода.В случаях, когда заместителем в Р-положении является эфир, например бензиловый силн низший алкиниловый эфир, производимое 45 (с 1 ис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислотыможно получить, заменив сначала гидрооксил диэфира (а-окси+К-замещенный пропил)- фосфоновой кислоты на легкозамещающуюся группу, например тозил или мезил. Каталити чсское восстановление образующегося диэфира (сс,р-замещенный пропил) -фосфоновой кислоты в присутствии щелочи, например метилата натрия в соответствующем растворителе, например метаноле, приводит к отщеплению 55 эфира с удалением замещающейся группы, ициклизации с образованием эпоксида. Соответствующими катализаторами восстановления являются палладий на угле, палладийкароонат кальция и никель Ренея. В тех слу чаях когда эфиром является фениловый, бензиловый, низший алкениловый или низший алкиннловый эфир, каталитическое восстановление приводит также к отщеплению указанных эфирных групп. (Бис,2-эпоксипропил)- 65 фосфоновая кислота получается непосред 293358ственно и ее мо;кно выделить в виде соли, например динатриевой,Когда заместителем в р-положении у эфиров (я-окси+К-замещенный пропил) -фосфоновой кислоты является аминогруппа, производное (ссис,2-эпоксипропил)-фосфоновойкислоты можно полчцть Оораооткой хлоридрата дцэфцра (сс-окси-Д-аминопропил) -фосфоновой кислоты эквивалентным количествомацетата натрия и затем обработкой образовавшегося амицоацетата азотистой кислотоцв соответствующем растворителе, например50%-иой водной уксусной кислоте. Обработкаазотистой кислотой приводит к выделению азота и циклизации до эпоксида.Прц использовании в качестве исходногоматериала галоцдангцдрцда тозилоксц- илимезилоксипропцоновой кислоты, напримерхлорангидрида а-тозилоксипропцоновой кислоты, его можно получить обраооткой, например, бензиллактата п-толуолсульфонилхлорцдом или метансульфонилхлоридом в присутствии основания, например пиперцдцна в соответствующем растворителе, например оензоле или толуоле. Сложноэфирная группаотщепляется и образуется свободная кислота.В случае ооразовация слокного эфира, например бензилового эфира а-тозилоксипропионовой кислоты, его можно отщепить каталитцческцм гидрированием. Реакция свободнойкислоты с тионилхлоридом или тионилбромцдом приводит к получению галоцдангпдридамезцлокси- или тозилоксипропцоновой кислоты.В случае, когда исходным веществом служит галодангидрид сс-аминопропионовойкислоты, например хлорангидрид а-аминопропионовой кислоты, последний можцо полуптьреакцией хлоргидрата аланцна с тиоцилхлоридом. Галоидангидрид аминокислоты выделяют затем в виде хлоргидрата.Триалкилфосфиты получают цзвестны миспособами. Один из этцх способов заключается во взаимодействии треххлорцстого фосфорас тремя эквивалентами соответствующегоспирта, например эталона цли бензцловогоспирта, в зависимости от заданной эфирнойгруппы.Нцжсследуощие примеры иллюстрируютполучение исходных галоидангцдридов а-замешеннойй пропцоцовой кислоты.Получение хлорангидрссда сс-тозсслокссспропаоновой кислоты.А. Р ( - ) -бензцллактат (0,1 люль) растворяют в 150,с,г безводного бензола, содержащего 0,015 ло,гь пцрцдцна. Раствор охлаждают до 10 С и к нему порциями добавляюти-толуолсульфонцлхлорид (0,1 лсоль) и рииеремешивании и царужно охлаждеци,После добавления смесь выдеркивают 10 часпри комнатной температуре. Хлоргидрат пиридина отфильтровывают, растворитель отгоняют под вакуумом и получают бензиловыйэфир ос-тозил-оксипроц.оновой кислоты.Б, Раствор бецзилового эфира а-тозилокс. -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 пропцоновой кислоты (0,1 .о.ь) в 250 лдиоксаца гидрируют при 25 С над 5 г 5%ноо палладийугольного катализатора. Послепоглощения 0,1 лоло водорода катализаторотфильтровываот, растворцтсль отгоняют ввакууме, получают а-тозилоксипропцоновуюослотчВ. Смесь а-тозил-оксипропиоцовой кислоты(0,1 лоль) и хлористого тионила (0,2 лсоль)нагревают 4 час при 40 С. Избыток хлористого тцонла отгоняют под вакуумом, получаютхлорангидрцд я-тозилоксипропионовой кислоты. Прц использовании в вышеописанномэксперименте мстансульфонилхлорида вместои-тол уолсульфоцилхлорида получают хлорангидщд а-тозилоксипропионовой кислоты,Полученсе хлорангидрида 2-алгснопропссоновой ксе.готы. Хлоргидрат а-амнопропиоювокислоты (0,1 лсоль) и хлористый тионил(0,2 со,ь) нагревают 4 час при 40 С. Послепрекращения выделения хлористого водородаи сернистого анчдрда и отгонки избыткахлористого тцонпла под вакуумом получаютхлоргпдрат хлорангидрида 2-амииопропцоновой кислоты.Нижеследующие примеры цлспострируютпол учение производных (иие,2-эпоксцпроппл) -фосфоновой кислоты, являющихся ценными антибиотиками, из эфиров (х-окси, 3-Йзамещенный пропил) -фосфоновой кислоты,Получение дцметилового эфира (ссссс,2 эпоксипропл) -фосфоновой кислоты,В раствор дцметилового эфира (а-бензцлосц-Д-езилосип)Опл) -фосфоцовой кислоты(О, лолс) в 250,чл диоксаца вносят метилатнатрия (0,1 моль) в 200 1 л безводного метанола. поддерживая температуру реакции винтервале 5 - 10 С.Затем смесь гидрируот, используя в качестве катализатора 5% палладий на угле (8 г)до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор и метансульфонат натрия отфильтровывают, фильтрат упапивают;од вакуумом, получают дцметиловый эфир(гсссс,2-эпоси пропил) -фосфоновой кислоты.Получение дьлетсслового эфира (ссис-У,2 эсоксшгропссл)-фоефоновой кислоты. Хлоргцдрат диметилового эфира (а-оксц+аминопропцл) -фосфоцовой кислоты обрабатывают эквцвалентньв количеством водного ацетатанатрия. К водному раствор приливают150 л 50%-ной водной уксусной кислоты. Полученныц раствор обрабатывают нитритомнатрия (0,1 соль) в виде его водного раствора (50 лл воды). После прекращения выделения азота водный раствор экстрагируютЗМ 50 лл эфира, эфирные экстракты объединяот, промывают раствором бикарбоцата натрия, сушат цад сульфатом магния, растворитель отгоняют под вакуумом, получают диметцловьй эфир (ссис,2-эпоксипропцл) -фосфоОВО КИСЛОТЫ.Получение дссссзопропилового эфира (ссис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кисссотьс. В раствор дицзопропилового эфира Д-(а-окси-Р 293358хлорпропил-фосфоновой кислоты в 100 лгл изопропапола приливают изопропилат калия (0,05 моль) в 80 мл безводного изопропанола. Реакционную смесь выдерживают 16 час при комнатной температуре и отфильтровывают выпавший хлористый калий, фильтрат упаривают под вакуумом и получают диизопропиловый эфир (цис,2-эпоксинропил)- фосфоновой кислоты,Получение соли (цис,2-эггоксиггроггил) -фосфоновой гггслотьг ггггтелг гидрогггголггза оибензилового эфира, Раствор дибензилового эфира (ггис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,1 моль) и триэтиламина (0,1 лголь) в 200 лгл этанола обрабатывают 10 - 15 г никеля Репея и смесь взбалтывают под давлением водорода в 2,56 атлг при комнатной температуре до полного вытеснения водородом двух бензильных групп. Реакционную смесь отфильтровывают от катализатора, Фильтрат концентрируют и получают монотриэтиламмониевую соль (ггис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты.П р и м е р 1. В раствор хлорапгидрида сг-тозплоксппронноновой кислоты (26,25 г, 0,1 моль) в 60 лгл безводного бензола приливают по каплям триэтилфосфит (16,6 г, 0,1 лголь) в течение 45 - 50 лгик, поддерживая температуру реакции при 20 - 25 С при помощи наружного охлаждения. После добавления триэтилфосфита смесь выдергкивают 1 час при 25 С, затем нагрева 1 от до 50 - 55 С до прекращения выделения этилхлор ила. Растворитель отгоняют и получа 1 от диэтиловый эфир (2-тозилоксипропионил) -фосфоповой кислоты.При замене в вышеописанном эксперименте триэтилфосфита три пропенилфосфитом, триметилфосфитом и трипропаргилфосфитом получают соответственно дипропениловый эфир (тозилоксипропионил) -фосфоновой кислоты, диметиловый эфир и дипропаргиловый эфир той же кислоты (т, е. (2-тозилоксипропионил) -фосфоновой кислоты).П р и м е р 2. В раствор дибутилфосфористой кислоты (69 г, 0,5 лголь) в 500 лгл безводного эфира вносят натрий (4,6 г) прн перемешивании и наружном охлаждении. После того как натрий полностью прореагирует, в раствор вносят порциями хлорапгидрид сг-тозилоксипропионовой кислоты (52,5 г), поддерживая температуру реакционной смеси при 20 - 25 С при помощи нарукного охлакдения, Смесь продолжают перемешивать еще 5 час, затем отфильтровывают выпавший хлористый натрий, Растворитель отгоняют под вакуумом и получают дибутиловый эфир (2-тозилоксипропионил) -фосфоновой кислоты,При замене в вышеприведенном эксперименте хлорангидрида Ог-тозилоксипропгтоновой кислоты хлорангидридом сг-мезилоксипропионовой кислоты получают дибутиловый эфир (2-мезилоксппропионил) - фосфоновой КИСЛОТЫ,5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 П р и м е р 3, В перемешиваемый раствор диэтилового эфира (2-тозилоксипропионил) - фосфоновой кислоты в 45 лгл метанола приливают в течение 30 лгин раствор боргидрида натрия (1,2 г) в 20 лгл метанола, поддерживая температуру рсакции при 5 - 10 С, рН реакцио 1 гной смеси 5,5 - 6,0 С добавлением 1 и. соляной кислоты при перемешивании и охлаждении, После отгонки растворителя под вакуумом получают диэтиловый эфир (1-окси-тозилоксипропил) - фосфоновой кислоты.Заменив в эксперименте диэтиловый эс 1)ир (2-тозилоксипропионил)-фосфоновой кислоты дибутиловым эфиром, дибензиловым эфиром и дипропаргиловым эфиром той же кислоты (т. е. (2-тозилоксипронионил) -фосфоновой кислоты) получают соответственно дибутиловый эфир (1-окси-тозилоксипропил) - фосфоповой кислоты, дибензиловый эфир (1-окси- тозилоксипропил) -фосф 011 ОВОЙ кислоты и дипропаргиловый эфир (1-окси-тозилоксипропил) -фосфоновой кислоты.П р и м е р 4, В раствор хлорангидрида Р-хлорпропионовой кислоты (0,1 ,1 голь) в 80 лгл безводного толуола приливают по каплям в течение 30 лгиьг триизопропилфосфит, поддерживая температуру реакционной смеси при 20 - 30 С, После окончания прилпвания триизопропилфосфита смесь нагревают при 70 С до прекращения выделения изопропилхлорида. Растворитель отгоняют под вакуумом и голучают диизопропиловый эфир Р-(2-хлорпропионил)-фосфоновой кислоты.При замене в указанном эксперименте хлор- ангидрида Р-хлорпропионовой кислоты хлорангидридом Р-бромпропионовой кислоты получают диизопропиловый эфир Р-(2- бромпропиое 1 ил)-фосфоновой кислОты.П р и м е р 5. В суспензию три-(трет) -ного бутоксиалюмогидрида лития (0,05 1 голь) в 60 лгл эфира-диглима (1: 1) при - 30 С приливают по каплям при перемешивании раствор диизопропилового эфира Р-(2-хлорпропионил) -фосфоновой кислоты (0,045 моль) в 30 лгл эфира. Смесь оставляют па 16 час при 0 С. Комплекс гидролизюот и избыток гидрида разрушают вливанием реакционной смеси в 150 лгл 2%-ггой уксусной кислоты. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат над оезводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют под вакуумом и полугают диизопропиловый эфир Р- (а-окси-р-хлорпропил) -фосфоновой кислоты.При замене в указанном эксперименте диизопропилового эфира Р-(2-хлорпропионил)- фосфоповой кислоты ди-трет-бутиловым эфиром Р-(2-бромпропионил)-фосфоновой кислоты и днэтиловым эфиром Р-(2-бромпрочионил)-фосфоновой кислоты получают соответственно ли-трет-бутиловый эфир Р-(л-окси+ хлорпрош 1 л)-фосфоновой кислоты и диэтиловый эфир Р-(а-окси+хлорпропил)-фосфоновой кислоты.При замене в указанном эксперименте дии.5 10 15 20 30 35 40 45 50 зопропилового эфира 1.г- (2-хлорпропионил)- фосфоновой кислоты хлоргидратом диэтилового эфира (2-аминопропионил) -фосфоновой кислоты получают хлоргидрат диэтилового эфира (а-окси-Д-аминопропил) - фосфоновой кислоты.П р и м е р 6. В раствор хлорангидрида 1.-0- бензилмолочной кислоты (0,1 моль) в 80 мл безводного эфира приливают по каплям в течение 30 мин триметилфосфит (0,1 моль), поддерживая температуру реакции на уровне комнатной температуры. По окончании подачи триметилфосфита смесь нагревают при 30 - 35 С до прекращения выделения метилхлорида. Растворитель отгоняют под вакуумом и получают диметиловый эфир 1.-(О-бензиллактоил) -фосфоновой кислоты.При замене в указанном эксперименте хлорангидрида 1.-0-бензилмолочной кислоты хлорангидридом 1.-0-пропаргилмолочной и хлорангидридом 1.-0-пропенилмолочной кислоты получают соответственно диметиловый эфир 1.-(О-пропаргиллактоил) - фосфоновой кислоты и диметиловый эфир 1.-(О-пропениллактоил)-фосфоновой кислоты.П р и м е р 7. В раствор диметилового эфира 1.- (О-бензиллактоил) -фосфоновой кислоты (0,1 моль) в 80 мл метанола приливают раствор боргидрида натрия (0,03 моль) в 20 мл метанола при перемешивании, поддерживая температуру реакции в интервале 5 - 10 С, рН раствора доводят до 6,0 путем приливания по каплям 1 н. соляной кислоты. Смесь выдерживают 10 час, Растворитель отгоняют под вакуумом и получают диметиловый эфир 1.-(а-бензилокси-р-оксипропил) - фосфоновой кислоты.При замене в указанном эксперименте диметилового эфира 1.-(О-бензиллактоил)-фосфоновой кислоты диметиловым эфиром 1.-(О- пропениллактоил)-фосфоновой кислоты и диметиловым эфиром 1.-(О-фениллактоил) -фосфоновой кислоты получают соответственно диметиловый эфир 1. - (а-пропенилокси Р-оксипропил)-фосфоновой кислоты и диметиловый эфир 1.- (а-фенокси+оксипропил) - фосфоновой кислоты.П р и м е р 8. Диметиловый эфир 1.-(а-бензилокси-Р-оксипропил) - фосфоновой кислоты (0,1 моль) растворяют в 160 мл безводного эфира, содержащего 0,105 моль пиридина. Образовавшийся раствор охлаждают до 10 С и к нему по каплям приливают метансульфонилхлорид (0,1 моль), поддерживая температуру реакции в интервале 5 - 10 С. По окончании приливапия метансульфонилхлорида смесь выдерживают 16 час при комнатной температуре. Выпавший хлоргидрат пиридина отфильтровывают, растворитель отгоняют под вакуумом, получают диметиловый эфир 1 - (а-бензилокси-р - мезилоксипропил) - фосфоновой кислоты.Заменив в приведенном эксперименте мета нсульфонилхлорид и-толуолсульфонилхлоридом получают диметиловый эфир 1.-(а-бензилокси - р - тозилоксипропил) - фосфоновой кислоты. Предмет изобретения 1. Способ получения эфиров (а-окси, Р-К- замещенный пропил)-фосфоновой кислоты общей формулы СНз - СН - СН - Р,"(ОК,),К ОН где К - арил- или алкилсульфонилокси, галоген, О-аралкил, низший О-алкоксибензил, низший О-алкинил, низший О-алкенил, О-арил, О-замещенные арил и амино; К; - алкил, аралкил, замещенный аралкил, арил, замещенный арил, гетероарил, содержащий 1 - 3 гетероатома, которыми являются сера, кислород, азот, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и упрогцения способа, галоидангидрид а-замешенной пропионовой кислоты подвергают взаимодействию с полными эфирами фосфорпстой кислоты или с солью диалкилфосфористой кислоты, с последующим восстановлением полученного диэфира (а-замещенный проппоннл) -фосфоновой кислоты и выделением целевого продукта известными методами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстанавливающего агента используют, например, гидриды нли боргидриды щелочных металлов.