Способ получения производных индолинона

Ю 2)и 80 т 20 где К - арл С -С -незамещенный илитомоно- или дизамещенный С-С -алкилом, гидрокснлом, С-С -алкоксилом или2 атомами галогена, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и фенильные ядра дополнительно могут бьть замещены аминогруппой, гидроксильной группой или С-С-ал- З каноиламиногруппой, С-С т-арил, замещенный тремя или четырьмя С -С -алкильньми группами каждая 5) фенил, замещенный фенилом, галогенфенилом или циклоалкилом С -С , 3 С.-С .т-аралкил пентаметилфенил, пиридил или хинолил;1 5 или 2,3, 4, 5 или 6 бщей формулы 11 и оединени 1 н, О г)ат Я где Кипния и еют указанные знаЧе = 0 или окислению одверг Для=1, окисление проводя м окислителя дяной уксу перекись й или му о Дл ния соединени л 1 11077Изобретение относится к получению новых производных индолинона, обладающих антитромбозным действием, которые могут найти применение в медицине,5В литературе широко описана реак. ция окисления простых тиоэфиров пере. кисью водорода в ледяной уксусной кислоте с образованием сульфоксидов или сульфоеов 1 10Цель изобретения - получение новьгх соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Поставленная цель, достигается тем, что согласно способу получения производных индолинона общей формулы 1-метил-броми-индолинон59 2П р и м е р 1. 3,3-диметил,4(4-циклогексилфенил-сульфинил) -б.:токси-идолинон.5,46 г (0,0129 моль) 3,3-диметил 5-ь 4-(4-циклогексил-фенил-меркапто) -бутокси-индолинонасуспендируютв 40 мл ледяной уксусной кислоты ипри перемешивании добавляют 1,16 мл(397,4 мг/мл), растворенной в 12 млледяной уксусной кислоты, Через 5 минпроисходит полное растворение, через85 мин реакция при комнатной температуре закончена. Получаемый растворвливают в этилацетат и экстрагируют207-ным раствором соды до щелочнойреакции. Водную фазу отделяют, органическую фазу сушат над сульфатоммагния и растворитель отгоняют, Остаток перекристаллизовывают из циклогексана с добавлением небольшого коли -чества этилацетата.Т.пл. 125-126 С, выход 4,67 г(82,47 от теории),П р и м е р 2. 3)3-диметил-14(4-циклогексилфенил-сульфонил)-буток -си 1-индолинон.0,439 г (0,001 моль) 3,3-диметил 5-4-(4-циклогексилфенил-сульфинил) -бутоксн 1-идоликонарастворяют в5 мл муравьиной кислоты и добавляют0)086 мл (2,5 х 0,001 моль) перекисиводорода (397,4 мг/мл). Через 2,5 чдобавляют этилацетат, нейтрализуют207.-ным раствором соды и этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния.Остаток после упаривания перекристаллизовывают из циклогексана с добавле-,нием небольшого количества этилацеташ=2, окисление проводят одним, двумя или несколькими эквивалентами указан) ного окислителя. Точка плав64% от теории ения 121-123 О С, вых3 113,3-.диметил-,4-(З-метил-бромфенилсульфонил)-бутокси-индолинон Точка плавления 42-144 С, выход78 от теории.1З,З-диметил- 4-(2 -фтор-бифенилил-сульфинил)-бутокси-индолинон 2.о.Точка плавления 143-145 С, выход85 Х от теории3,3-диметил-4-(2 -фтор-би/фенилил-сульфонил)-бутокси-индолинон,Точка плавления 163-164 С, выходо77 от теории,3,3-диметил-4-(4-трет-бутилфенил-сульфинил)-бутокси-индолинон.Точка плавления 156-158 С, выход87 от теории.3,3-диметил-4-(4-трет-бутилфенилсульфонил)-бутокси-индолинон Точка плавления 189-191 С, выход77 Х от теории.3,3-диметил-4-(3,4-диметоксифенилсульфинил)-бутокси -индолинон,Точка плавления 146-148 С, выход85 Х от теории.3,3-диметил-4-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-бутокси-индолинон.Точка плавления 155-156 С, выход81 . от .теории,3,3-диметил-4-(6,7-диметоксинафтил-(2)-сульфинил)-бутокси-индолинон.Точка плавления 181-182 С, выход84 от теории.3,3-диметил-4-(бд 7-диметоксинафтил-(2)-сульфонил)-бутокси-индолинон,Точка плавления 203-205 С, .выход68 от теории.3,3-диметил- 4-(4-ацетамино фенилсульфинил)-бутокси-индолинон,Смолянистое бесцветное вещество,которое очищают хроматографией насодержащей силикагель колонне с применением смеси этилацетата, метиленхлорида и этанола (4, 5:4,5: 1) .Значение К.0,2 (силикагельнаяплита с люминофором; растворитель -этиловый эфир уксусной кислоты: метиленхлорид:этанол = 4,5:4,5;1), выход 76 от теории.3,3-диметил-4-(4-ацетамино-фенилсульфонил)-бутокси 1-индолинон.Точка плавления 183-184 С, выход84 от теории.З,З-диметил-4-(2-пиридилсульфинил)-бутокси-индолинон.07759 4Смолу оранжевого цвета очищаютхроматографией на содержащей силикагель колонне с применением смеси этилового эфира уксусной .кислоты и ме 5 тиленхлорида (1:1) .Точка плавления 137-138 С, выход80 Х от теории.3,3-диметил-4-(2-пиридилсульфонил)-бутокси-индолинон.Точка плавления 89-90 С, выход78 Х от теории.3,3-диметил.-4-(2-хинолилсульаон.ил)-бутокси-индолинон.Смолянистый сырой продукт очища 5 ют хроматографией на содержащей силикагель колонне с применением смесиэтилового эфира уксусной кислоты иметиленхлорида ( 1:1) .Точка плавления 164-165 С (из эти 20 лового эфира уксусной кислоты), выход 67 . от теории.3,3-диметил-4-(4-метокси-фенил.сульфинил)-бутокси 1-индолинон.Точка плавления 9 1-92 С, выход25 82 Х от теории.3,3-диметил- 4-(4-метокси-фенилсульфонил)-бутокси 1-индолинон,Точка плавления 149-50 С, выходо96от теории.30 3,3-диметил-4-(б-метокси-нафтил(силикагелевые люминесцентные плиты;растворцтель - смесь этилацетата ихлористого метилена в соотношении1:1), выход 817 от теории.3,3-диметил-15-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-пентокси"1-индолинон.о50Точка плавленття 125-127 С, выход64/, от теории.3,3-дттметил-3-(3,4-дихлорфенилсульфинил)-пропокси 1-индолинон.Точка плавления 131-13 т С, выход95% от теории.3,3-диметил- 2-(3,4-дихларфенил 55сульфинил)-этокси 3-индолинон.Точка плавления 150"151 С, выход80% от теорий. 6З,З-диметитт-2-(4-циклогексилФецилсуттьфинил) -этокси-индолинс иТочка плавления 141 - 143 С, выход697 от теории,3,3-дилтетил-4-(2,4,б-триметилфетил-султфинил)-бутокси-индолинон,Точка плавления 96-97 С, выход957 от теории,3,3-диметил-14-(2,4,6-триметилФеттил-суттьфонил) -бутокси 1-индолинан.Тсчка плавления 80-82 С, выходо83% от теории,З,З-диметил-1 4-(2-метоксифенилсульфинил)-бутокси 1-индолинон.Точка плавления 109-110 С, выход847 от теории,З,З-диметил-4-(2-метоксифенилсульфоцил)-бутоксиЗ-индолинон,Смоляцистое вещество со значениемК,0,4 (силикагелевые люминесцентныеплиты; растворитель - смесь этиленхлорида и этанола в соотношении 9:1)выход 797. от теории.3,3-диметил-4-(2-метил-третбутилфенцл-сульфицил) -бутоксиЗ-ицдолиноц,Точка плавления 90-93 С, выход91% от теории.3,3-диметил-4-(2,3,4,5,6-пентаметилфенил-сульфинил) -бутокси-индолинон.оТочка плавления 173-175 С, выход52% от теории.3,3-диметил-(4-бензилсульфинил) -бутокси-индолинон.Точка плавления 122-123 С, выходо327 от теории.3,3-диметил-(4-бензилсульфанилбутокси)-ицдолинон.Точка плавления 127-128 С, выходь807 от теории.З,З-диметил-4-(3,4-дихлорфенилсултфинил)-бутокси-индолинон,Точка плавления 124-125 С, выходо737. от теории.3,3-диметил-(4-фенилсульфинилбутокси)-индолинон.Масло значением К.0,35 (силикагель; элюент - смесь хлороформа и этанола 9:1), выход 85% от теории.Как уже указывалось, получаемыесоединения общей Формулы 1 при хорошей оральной резорбции обладают ценными фармакологическими свойствами,в частности антитромбозным действием,т.е. оказывают задерживающее действиена фосфодиэстеразу и на метастазирование опухоли..40 П - 3,3-диметил-4-(4 хлорфенилсульфинил)-бутокси -индолинон;З,З-диметил-5-(4-циклогексилфенил-сульфинил)-пентокси 1-индо 45линон С - 3,3-диметил-4-(4-трет-бутилфенил-сульфонил)-бутокси 1-индолинон-.2;Т - 3,3-диметил-4-(4-циклогексил-ффенил-сульфинил)-бутокси 1-индолинонОпределение продления времени кровотечения. Человеческий организм, а также теплокровные обладают специфичным механизмом, защищающим его от по" тери крови в случае ранения. Эта сис" тема состоит из тромбоцитов, которыесвоими клеющими свойствами должны быстро "закупоривать" поврежденные сосуды и вызвать этим первичный гемостаз. Наряду с этим чисто клеточным гемостазом организм имеет еще систему свертывания крови. При этой системе белковые тельда приводят в эффективную форму, которая жидкий фибрикоген плазмы превращает в фибринозный сгусток. Система первичного гемостаза, которая, в основном, состоит из тромбоцитов, и система свертывания до. полняют одна другую и защищают орга.низм от потери крови.При отдельных болезнях даже при неповрежденной системе сосудов могут произойти нарушения процесса свертывания, а также флокуляция тромбоцитов.Ослабление системы свертывания кровивследствие кумарина или гепарина известно и могут быть легхо установлены с помощью известных тестов по свертыванию крови, которые путем воздействия препаратов показывают продление (рекальцификационное время,плазмы ускоренное определение, тромбиновое время и т.д.).Так как при ранении п .рвая быстрая остановка кровотечения происходит с помощью тромбоцитов, то при наличии опытной раны функция тромбоцитов может быть легко определена с помощью, измерения времени кровотечения. Нормальное время кровотечения у человека составляет, примерно, 1-3 мин при .условии, если имеется достаточное количество нормально функционирующих тромбоцитов. При нормальном количестве тромбоцитов продленное время кровотечения свидетельствует о нарушении функции тромбоцитов. Это наблюдается, например, при некоторых врожденных нарушениях тромбоцитных функций. Если посредством медикаментов стремятся предотвратить склонность к спонтанному склеиванию тромбоцитов с последствиями закупорки сосудов в артериальной системе, то при успешной тромбоцигной терапии должно быть увеличено время кровотечения при воздействии вещества. Таким образом, при воздействующем на тромбоциты веществе ожидается продление времени кровотече9 И ния и так как плазматическая Систе-," ма свертывания не затрагивается, нормальное время свертываемости крови.Для определения времени кровоте-,. чения дают неспящим мышам исследуемые вещества орально дозу в 16 мг/кг, По истечении 1 ч от кончика хвоста отрезают, примерно, 0,5 мм и каждые 30 с осторожно снимают выступающую кровь фильтровальной бумагой, Число собранных таким образом капель крови дает меру для времени кровотечения (5 животных на один опыт).В табл. 1 приведены числовые данные, обозначающие процентуальное продление по отношению к контролю. В Таблица 1 Йредлагаемое Б249 4198 232 154 149 214 И 285+2 0,54 Соединение Продление времени кровотечения, Х, по истечении 1 ч 07759 . 10фосфодиэстеразное торможение. Цик- лический А-денозин;5-монофосфатиз фосфодиэстераэов нз различныхисточников, также и нз тромбоцитов,5гидролизуют в аденозин-монофосфат.Этот гидролиз ингибируют в зависимости от концентрации фосфодиэстеразных тормозителей.Иетод, В качестве фосфодиэстеразы используют 10000-кратную Б-надосадочную жидкость тромбоцитов человеческого организма, которые былизаморожены в дистиллированной водеи снова разморожены.0,3 мл смеси, состоящей изО, 1 моль/л триокси-аминометана(рН=7,4), 3 ммольл хлористого магния, 1 ммоль/л аденозинмонофосфата,1 мкмоль/л Н"цикл. А-денозин,5Чмонофосфата (спец. активность около10 МВ/мкмоль), фосфодиэстеразы, атакже из исследуемого вещества соот.-ветственно воды при контроле, инкубируют 15 мин при 37 С.Инкубация путем добавления250,5 мл сульфата цинка (0,266 моль/л)и 0,5 мл гидроокиси бария(0,226 моль,л) останавливают, осадок отделяют центрифугированием и определяют оставшуюся в надосадочнойжидкости активность не прореагировавшегоН-цикл. Аденозин,5 -моно 1фосфата. При сравнении исходного вещества ло отношению к контрольномувысчитывают концентрацию, необходи мую для 503-ного тормозящего действия (1 С а) соответствующего вещест-5ва.Результаты опытов приведены втабл. 2.40 Таблйца 2,1107759 12группам по 5 мышей не наблюдалосьтоксическое побочное действие (времянаблюдения 14 дн).Результаты опытов приведены втабл, 3. Продолжение табл. 0,24 Таблица 3 0,07 Ф Вещество Токсичность 0,059 10 0,50 250 мг/кг при оральнойдаче (О до 5 животных.погибло) 0,27 0,24 15 0,11 0,11 В,Г,Д,Е,Ж,З,И,К,П,Р,С,Т1000 мг/кг при оральнойдаче (О от 6 животныхпогибло) 0,36 П 0,38 0,24 25 0,058 ТИзвестное у 3,0 30 5,6 Составитель И, Бочарова Редактор А. Козориз Техред Т.фанта Корректор О. Тигор.Заказ 5782/46 Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного Комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5филиал ЛПП "Патентт, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Из сравнения табл. 1 и 2 следует, что полученные соединения имеют явные преимущества перед известными.Острая токсичность. При оральной ;даче по 250 мг/кг соответственно ,1000 мг/кг исследуемоговещества Б 1000 мг/кг при оральной даче (О от 5 животных погибло) На основании фармакологических свойств новые соединения общей фор.мулыпригодны для профилактики тромбоэмболических заболеваний,как, например, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт (Сгапз 1 епй 1 зспаеш 1 с аССасЫ, йпацгозхз Ецрах), а также для профилактики артериосклероза и.метастаз. В комбинации с другими активными веществами новые соединения можно вырабатывать в обычные фармакологические препараты, например в .драже, таблетки, суппозитории или суспензии. Разовая доза составляет при этом 50-100 мг 2-3 раза в день, а дневная - 100-300 мг.