Способ получения алкилендиаминов или их фармакологически совместимых солей

(56 ЛЕ НДИАМИ НО ВВМЕ С ТИМЬ 1 Х меще ныхи частно й форм СНКН ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР по делАм изОБРетений и ОткРыт ОПИСАНИЕК ПАТЕНТУ 547.233.07(088.8)Патент Великобритании Р 20907 С 87/50, опублик.1982. 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЛЕИ7) Изобретение касаетскилендиаминов (АДА), в получения соединении о 2 к 1,5 К -С Н -ин-снк (С где К и К- низший алкил или галоген; К и К -Н, низший алкил; К иУК- нйзший алкил или вместе с атомом азота они образуют 1,4-оксаэин-ил, перераэин-ил или пиперидин-ил; и = О или 1, или их фармакологически совместимых солей, которые используют в медицине. Для упрощения процесса его ведут аминированием, например, 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил,2,3- оксатиазолидин,2-диоксида в среде низшего спирта (этанола) при 20-125 С с последующим выделением в свободном виде или в виде соли. Если процесс ведут при комнатной температуре, то полученный продукт дополнительно обрабатывают минеральной кислотой. Эти условия позволяют сократить стадий- ность процесса и получить выход АДА до 967. 3 табл.1331423 2 10 15 20 30 Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения алкилендиаминов, а также их Фармакологи- чески совместимых солей, Соединения, полученные по предлагаемому способу, соответсствуют общей формуле (1)В 5О ЪН-СН-(СН 2,Ъ-СН-ЫВь Вь НВб где К и К - низший алкил или атомгалогена;К и К - водород или низшая алкильная группа;К и К - низшая алкильная груп 6па или вместе с соседним атомом азота образуют 1,4-оксаэин-ил, пиперазин-ил или пиперидинил, пЭ или 1. Целью изобретения является упрощение процесса.П р и м е р 1 (метод А)1 в (2,6-диметилфениламино)-2-диметиламинопропан.0,5 г (2,7 моль) 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил,2,3-оксатиазолидин,2-диоксида и 5 мл содержащего 0,8 г (17,7 ммоль) диметиламина этанольного раствора диметиламина нагревают в стальной бомбе 3 ч на масляной бане с температурой 120-125 С. После охлаждения смесь выливают в 30 мл воды и встряхивают 3 х 1 О мл хлороформа. Объединенные органические фазы промывают 3 х 1 О мм воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,40 г (937) целевого соединения. .Т.кип. 105 С (53 Па).Исходное соединение 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил,2,3-оксатиазолидин,2-диоксид получают следующим образом.Стадия А.К раствору 18 г (100 ммоль) 1- (2,6-диметилфениламино)-2-пропанола в 300 мл безводного пиридина на ледяной бане при 0-5 С прикапывают 11 мл (18,1 г, 150 ммоль) тионилхлорида. Затем смесь перемешивают в течение часа на ледяной бане и в течение часа при комнатной температуре. Смесь выливают в 1000 мл ледяной воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и затем высушивают. Таким 35 40 45 50 55 образом получают 16,7 г (747) 3-(2,6 диметилфенил)-5-метил,2,3-оксатиазолидин-оксида в виде кристаллического, окрашенного в светло-песочныйцвет вещества, в котором соотношение(в отношении 5=О-группы в 2-положении и метильной группы в 5-положении) цис-изомера к транс-изомеру согласно исследованиям 1 Н -ЯМР-спектроскопии составляет примерно 4;6. Перекристаллизованный из изопропанолапродукт плавится при 87-90 С и имеетцис. "транс-соотношение 3:1,Соединение также можно получать,используя в качестве растворителявместо пиридина 1,2-дихлорэтан и вкачестве кислотосвязующего средства -триэтиламин. Полученный таким образом 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил,2, 3-оксатиазолидин-оксид после пере- кристаллизации из изопропанола плавится при 100-104 С, соотношение цис: транс составляет 8:2. Стадия Б,К раствору 3,5 г (60 ммоль) Э- (2,б-диметилфенил)-5-метил,2,3-оксатиазолидин-оксида в 300 мл уксусной кислоты при 20-22 фС при периодическом охлаждении ледяной водой прикапывают раствор 23,6 г (150 ммоль)перманганата калия в 300 мл воды втечение примерно 15 мин. Затем смесьперемешивают при комнатной температуре в течение часа и после этогосмешивают со 120 мл 107-ного водногораствора бисульфита натрия. Смесь перемешивают в течение следующего получаса на ледяной бане, потом осадокотфильтровывают, промывают водой ивысушивают. Получают 6,15 г (427.)3-(2,6-диметилфенил)-5-метил,2,3 оксатиазолидин,2-диоксида в формекристаллического вещества, котороепосле перекристаллизации из изопропанола плавится при 116,5-118,5.Окисление можно осуществлять также в диоксане в качестве растворитетля с помощью 307.-ной водной перекисиводорода в качестве окислителя. Притаком способе работы выход, однако,составляет только 97.Метод В,Смесь из 2,0 г (8,3 ммоль) 3-(2,6 диметилфенил)-5-метил,2,3-оксатиазолидин,2-диоксида в 25 мл этанольного раствора диметиламина с концентрацией 15,4 г 100 мл (85 ммоль) диметиламина перемешивают в течение1334 вза- обводпо 1,2,срав 35 В 1СНО-(снЪ1Вг ООСН - В КгНМ в растворе низшегоК(спирта при 20-125 С и целевой продуктвыделяют в свободном виде или в виде 55соли, причем в случае проведения процесса при комнатной температуре полученный продукт дополнительно обрабатывают минеральной кислотой,50 формулы 8 ч при коматой температуре и заем оставляют стоять в течение ночи. На следующий деь растворитель и избыточное количество амина отгоняют при5 пониженном дав ии. Вязкий остаток растворяют в 15 мл водь К раствору добавляют 15 мл концентрированной соляой кислоты и смесь выдерживают и течение часа при 60-65 С. После ох- Оолаждения полученный желтый раствор разбавляют 30 мл воды, затем на ледяной бане с помощью примерно 20 мл 10 н раствора гидроксида натрия подщелачивают до рН 1 О и экстраируют 15 3 раза по 20 мл 1,2-дихлорэтаном. Объединенные органические фазы промывают 3 х 10 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и освобождают от растворителя при пониженном давлении. Получают 1,66 7 (973) целевого соединения в виде светло- желтого масла.Полученное после отгонки этанола и избыточного амина вязкое масло так же можно растворять в 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор оставляют стоять в течение 24 ч при комнатной температуре и после разбавления водой продукт экстраги руют описанным образом.Получение гидрохлорида.1,66 г полученного основания растворяют в 5 мл этанольного раствора соляной кислоты (12 г НС 1/100 мл раствора). Раствор при перемешивании разбавляют 15 мл этилацетата и затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч на ледяной бане, Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают при комнатной температуре. Выделяют 2,11 г (912) цигидрохлорида. Т.пл. (в закрытой трубке) 195-197 ОС.45П р и м е р ы 2-10.Как описано в примере 1, из соответствующих исходных соединений получают представленные н табл.1 алкилендиамина общей формулы (1).Используемые в примерах 2-10 исходные соединения получают в две стадии.Стадия Л.Как указанно в примере 1, путем взаимодействия соответственно замещенных аминоспиртов общей формулы в пиридине с тионилхлоридом получают представленные в табл.2 1,2,3-окса 23тиазолидин-оксиды (1,2,3-оксатиази-оксиды),Стадия Б.Как указано в примере 1,путемимодействия указанных соединенийщей формулы (11) с уксуснокислымным раствором перманганата калиялучают представленные в табл.ЗЗ-оксатиазолидин,2-диоксиды (1оксатиаэин,2-диоксид).Предлагаемый способ прост понению со способом-прототипом. Формула изобретения Способ получения алкилендиаминовформулы Р 5О юн-сн-си,1-сн-х6В ЯЗ где К, и К - низший алкил или атомгалогена;К и К водород илинизшая алкиль-.ная группа;К и К - низшая алкильная группаили вместе с соседниматомом азота образуют1,4-оксазин-ил, пиперазин-ил или пиперидин-ил;и - 0 или 1,или их фармакологически совместимыхсолей, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью упрощения процесса, соединения формулы 11 где К, К, К, К и и имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с аминомх О 1 1й й,М ее1ф 0 иЦ М Оо ОеОеех кЫСе 4 е л с 1 сч о л О си сч - л1 1 сч О о ал л И н о О ,4 91331423 Таблица 2 Цис:транссоотношеВыход,7 Т.кип.,С/ПаТ.пл.С ние 2:8 0,75 75 СН 0 3 085 80+ 12 87 1:9 0,7 2:8 69 0,8 45:55 61 0,85 СН 1 С 2-мя эквивалентами тионилхлоридаСиликагель О в тонком слое, бензол : этилацетат = 3:1Таблица 3 и11 оТ.пл., С Выход, Х СН 152-153 34 160-163 38 СН СН СН НСН СН Н СН Составитель Л. ИоффеРедактор М. Циткина Техред М.Ходанич Корректор А. Тяско Заказ 3596/58 Тираж 371 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб. д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 С 2 Н 5 С Н Н С 1 С 1 Н СН СН Н СН С 1 Н СНСН Н С 1 С 1 Н 120/4061-6357-5967-69 0 84-86 33 0 70-72 15 0 133-135 38