Способ получения пенициллинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 11 54776 Союз Совбтских СоциалистическиХ Республик(33) Фрапция Государственный комитетСовета Министров СССпо делам изобретенийи открытий.02.77. БОлгетен Дата опубликования оиисацця 06.04,77 Авторызобретеиия 11 иостраццыПьер Ле Руа и Майер На(Фрацция) Жан Бушодо Мессер 1) Заявитель(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ Изобретение отиоситс новых производных псц гут найти примеиецие в широко используемого мышлсииости.к спосооу получения щиллица, которые мосинтезе ампициллша, в медицинской просн, СООА НзСНдСО - У 0Извсстио много способов иолучсция ампиццллица из 6-амицопенициллановой кислоты путем химического или эцзиматического ацилировация. Методы, основанные ца ацплироваиии химическим путем, состоят в ацилировации 6-амицопецициллановой кислоты с помощью производного феиилглицица, аминцая функция которого может быть блокирована защитной группой, или с помощью производного феи илуксусцой кислоты, содержащего сиособиую превращаться в амицорадикал группу. По окончании ацилировация, защитная группа должна быть удалец из боковой цепи иромежуточцого пенициллина в достаточно мягких условиях, чтобы це затронуть остатка молекулы 111.Также известно получение ампициллица из бецзилпешщиллица, достаточно дешевого и легкодоступного исходного вещества. Способ заключается и получении диаццлироваццого ироизводюго бсизилисвицилгии, соотвсттвюиего формуле 10 где А - защитная группа карбоксильцойгруппы и Т - заццшеццая амицогруппа, которое затем дефецлацетилируется, дсэтерифицируется и амиццая фуцкцюцальцая группа которого зат гм дсблокир ется 2.15Если карбоцпщыс функции имидиой группы май,10 Отзич 1 отся пО свойствам дрмг От друга. то трудно осуществить селективцое удалсцие фешпацстильцой группы. Обычно этот 20 способ приводит к Образовц 1 по месс 1, разделецис которых требует очень тонкой и тщательной рабоы.Предлагаемый способ получсция пецициллицов отличется От извсспюго тем, что получа ют цовыс п 1)Оежу 1 Очцыс ГОодукты для получсция ампицплша.Способ заклОчастс)1 в 10 м, 1 то получают пенициллины формулы 1ОНСбН СН - С.Н 5где К - бензил, и-иитробепзил, трихлорэтил или п-бромфеиацил, фенацил, К,-трихлорэтил, взаимодействием производного Г)-феиилглицина (1)орлул. 11К,О - С 5 - КН - СН - СООМ,где К - трихлорэтил, М - щелочной металлили триэтиламмопиевый ион,с производным пенициллина 6 формулы П 1С,ц,-Сн 2 С=м 8 1 О С 0 ОЯ где К Имеет приведенные значения, в средерастворителя или в смеси растворителей притемпературе 0 - 30 С.В формуле 11 М - щелочной металл, алифатический или циклический третичный аммониевый радикал, алкильные части которогосодержат 1 - 4 атола углерода, так же кактриэтиламмоыий, Х-алкилпиперидпппй), илиМ-алкиллОрфолипий,Редкцшо осуществляют в таком органическом )астворителе, как ацетоиитрил, бепзолили .олуол, или в таких смесях органическихрастирителе 1, кдк смесь дцетоиКгрил - бензол.В формулах 11 и 111 защитиым радикаломК, карбоновой кислоты, легко удаляемым беззатрагивания остальной части молекулы, может быть, например, беизильный, п-иитробензильиый, 2,2,2-трихлорэтильпый, трпфенилметильиый, дпметилсилильный, триметилсилильиый, фенацильный, п-бромфенацильный, ацетильный, пропионильный бутиральный, беизоильиый, сукцииильный, мета нсульфонильный,п-толуолсульфонильный, метилфосфииильный,л)етоксифосфинильный, диметилфосфппильньш,диметоксифосфинильиый хлорэтоксифосфинильный, дихлорэтоксифосфинильный, фенилфосфинильпый, феноксифосфинильный, дифенилфосфинильный, дифеноксифосфинильный,4-метил,3,2-диоксифосфоранильный, 1,3,2-диоксафосфоранильный и 1,3,2-бензодиоксафосфоранильиый. В зависимости от обстоятельствэти радикалы могут быть удалены гидролизом, гидрогенолизом, ацидолизом или воздействием тиофеиолята 1 цслочного металла.Г 1 родукты, соответствующие формуле 11,получают ири действии продукта формулы 1 ЪУ 3 - лСНи - СН (К) ОСЯХ где и = 0 - 2, ) - галоген, К - Н или феииль.иый радикал и Х - атом хлора или остаток О - СН(К)- С 1.1 У;, в котором и и 1 имеют указанные значения, на производное фенилглицииа формулы УН,Х - СН - СООМ,С,Н,1 О где М имеет указанные значения.Обычио, реакцию осуществляют в инертноморгаиичесом растворителе, при температуре от - 5 )о + 25 СПродукты формулы 1 Ъ получают, например, 15 действием пюфосгена иа спирт общей формулы ИУ: СН, - СН(К) - ОН,где 1, и и К имеют указанные значения.)О Продукты формулы П 1 получают способами, описанными в патенте 2.Обработку продукта формулы 1 основаниемосу)цествляют в водпой, водно-спиртовой среде или в среде органического растворителя.25 Например, можно использовать смесь пиридип -- в 1)да. Одиако паилучп 1 ие 1)езу,1 ьтаты получают ири использовании первичиого или вторичного амина или диалкиламшоалкиламина, который должен быть выбран таким 30 образом, чтобы в процессе реакции пе размыкалась Р-лактамиая связь пенициллинового цикла. Особенно выгодно использовать такой иерьччный алифатический амин, как пеитиламин или гексиламии, такой перви шый цикло- ,35 дли(1)яи 1 сскии амип, как цпклопситил-, циклОгексил- или фсиетиламип. Из иаиболее пригодпых диалкиламииОалкиламипОП мОжнО пазвать димепЛамино-октилампи, диметилами и)-3-итопЛамин или диэтиламиио-прони) 40 амин.Реакцию осуцествляют в таких инертныхароматических органических растворителях, как бензол, толуол или ксилолы, таких простых эфирах, как диэтиловый эфир или тетра гидрофурап, такол) слОжнОм эфире, как этилдцетат, или галогенироваином углеводороде, такол 1 как хлороформ.ТелПература реакции обычно 0 - 25 С.Удаление защитной группы аминпой функ ции осуПествляют в мягких условиях, при которых не затрагивается остаток молекулы.Предпочтительно используют цинк или сплав цинка в такой кислоте, как уксусная.Удаление защитной группы К, функции 55 карбоновой кислоты осуществляют обычнымиспособами в зависимости от значений К,.Порядок удаления защитных радикаловаминиой функции и функции карбоновой кислоты ие имеет зиачения, их удалять можно 00 даже одновременно, в частности, когда символы К и К имеют одно и то же значение.П р и м е р 1. К раствору 58 г трихлорэтилового эфира исищиллииа 6 в 2250 см" безводного беизс)ла, выдерживаемому при 5 С, до бавляют 40 см ниридша, затем по каплям за52 ч при температуре - 5 С, добавляют раствор 27,5 г пятихлористого фосфора в 600 см" безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при - 5 С, затем ее быстро фильтруют и фильтрат выливают в 600 см ледяной воды. Отделенную органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 250 смз охлажденного и насышенного раствора хлористого натрия, 250 см 5%-ного водного охлажденного раствора бикарбоната натрия и 250 см охлажденного и насыщенного хлористым натрием раствора, затем высушивают над сульфатом магния при 0 С. После фильтрования, добавляют за несколько минут раствор 44 г трихлорэтилокситиокароонилфенилглицината калия в 450 см ацетонитрила. Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при 20 С, затем концентрируют ее досуха при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30 С. Полученный остаток извлекают 100 см бензола. Нерастворимую часть отделяют фильтрованием и фильтпат хроматографируют на колонне диаметром б и высотой 47 см, заполненной 500 г спликагеля (0,05 - 0,20 мм, рН - нейтральный), применяя в качестве элюента бензол, Получают фракции по 125 см, Фракции 8 - 75 объединяют и концентрируют досуха при давлении 12 мм рт. ст. и 30 С. Получают таким образом 38 г трихлорэтил (2-бензил-окси-оксо-фенпл-трихлопэтилокситиокарбонпл- импдазолидинил 1 -б-пенициллината.Кг = 0,76 (силикагель, объемная смесь хлороформ - этилацетат=85 - 15) .Найдено, %: С 442; Н 35; Х 55; С 2685;5 7,95.Вычислено, О/о. С 44,07; Н 3,44; М 5,31; С 26,91; 5 8.11, Спектп ядерного магнитного резонанса (СРС 1,) 1,4 (с ЗН) - СНз; 1,45 (с, ЗН) - СН; 3,25 и 4.55 (ЛВЛ = 14,2 Н) - СН. - в 2; 4,1 (с 1 Н) СН - в 4. 4,4 и 5.1 (АВ) = 12,2 Н) С),ССНОСС - . 4,55 (с 1 Н) Н - в 3; 4,7 (ЛВЛ = 11,2 Н) - СН - в 3; 5,1 (,т=4.1 Н) - в 5; 5,5 (д,т=1 Н) Н - в 6;6,5 (с 1 Н) - ОН; 7,0 - 7,4 (м 10 Н)С.Н;. ИК- спектр (паствор бромоформа) 1795, 1760, 1745, 1460 и 315 см вФракции 111 - 160 хроматографированпя объединяют и концентрируют досуха при давлении 12 мм рт. ст. и 30 С и, таким образом, рекупирпруют 25,5 г трпхлорэтилового эфира пенициллина.Трихлорэтилокситпокарбонпл - Р - а - фенилглицин может быть получен согласно одному пз следующих способов:1) К 31 г Р-и-фснилглицпна в смеси 206 см" 1 н. раствора едкого патра и 200 сма диэтилового эфира, охлажденному до - 2 С, добавляют раздельно, по каплям за 30 мин прп 0"С раствоп трихлорэтглхлортпоформната в 200 см" дпоксана и 206 см 1 н. раствора едкого натра. Перемешивают прп 20 С в теченпс 5 ч, затем добавляют 250 см дистиллированной воды и полученную смесь промывают 4 раза по 250 смз эфира. В водной фазе уста Трпхлорэтплхлортиоформиат получают следуощпм образом.К раствору 95 см тиофосгсна в 2 л бензола добавляют по каплям, за 2 ч прп 30 С паствор 92 г трпхлорэтанола в смеси 100 см пирпдпна и 1 л бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч прп 20 С, затем добавляют 15 г древесного угля и перемешивают еще в течение 15 мпн, затем нерастворимую часть отделяют фильтрованием и промывают 4 раза по 100 см бснзола. Фильтрат охлаждают до 0 С, затем промывают 2 раза по 750 см" ледяной оды. Органическую фазу отделяют. высушивают над сульфатом натрия п концентрируют прп давлении 12 мм рт. ст. и 40 С. Остаток персгоняот при давлении 12 мм рт. ст. н получают таким образом 47 г трпхлорэтплхлортиоформпата (т. пл. 85 С) .2) К раствору 70,36 г Ра-фенплглпцпна в 466 см" 1 и. раствора едкого патра добавляют за 5 мин паствор 155 г трихлорэтплтиокарбоната в 800 см ацетонитрпла. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем рН доводят до 10 путем добавления 50 см" 1 и. раствора едкого патра и 400 см воды и промывают 4 раза по 600 см" эфира. Подкисляют водную фазу добавлением 510 см 1 и. соляной кислоты. Декантирют масло, которос экстрагпруют 4 раза по 800 см" эфира. Гбъсдпненныс органические экстракты промывают 3 раза по 400 см" воды, высупшвают над сульфатом натрия, затем концентрируют досуха прп пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при температуре ниже 30 С. Получают таким 35 40 45 50 55 6 65 5 0 15 20 25 30 навлпвают рН 2 путем добавления 10",о-ного раствора фосфорной кислоты и экстрагируют 4 раза по 200 см" этилацетата. Эфирные экстракты высушивают над сульфатом натрия в присутствии древесного угля, затем концсптриру 1 оз досуха прп пониженном давлении (12 мм рт. ст.) и 50 С. Получают таким образом 55 г ла, желтого цвета. Это алло извлекают 2 раза по 500 см" кипящего цпклогексана, отделяют нерастворимую часть фильтрованием. Охлажденный фпльтрат оставляют для кристаллизации продукта, который отделяют фильтрованием и высушивают при давлении 0,3 мм рт. ст, и 200 С. Получают таким образом 10,35 г трпхлорэтилоксптиокарбонил- Р-а-фенплглнцпна. Маточные воды этого про. дукта концентрируют досуха прн давлении 12 мм рт. ст. и 50 С, остаток извлекают 100 см хлористого метилена и медленно добавляют 400 см петролейного эфира (т. кип, 70 в 1 С); после отделения кристаллов филь. трованием, получают вторую порцию 10,15 г трихлорэтилокситиокарбоннл - Р-а - фенилглицина, плавящегося при 135 - 138 С,Найдено, /,: С 38,7; Н 3,25; Х 4,1; Я 8,85; С 1 30,3.Вычислено, %: С 38,56; Н 2,94; Х 4,09; Я 9,36; С 31,04,Врашательная способность аро -- 137,4 (с = 1, дпметилформамид).образом 154 г дел желтого цвеа, кторос растворяют в 290 см" хлористого метилена. К этому раствору очень медленно добавляют до начала кристаллизации 1100 см петролейного эфира (т. кпп. 70 в 1 С), затем 1180 см петролейного эфира (т, кпп. 70 в 1 С). После получасового перемешпзация, гоявпвшпеся кристаллы отделяот фильтрованием, промь- вают 2 паза 100 см" петролейного эфира (т. кпп. =.70 - 100 С) и высушивают при поцикепцом давлении (0,3 мм Гт. ст,) при 20 С. Таким ооразом получают 76 г трпхлорэтплокстиокарбонил-Ра-фенилглициГа, плавяпегося при 140 С. Концентрируя маточные жидкости предыдуцего продукта, получают вторую попцию весом 30 г.Трихлорэтилтиокарбонат может быть получен следуюшим образом:К раствору 95 см тиофосгена в 2 л бензола, добавляют по каплям за 2 ч и при 20 С паствор 184 г трихлорэтанола в смеси 200 см пирпдина и 1 л бензола. Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при 20 С, затем добавляют 15 г древесного угля. Смесь перемешивают в течение 15 мпн, затем нерастворимую часть отделяют фильтрованием и промывают 4 раза по 100 см оепзоФильтрдт охлаждают до 0 С, затем проывают 4 раза по 750 слг" тедяной воды. Опганпческий раствор высушивают над сульфатнатрия, затем концентрируют и ри пониксцном давлении (12 мм рт, ст.) ппп 40 С. Остаток Герегоняют под някуумо (12 мм рт. ст.1. Получают 164 г трихлорэтплтиокарбопатд (т. кип. - 150 С) 12 мм рт. ст.П р и м е р 2. К раствор 56.5 г Фенап", ового эфира пенициллина С вл безводного бензола при 5 С добавляют 40 см" ппгид затем по каплям за 1 ч 30 мпн и ппп - 5 С добавляют раствор 27,5 г пятихлоппстого Фо.- фора в 300 см безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч ппп - 5 С, затем быстро фильтпуют и Фи;ьтдт выливают в 600 см ледяной воды. Отделенную органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 250 см ледяного. цасьцпсцного раствора хлористого натрия, 250 см" 5"- ного водного ледяного раствора бикарбоната натрия и 250 см ледяного и цасыпениого оаствора бикарбоцата натрия и 250 см" ледяного и насыщенного раствора хлористого натрия, затем высушивают над сульфатом магния при 0 С, После фильтрования, добавляют за несколько минут оаствор 38,05 г трихлорэтилокситиокарбонил-Рг-фенилглпцпната калия в 350 смз ацетонитрпла. Продолжают перемешивание реакционной смеси в течение 16 ч при 20 С затем концентрируют ее досуха прп пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 30 С.Полученный остаток извлекают 100 см бензола, отделяют нерастворимую часть фильтрованием и хроматогпафпруют фильтрат на к- лонке диаметром 6 и высотой 37 см, здплненцой 500 г силпкдгеля (0,05 - 0,20 мм, рНнейтрал пе). Сначала элюпруют 500 см" бензола и элюат удаляют. Затем элюируют объемной смесью бензо,: этилацетат = 96: 4, собрая фракции по 125 см, фракции 10 - 60 З ооъедияют и концентрируют досуха при попжеппом давлецпп (12 мм рт. ст.) при 30 С.Получают такГм образом 35 г феиаци,(2-бенз л-оксп-оксо- фецпл-т 1 зхлорэтплоксит;окарбоппл -1 . импдазолпдпнил)-6-пеппцил- О линатах = 0,61 (силпкагель, хлороформ-этплацетат = 80 - 20 по объему) ЯМР-спектр (СРС 1).1,45 (с ЗН) - СН; 1,6 (с ЗН) - СН; З,З и 4,5 (АВ, т =- 14,2 А) - СН в 2; 4,1 (с, 1 Н, - СН - 5 в 4; 4,35 и 5,05 (АВ,т=12,2 Н) С),ССНрОСЯ - :4,55 (с 1 Н) Н - в 3; 5,1 (Г. т = 4,1 Н) Н - в 5, 52 - 57 (м ЗН) Н - в 6 и СН. в 3; 645 (с 1 Н) - ОН; 7,0 - 7,6 (м 13 Н) СН 5 и ароматический в ВКСО - ; 7,6 - 8,0 (м 2 Н) аромати.20 ческие в г к СО - .ИК-спектп (определение в растворе бромоФорма). Хапактепистические полосы 1790 1745, 1700, 1460 и 815 см-.Кроме того, Фракции 61 и следуоцие, пол 25 ченные при ппедыдуцей хоматогпдфии, объединяются. концентпируотся досуха пп пониженном давлении 12 мм рт. ст. прп 30 С; таким образом рекуперпруют 6 г фенатп.ового эФпрд пенициллина.30 П и и м е р 3. К раствору 51,2 г бецзи ового эфира пешшпллина 6 в смеси 400 см безв ".иного б ила и 200 см" безводного толуолд прп - 10 С добавляют 38,9 см пиридпна,каплям за 40 мпн и при температмре 35 ог 10"С ло - 2 С, добавляют раствор 26,2 г. "тхлорпстого фосфора в 350 лз безводного толуола Редкпюцную смесь перемешивают вшч при - 5 С, затем выливают в1: ОГд ет 5 ной Воды. Отделенпу ю озгани ц имо Гйаз промывают последовательно,"50 1 легягого и насыщенного раствора хло. стого натрпч, 500 см водного ледяного 5%- иго гаствопа бикарбоцата натрия и 250 смяпого и цасыценного раствора хлористогозГиГ. Опгацпческую Фазу высхпва от над смл Фатох магния при 0 С. После фильтповапя дооавляют за несколько мп "т пдствоо 4 г трпхлорэтплокситиокарбонпл - Ра - фецилглппипата калия в 550 см ацетонитрпла. П 1 ю,г ают перемешпвание педкпю ий смеси в течение 16 ч ппп 20 С. Обрдзовавпийся осадок отделяот фильтровагнем и фильт" дт онцентзппуот досуха при пониженном авлении (12 мм рт. ст.) прп 30 С. Полученный остаток 55 растворяют в 500 см бепзола и хроматогпафируют па колоцке диаметром 5 и высотой 37 см, заполненной 50 г силикагеля (0,05 - 0.20 мм.рН нейтральное). Сначала э.юнцуот 500 см бензола и элюат удаляют. Зате элоиоуют 60 объемной смесью бензол - этилацетат = 96 - 4.собирая Фракции по 100 см; фракции 10 - 43 объедцц;:,ют и концентрируют досуха при пониженном давлении 12 мм рт. ст. прп 30 С.Получают таким образом 53,2 г бензпл (2-бен зил-оксп-оксо- фенил-трихлорэтплокси 547176тиокарбонил- имидазолидинил) - 6-пешциллината.й = 0,80 (спликагель, объемная смесь хлороформ - этилацетат = 85 - 5).Найдено, %: С 54,6; Н 4,55; Х 5,65; . 8,75; С 14,10.Вычислено, %: С 54,2, Н 4,28, г 5,61, Я 8.57, С 1 14,20.ЯМР-спектр (СРСз). 1,42 (с 6 Н) - СН; 3.3 и 4,5 (ЛВ т = 14,2 Н) - СН, - в 2; 4,1 (с 1 Н) -- СН В 4; 4,45 (с 1 НН в 3; 4,38 и 5,05 (ЛВ т = 12,2 Н) С 1,ССН, - 005 - ; 5,1(с 5,2 Н) -- СНг - в 3; 5,1 (ц,т = 4,1 Н)Н - в 5; 5,5 (д,т = 4,1 Н) Н - в 6; 6,45 (с, 1 Н) - ОН; 7,0 - 7,4 м. 15 Н - СбН=.ИК-спектр (определение в растворе бромоформа), характеристические полосы 1790, 1740, 1455 и 815 см-.П р и м е р 4. К раствору 3,4 см диметилформамида в 230 см бензола при ЗОС добавляют 4,4 г фосгена в течение 50 мин, По окончании добавления фосгена выдерживают прп хорошем перемешивании в течение 25 мин, затем пропускают ток азота с такой скоростью, чтобы удалить непревращенный фосген. Затем к полученной таким образом суспензпп белого цвета добавляют при 30 С 1,6 см" ппридина, затем 4,65 г трпхлорэтплового эфира пенппилгина Сг в виде раствора в 10 с:г хлористого метилена. Оставляют при перемешпвании в течение 5 ч. После быстрого фильтрования через уголь до осветления, фильтрат промывают два раза 4 см в целом охлажденным водным пасьпценным раствором хлористого натрия, затем один раз 25 см ледяного водного 5%-ного раствора бпкарбоната натрия и снова два раза 50 сг в целом раствором хлористого натрия. Фильтрат высушивают над сульфатом натрия, затем выливаот в раствор 3,42 г трихлорэтилокситиокарбонил-Р - фенплглицпна в 20 см ацетонитрила и предварительно обрабатывают 1,4 см" безводного трпэтилампна. Оставляют реагировать в течение 15 ч. Отфильтровывают хлорпстый трпэтиламмоний, фпльтрат хроматографируют на колонке, заполненной 75 г силикагеля (0,05 - 0,20 мм, рН нейтральное). Получают таким образом 5,4 г трихлорэтил- (2-бензил- окси-оксо - 4-фенпл- трихлорэтилокситиокарбонил - 1-импдазолидппил) -6-пеницпллата.П р и м е р 5. Раствор 1,87 г трихлорэтплового эфира пенициллина 6 и 0,7 см безводного ппридпна в 72 см толуола и 4 см бензола при перемешиванпи за 50 мин при 24 С выливают в суспензпю 2.05 г комплекса диметплЙормампд - хлористый тионпл В 15 см бензола. Смесь перемешивают в течение 24 ч, Получают суспензию коричневого цвета. Смесь Охлаждают до 3 С и после декантацип промывают последовательно ледяным насыщенным ггдстзором хлористого натрия (2 раза 20 см г, целом) затем ледяным 5%-ным раствором бпкдрбоната натрия (один раз 10 см") и, наконец, ледяным насып.енным раствором хлористого натрия (2 раза 20 смз в целом). Орга ОН Сн Снв Снг С-Снн, К,ю-с - ыХСООТГС Нгде К - бепзпл, гг-нптробензил, трихлорэтплплп гг-бромфепаппл, феиац 51,Пг - тРих,1 ОРэтпл, О т; и ч а 10 п( и Й с 51тем, что произВОдпос Р-фснп,Глппг 5 на формулыР.,О - С 8 - Гч Н - СН- -СОИМ,1С,Н-,где ЕгМ -ПМЕЕ ПРПВС;1 ЕНПОЕ ЗПДЧЕППЕ, Д атом щелочного металла или трпэтилдммоииевьп 1 иоп, ВВОЛ 51 В рсак ЦПЮ С ПРОИЗВОДПЫМ ПЕНИЦгЛ,гппа фОРЫЛЫ 60 Снь СН, С ьг 8,"6ЯСООН 65 ничес 1 сую фазу ВысушпВд 10 т над сульфато 1 натрия. После фггльтровдния к ней быстро добавляют при температуре около 20 С раствор 1,52 г трпхлорэтплоксптиокарбонил-Р-фенил глпципата калия в 1,2 лг ацстонптрплд. Смесьвыдерживают прп перемсшиванпп в теченпе 15 ч прп 20 С, затем копцситрируют досуха при пониженном давлепи 1, при ЗО"С. Полученный остаток извлекают 5 см бензола. ПоО лученный раствор хроматографируют на колонне диаметром 2 и высотой 31 см, заполненный 48 г силпкагеля (0,05 - 0,20 мм, рН нейтральное), элюируя объемной смесью бензол - этилацетат = 95 - 1. После концентрирования 15 элюатов, получают 2,35 г трпхлорэтил-(2-бензил-оксп- оксо-фенпл-трихлорэтплокситпокарбонил- импдазолидинил) -6- пешщил.лината.Используемый комплекс диметплформ амид - хлористый тпонил может быть полученследующим образом,В отсутствие влаги и прп температуре около20 С за 15 мин добавляют раствор 1,9 см свежеперегнанного хлористого тионпла в 5 см" 25 безводного бензола к смеси 1,8 смд диметплформахпда и 20 см" бензола. После 30 мии перемешпвания прп температуре около 20 С смесь концентрируют досуха прп понпжепном ддвлени(3 мм пт. ст.). Полученный остаток 30 извлекают 20 см" бензола, и смесь снова коицентпируют досуха прп пониженном давлении; эту Опера 1:,1 О затем повторяют ешс два раза.Полученный Око дтелшО Остаток промывают декднтирозанпем 5 раз в целом 100 см" бспзо лд и Окончательно получе 1 пый Остаток В 1)Оушпвают при поникеином ддвлеип.Формула изобретенияСпособ получения пенициллинов (1 гормты547176 Составитель Е, Зинченко Редактор Л. Емельянова Текред И. Карандашова Корректор Н. Аук Заказ 1125/1 Изд. Ле 246 Тираж 580 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )К, Раушская наб., д, 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где К, - имеет приведенные значения.в среде растворителя или смеси растворителей прн 0 - 30 С.Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе: 12 1. Патент США3079307, кл. 260 в 2.1,1963 г, 2. Патент Бельгии763589, кл, Л 61 К,5 1971 г.