Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот

ОП ИСАЯИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ СОюз СО 66 тских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента -(32) Приоритет 18.07,69; 12,09,69 (31) 843244;13831/69 (33) Швейцария ГосударственныЙ комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Ричард Уиллиам Джеймз Карней и Джордж де Стивенс(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ и-(АМИНОФЕНИЛ)- АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ А Х - Р 1 т - ХК-ГЬ - - С -ОН 1,И 2 1Настоящее изобретение относится к способу получения новых а-(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот, которые могут найти применение в медицине.Известен способ получения а-(аминофенил) -алифатичеоких карбоновых кислот, в которых аминогруппа представляет собой циклическую трет-аминогруппу. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения а-(аминофенил)-алифатических карбоповых кислот, обладающих высокой биологической активностью,Предложен способ получения соединений общей формулы где группа А 1 ч означает бициклическую алкениленаминогруппу с 1 - 3 двойными связями 5 - 6-членного цикла, которая в соответствующем случае может быть замещена низшим алкилом, свободными или этерифицированными в простой или в сложный эфир окси- или меркаптогруппами, или оксо- пли тионогруппами;Р 1 т - в соответствующем случае замещенный фениленовый остаток;5 Й, - водород или низший алкил;Йе - водород, низший алил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкеннл, циклоалилнизший алкил или циклоалкенилнизший алкил, их функциональных п 1 роизводных или 1 О их солей.Способ заключается в том, что соединениеобщей формулы где А К и РЬ имеют вышеуказанное значение;20 Х, - означает металлическую группу илиреакционноспособную, этерифицированную всложный эфир оксигруппу, подвергают взаимодействию с переводимым в свободную илифункционально модифицированную группу25 остатком структурной формулыУ 1 - С(К 1) (йе) - С(=О) - ОН,где У 1 имеет одинаковое значение с Хпричем один из остатков Х, и У, означаетметаллическую группу, такую как атом щеЗО лочного металла или замещенный атом ще3лочноземельного металла, а другой реакционноспособную, этерифицированную в сложный эфир, например, сильной минеральной кислотой или сульфокислотой оксигруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде солей.Низшим алкиловым остатком является, например, метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловьй, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, н-гептиловый или изогептиловый остаток,Низшим алкениловым остатком является, например, виниловая, аллиловая, металлиловая, 3-бутениловая или 1-пентепиловая группа,Циклоалкиловая или циклоалкениловая группа содержит 3 -атомов углерода в цикле и в соответствующем случае может быть замещена до 4 алкиловых групп. Такими остатками являются, например, циклопропиловые, циклобутиловые, циклопентиловые, циклогексиловые или циклогептиловые, 2-циклопропениловые, 1-, 2- или 3-циклопептепиловые или 1-, 2- или 3 циклогексениловые группы, которые могут содержать до 4, преимущественно 1 или 2, низших алкиловых, в особенности метиловых остатков,Циклоалкилнизший алкиловый или циклоалкенилнизший алкиловый остаток представляет собой одну из приведенных, обладающих преимущественно до 4 атомов углерода, низших алкиловых групп, которая содержит в одной из позиций, преимущественно у конечного атома углерода, одну из циклоалкиловых или циклоалкениловых групп, Такими остатками являются циклопропилметиловые, 2-циклопентилэтиловые или 3-циклопентилметиловые группы.Фениленовый остаток, содержащий группу ЛИ в положении 2, 3 или 4, в других положениях может обладать одним или несколькими, преимущественно 1 или 2, одинаковыми или различными заместителями. Заместителями являются низшие алкиловые группы, такие как приведенные выше свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы, например низшие алкокси-, например метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси-, н-бутилокси- или изобутилоксигруппы, низшие алкилперкапто-, например метилмеркаптоили этилмеркаптогруппы, или атомы галоидов, например фтора, хлора, брома или йода, трифторметиловые группы, нитрогруппы, аминогруппы, преимущественно динизшие алкиламино-, например диметиламино-, этилметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, диизопропиламино-, ди-и-бутиламино- или диизобутиламиногруппы, низшие алкиленаминоили низшие алкениленамино-, например пирролидиновые, пиперидиновые, пирролиновые, 65. 1 О 15 20 5 30 35 40 45 50 55 60 пиперидиновые группы, моноаза-, монооксаили монотиалкиленамвно-, например пиперазиновые, 4-низшие алкилпиперазиповые, морфолиповые или тиоморфолиповые группы, или низшие алканоиламино-, например ацетиламино-, или пивалоиламиногруппы, затем в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, как карбо-низшие алкокси-, например карбометокси- или карбоэтоксигруппы, в соответствующем случае К-замещенные, например, низшими алкиловыми остатками, карбамоиловые группы - динизшие алкилкарбамоиловые, например диметилкарбамоиловые группы, или циаповые группы, низшие алкилсульфониловые, например метилсульфопиловые или этилсульфопиловые группы, или функционально модифицированные сульфогруппы; Х - замещеппые сульфамоиловые группы, например дипизкоалкилсульфамоиловые, как диметиясульфамоиловые. Остаток РЬ, в частности, означает 1, 3- или 1, 4-фениленовую (низшую алкил)-1, 3- пли 1, 4-фенилеповую, (низшую алкокси) -1, 3-или -1, 4-фениленовую, (мопо- или дпгалогеп) -1, 3- или 1,4-фенилеповую, (трифторметил) -1, 3- или 1, 4-фениленовую, (питро) -1, 3- или 1, 4-фепилеповую, (амино) -1, 3- или 1, 4-фепилсповую, (динизшую алкиламипо)-1, 3- или 1, 4-фепилеповую, или (пизшую алкилепамино) -1, 3- или 1, 4-фепилеповую группу.Бициклическая алкепилепамипогруппа преимущественно представляет собоч замещенный, например, приведенными ниже группами остаток, содержащий по 5 - б членов в цикле и в изоциклической части 1 - 3 двойные связи. Такая группа является бензоалкепиленаминовым остатком или соответствующим дигидро- или тетрагидробензоалкенилепаминовым остатком, в котором алкенилепаминовая часть содержит 5 - 6 членов в цикле и который (например, фениленовый остаток РЬ) может быть замещен в ароматической части низшими алкиловыми группами; свободными, этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами, например низшими алкокси- или низшими алканоилоксигруппами, а также атомами галоидов, а в алифатической части также и оксо- или тионогруппами,Такими группами являются, например, 1-индолиниловые, 2-изоиндолиниловые, 1, 2, 3, 4-тетрагидро-хинолиниловые или 1, 2, 3, 4-тетрагидро-изохинолиниловые, а также 4, 5, б, 7-тетрагидро-индолиниловые, 4, 5, б, 7-тетрагидро-изоиндолиниловые, 4, 7-дигидро-индолиниловые, 4, 7-дигидро-изоиндолиниловые, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро- хиполиниловые, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро-изохинолиновые, 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро-хинолиниловые или 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро-изохинолиниловые, которые могут быть замещены, как указано выше,Функциональными производными являются производные кислот приведенной структурной формулы, в 1 астности фармацевтическиприменимые, петоксичцые производные таких кислот, преимуществено их сложныеэфиры, например ццзшие алеиловые или низшие алкениловые сложные эфиры, циклоалкиловые, циклоалкениловые, циклоалкилнизшие алкиловые или циклоалкепилнизшие алкиловые сложные эфиры, где циклоалифатический остаток содеряит 3 - 7 членов в цикле,ариловые или арилпизшие алкиловые сложные эфиры, где ароматический остаток преимущественно означает остаток Рй, замещенпую фециловую группу.Свободные или этериицироваппые в простой эфир оесцнизшие алкиловые, напримернизшие алкоссипизшис алеиловые или циклоЯЛКОЕСИПИЗШИЕ ЯЛЕИЛОВЫЕ СЛОКПЫЕ ЭфиРЫ,где циклоалкил содержит 3 - 7 членов в цикле, или трет-амипопизшис алкиловые сложные эфиры, где трет-аминогруппа стоит, например, вместо динизшей алкиламиповой, например диметиламгшовой, или диэтиламицовой группы, низшей алкилепаминовой, например пирролидиповой илц пиперидиновой группы, или моноаза-, моноокса- или мопотианизшей алкиленаминовой группы, например пиперазиповой, 4-низшей алкилпиперазиповой,например 4-метилпиперазиновой или 4-этилпиперазиповой, морфолицовой или тиоморфолиповой группы,В слокноэфирпых остатках такие атомыотделены друг от друга, а также от кислорода карбоксильной группы с помощью це менее 2, преимущественно 3, атомов углерода.Функционалыы и производными кислотявляются также замещецные амиды или тиоамиды - моно- или дипизшие алкила миды,ариламцды или арилпизшие алеиламиды, гдеароматический остаток означает преимущественно остаток Рй, замещешую фепиловуюгруппу, или мопоциклические низшие алкилецовые, мопоазапизшце алкилеповые, мопооесанизшис алкилсповые или монотиацизшисалеиленовые амиды, затем соответствующиетиоамиды, гидроесамовыс кислоты или питрилы,Дальнейшими функционалыыми производными также являются амицопроизводные - И-окиси или низшие алкил- или арилнизшие алкилчетвертичпые аммопиевые соли,где арил преимущественно означает остатокР 11, замещенный фениловый остаток. В качестве солей используют аммониевые или солиметаллов, а также кислотпо-аддитивпые,Металлической группировкой слукит атомщелочного металла, например лития, или замещенный атом щелочцоземельпого металла,атом цинка или кадмия-галоген:51 атниевая,а также низшая алкилципковая или низшаяалкилкадмиевая, например хлор-, бром- илийодмагниевая группа, а такяе метил- илиэтилципковая, затем метил- илп этилкадмие.вая группа, Реакционцоспособцая гпдроксильная группа, этерифицировапа в сложный эфир сильной минеральной или сульфоновой кислотой - газогепводородной, серной,низшей алкансульфоцовой или бензолсульфоновой, например соляной, бромводородной,метапсульфоповой, этапсульфоновой, бензол 5 С 1 Льфоновои ИЛИ П-ТОЛУОЛСУЛЪфОПОВОИ КИСЛОтой.Реакцию мокпо Осуществить по методусинтеза Гриньяра (образование новойС - С-связи из разных составных компонентовреакции).Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты воздействием соответствующими основными средствами - воднымц гидроосисями щелочных ме 1;, таллов, цлц с помощью спиртов в присутствии кислых цлц щелочных средств (такихКЯЕ 1 ПНЕРЯЛЬПЫЕ ИЛИ ЕОМПЛЕЕСНЫЕ КИСЛОТЫтяжелых металлов), а такке карбопатов плца;соголятов щелочных хсталлов псреэтерифиц 1 ровгть в другие сложные эфиры. Взаимодсйствт 51 2:1.,:пасом и,ц соответствующимиЯмш:гмц сложцыс эсриры можно превращатьв амины,Получсшые амиды или тиоамиды (продукты реакции по Вильгеродту - Киндлеру):5101 ут быть Гцдролизовапы, а Таске алкоголиЗОВЯПЫ ЦЛИ ТРЯПСЯХЦПИРОВЯЦЫ В КИСЛЫХ ИЛИщсло:пых условиях, например, водными минеральными и (или) сарбоновыми кисОтами,илц гидрооецсямц щелочных мсталлов, затеммогут быть десульфурированы окисью ртути 11 и низшими алкилгалогепидами с послед 1 ошим гцдролизом.Полученные питрилы можно гидролизовать илц алкоголцзовать взацмодействиемопцентрироваппыми водными или алеоголическп 1 И сислотах 111, или щелочпыми средстваМИ - ГИДРООСПСЯМИ ЩЕЛ 01 ПЫХ МСТЯЛЛОВ, Ятяеее перекисью водорода.Полученные сложные эфиры, соли илипцтрилы, где по меньшей мере одна групПЯ 1 и К стоит вместо Водорода, могут бытьМЕТЯЛЛ 1 ЗИРОВЯПЫ В ПОЛОЖЕПИЦ Я Е фУНКЦИО 1 глыо МОдп,;пцпровгп пой еарбоссильцОЙгруппе, например, взаимодействием щелочными металлами или их производными, такимиезе ОрГациСсеие соединен 15 щелочных металлов, например фениллитцй плц трцфепилметилпатрцй, цлц гцдрпдгми щслочпые мсй тгллы - пгтр;и;, цлц соответствующие ЯмцДЫ Ил И ЯЛ ЕОГОЛ 5 ТЫ, ЯТСЗ 1 ПХ МОЕПО ВВОД 1 ГЬВ реасцию с реакиоппоспособпым сложнымфиром лирта струтурпой фор."улы1 с - 01-1 и (илц) К - ОГ 1. 110;т сиу 0 сгободпу 10 спслот можно п;свргтгь в соль обцазвсстпым способом, НаПР 1 МСР ПУТСМ ВВДЕПЯ В РСЯЕЦИЮ П 1 ИбЛЦЗЦТС;ЬПО СТЕХПОМЕТРИЧССОГО 1 ССЛЦ 1 ЕСТВ 2 СО- отвстсгв,оп;его солеобргз,ющего средства, Та КОГО 2 С 2:;1.". И 11 С, 2:. ППЛ ц Гидр ооСИС":, сгрбопгг цлц бпегрбопг; и;.Лопых или ,10 позсльпых ас Г 1,1102. Пс)п 1 гс.ыс таим 001 ЯЗОМ соли ам:110 И 51 или мсталлОВ псРСВодт В свободную кислоту сцс,ото 1, пяпрцl1 ер соляной, серной или уксусной, до достижения требующегося значения рН.Полученное основное соединение переводят в кислотно-аддитивную соль введением в реакцию с неорганической или органической кислотой или соответствующим апионообмепником и изолированием образовавшейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль мокно превратить в свободное соединение основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или гидроксиионообменником. Такими солями, используемыми в фармацевтике, нетоксичными, служат соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная, или органическими кислотами, в особенности органическими карбоновыми или сульфоновыми, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, глюколевая, молочная, яблочная, винная, лимоннаягаскороиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, аптраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая, а также метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензосульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоно. вая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая кислота. Эти и другие соли, например, можно использовать также для очистки и определения свободных соединений. Свободные соединения можно превращать в соли, отделять их из сырой смеси и затем выделять.Полученные изомерные смеси фракционированной дистилляцией, кристаллизацией или хроматографией разделяют на отдельные изомеры. Рацемические продукты разделяют на оптические антиподы, например фракционной кристаллизацией, смесей диастереоизомерических солей с помощью Н- или 1-винной кислоты, или же с помощью с 1- сс-фенилэтиламина, б- а- (1-нафтил) -этиламина или 1-цинхонидина, и по желанию освобождением свободных антиподов из солей.Реакции проводят по способу в присутствии разбавителей, преимущественно инертных по отношению к реагентам и растворимых, если необходимо, в присутствии катализаторов, конденсирующих или пейтрализирующих средств, в атмосфере инертного газа, например азота, при охлаждении, нагреве или повышенном давлении, Процесс можно вести и без растворителя.В качестве исходного вещества можно использовать полученное соединение на любом этапе в качестве межпродукта.Исходные вещества известны, или их можно получить общеизвестным способом. Так, исходные вещества можно получить введением или образованием групп ЛЧ. Если Х 1 означает реакциоппоспособную, этсрифициро 60 65 сложный этиловый эфир а- (1, 3-диоксо, 2, 3, 4- тетрагидро-изохинолипил) -фенил 1-уксусной кислоты; т. пл. 89 - 91 С (после кристаллизации из этанола при примененииактивного угля),сложный этиловый эфир сс-хлор-(2-изоиндолинил) -фенил - пропионовой кислоты; т. кип 190 - 200 С (0,4 мм рт. ст.);сложный этиловый эфир к-хлор-(1-ок. 4589788ванную в сложный эфир гидроксильную грутну, то ее можно ввести галоидированием илипитрированисм, последующим восстановлением, диазотизированием и реакцией Зандмейе 5 ра. Исходный продукт затем переводят в металлическое соединение введением в реакциюс щелочньв или щелочноземельным металлом - литием, магнием, или динизшим алкиловым цинком, или динизшим алкиловым кали 10 ем.Пример 1, Раствор 27,3 г 2-(4-бромфенил) -изоиндолина в 25 ъл простого диэтилового эфира прибавляют по капле при перемешивании в атмосфере азота к суспензииГ лития В 100 мл простого диэтиловогоэфира. Затем смесь фильтруют через стекляпный войлок, и к фильтрату прибавляют покапле при перемешивании в атмосфере азотараствор 18 г сложного этилового эфираа-бромпропионовой кислоты в 100 мл простого диэтилового эфира. После кипения в течеппе 3 час обратным холодильником прибавляют 100 мл насыщенного водного растворахлорида аммония и отделяют органическийслой, который высушивают и выпаривают.Остаток перекристаллизовывают из этанолаи таким образом получают сложный этиловый эфир сс-(2-изоипдолинил) -фепил 1-пропиоповой кислоты; т. пл. 11 в 1 С,,одное вещество можно получить слеИсхдующим образом,Смесь из 5 г 4-броманилипа, 8 г а, а-дггбром-о-ксилола, 9 г карбопата натрияр и30 мл диметилформамида в течение 5 часпри перемешивании кипятят с обратным холодильником. После охлаждения фильтруют гют,фильтрат концентрируют под уменьшеннымдавлением, разбавляют водой и экстрагируютпростым диэтиловым эфиром. Органический4 экстракт промывают водой, высушивают ивыпаривают. Остаток, содержащий 2-(4-бромфенил) -изоиндолин, продолжают обрабатывать без очистки.Лналогичным образом можно получитьпри выборе подходящих исходных веществ ив соответствующем случае после дополнительного взаимодействия следующие соединения:сложный этиловый эфир сс-(2-изоиндолинил) -фенил 1-уксусной кислоты118 1 Оло/ь, т. пл,- 120 С (иосле перекристалли 1 зации изпростого эфира);сложный этиловый эфир сс-хлор- (1,3-диоксо-изоиндолинил)-фенил 1-пропионовойкислоты; т. пл, 107 в 1 С (после перекристаллизации из простого эфира);458978 9со-изоицдолицил)-фенил-пропиоцовой кислоты; т. пл. 111 - 113 С;а-хлор- (1-оксо - 2-изоиндолинил) - фецил-пропионовую кислоту; т. пл. 178 - 180 С;а-(1-оксо-изоиндолицил) -фенил-уксусную кислоту; т. пл. 206 - 208 С;этиловый эфир а-1-оксо-изоиндолинил) -фенил-уксусной кислоты; т, пл.111 в 114;метиловый эфир а- (1-оксо-изоиндолинил)-фенил-пропионовой кислоты; т, пл.129 в 1 С;этиловый эфир а- (1-оксо-изоиндолицил)-фенил-пропионовой кислоты; т. пл.104 - 106 С;гг-пропиловый эфир а- (1-оксо-изоиндолинил)-фецил-пропионовой кислоты; т. пл.87 - 89 С;изопропиловый эфир и-,4-(1-оксо-изоиндолицил)-фецил-пропиоцовой кислоты; т. пл.118 в 1 С;изобутиловый эфир а- (1-оксо-изоиндолицил) -фецил-пропионовой кислоты; т. пл, 110 в 1 С;этиловый эфир и-хлор- (2-изоиндолицил)-фецил-пропионовой кислоты; т. пл, 67 - 70 С и т. кип, 190 - 200 С (0,4 мм рт. ст.);и-хлор- (1-оксо-изоиндолинил) -фецил- масляную кислоту; т. пл. 191 в 1 С;этиловый эфир а-хлор- (1-оксо-изоиндолицил) -фецил-масляной кислоты; т. пл, 230 - 240"С (0,35 мм рт, ст.);и-хлор- (1-оксо-изоиндолинил) -фенил- -а-циклопропилуксуспую кислоту; т. пл.242 в 2 С;этиловый эфир а-хлор-(1-оксо-изоиндолинил)-фецил-а - циклопропилуксусной кислоты; т. киц. 225 - 235 С (0,33 мм рт. ст.)",этиловый эфир а(1,3-диоксо, 5, 6, 7-тетрахлор-изоиндолицил) -фенил-уксусной кислоты; т. пл. 197 - 199 С;а-циклопропил-а-,4- (1-оксо- изоиндолицил) -фецил-уксусную кислоту; т. пл. 186 - 188"С;метиловый эфир а-циклопропил-а(1-оксо-изоиндолицил)-фенил-уксусной кислоты; т. пл. 98 - 101 С;этиловый эфир а-циклопроеил-и- (1-оксо- -2-изоиндолицил)-фенил-уксусной кислоты;.т. пл. 111 - 13 С.Пр имер 2. Смесь из 1 г этилового эфира а-хлор- (2-изоиндолинил) -фенил-аропионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл 20% -ного водного карбоцата калия кипятят в течение 1 час с обратным холодильником и: упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и смесь доводят бн, соляной кислотой до значения рН 3 и экстраГируют этиловым эфиром уксусной кислОты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты иполучают и-хлор-(2-изоиндолинил) -фецил-пропиоповую кислоту; т. пл. 148 - 150 С.П р и м е р 3. Смесь из 4, 5 г этилового 10эфира и-,4-(1-оксо-изоицдолинил) -фенил- пропцоцовой кислоты и 1,6 г гидроокси калияв 2 мл воды и 250 мл этацола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота втечение 2 час и упаривают при пониженномдавлении. Остаток растворяют в воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт вы 1 О сушивают и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксуснойкислоты, Получают таким образом а-(1-оксо-изоицдолинил) -фенил-пропионовую кислоту", т. пл. 208 - 210 С.Г 1 р и м е р 4. Смесь из 2,1 г хлорацгидридаа-(1-оксо-изоиндолццил)-фенил-пропиоцовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламица в 100 мл бепзола кипятят в течение 1 час с обратным холодильником, фильо труют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетснитрила и получают еч-(4-хлорфенил) -амид а-(1-оксо-изоиндолинил) -фенил-пропионовой кислоты; т. пл. 240 в 2 С.Исходный материал можно получать следующим образом.Смесь 2,0 г а(1-оксо-изоиндолинил)- фенил-пропионовой кислоты и 25 мл тиоцилхлорида кипятят с обратным холодильникомв течение 0,5 час в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавляя бензол;получаемый таким образом ангидриди- (1-оксо-изоиндолицил) -фенил-пропионовой кислоты. Т. пл. 129 - 132 С,П р и м е р 5. Смесь из 4,6 г этиловогосложного эфира а-,4-(2-изоиндолинил) -фенцл-уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия 3 час кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой, Смесь подкисляютсоляной кислотой, осадок отфильтровываюти перекристаллизовывают. Получают а-(2-цзоицдолинил)-фенил-уксусной кислоты ст. Пл. 237 - 239 С.Полученная вышеуказанная способом изсложного этилового эфира а-хлор- (2-изоиндолинил) - фенил - пропионовой кислоты.а-хлор- (2-изоиндолиееил) -фенил - пропионовая кислота плавится при 148 - 150 С, аполученная из сложного этилового эфираа-хлор- (1-окси- изоиндолинил) - фенил- пропионовой кислоты а 3-хлор- (1-оксо-изоицдолицил)-фенил-пропионовая кислотаплавится при 178 в 1 С,чЭЭП р и и е р 6. Смесь из 1,8 г этиловогосложного эфира а-изоицдолинил) -фенил- пропионовой кислоты, 5 мл 50%-ного водногораствора гидроокиси натрия, 25 мл воды и100 мл этацола 1/ час кипятят с обратнымхолодильником и концентрируют под пониженным давлением. Концентрат разбавляютводой, полученную взвесь подкисляют бн. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым сложным эфиром уксуснойКорректор О. Тюрина Заказ ЗЬОО Изд1136 Тараи 529ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытийМосква, )К, Раушская наб., д. 4/5 Подписное МОТ, Загорский филиал 11кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают под пониженным давлением. Остаток перекристаллизовывают из этилового сложного эфира уксусной кислоты и получают а-(2-изоиндолинил) -фе ил- пропионовую кислоту с т. пл. 247 - 250 С.П р и м е р 7, В раствор 0,5 этилового сложного эфира а-(2-изоиндолинил) -фенил 1-пропионовой кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты по каплям добавляют 6 мл насыщенного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте при перемешивании, после чего смесь выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют простым эфиром; органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматопрафируют на силикагеле, причем в качест,ве мобильной фазы, используют 1: 1 смесь бензола и гексана. В качестве главного продукта получают этиловый сложный эфир а-хлор-(2-изоиндолинил)-фенил - пропионовой кислоты со значением К 0,30 (исходный материал К0,26) и в качестве дополнительного продукта этиловый сложный эфир а, 5-дихлор 4- (2-изоиндолинил) -фенил 1-пропионовой кислоты со значением К 0,395,Способ получения а-(аминофенил) -алифатических карбоновых кислот общей формулы где группа АИ означает бициклическую алкепиленамино-группу с 1 - 3 двойными связями 5 - 6-членного цикла, которая в соответствующем случае может быть замещена низшим алкилом, свободными или этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами, или оксо- или тионогруппами;Рг 1 - в соответствующем случае замещенный фениленовый остаток;К, - водород или низший алкил;К 2 - водород, низший алкил,низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоал 12килизший алкил или циклоалкенилнизшийалкил, их функциональных производных, илиих солей, отличающийся тем, что соединениеобщей формулы5 10где АК и РЬ имеют вышеуказанное значение;Х 1 означает металлическую группу илиреакционноспособную; этерифицированную всложный эфир оксигруппу;подвергают взаимодействию с переводимым в свободную или функционально модифицированную группу остатком структурнойформулы- С(Р ) (В ) - С(=О) - ОН,где У, имеет одинаковое значение с Хпричем один из остатков Х, и У, означает металлическую группу, такую как атом щелочного металла или замещенный атом щелочноземельного металла, а другой - реакционноспособную, этерифицированную в сложныйэфир, например сильной минеральной кислотой или сульфокислотой оксигруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или ввиде солей.Приоритет по признакам:18,07.69, где АК означает бициклическую35алкениленаминогруппу с 1 - 3 двойными связями 5 - 6-членного цикла, которая в соответствующем случае может быть замещена низшим алкилом, свободными или этерифициро 40 ванными в простой или в сложный эфир окси-, или меркапто-, или оксогрупнами;РЬ - в соответствующем случае замещепный фениленовый остаток;К, - водород или низший алкил,45 К 2 - водород, низший алкил, низший алкепил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилнизший алкил или циклоалкеилнизшийалкил.12.09.69, где АХ означает бициклическую50алкениленаминогруппу с 1 - 3 двойными связями 5 - б-членного цикла, которая в соответствующем случае может быть замещена тионогруппой.