Способ получения замещенных 6-арил-3(2 )-пиридазинонов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ 091 (1 СПУБЛИН ВСЕГО Р ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНПАТЕНТУ Т 1 .сс," ФЮЪФМ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Ила Сиркар и Джеймс Артур Бристол (ЦЯ)(57) Изобретение касается замещенныхпиридазинонов (ПЗ), в частности получения соединений общей формулы 1.: А-С Н --С=И-ИН-С(0)-СНСК, где (ттт) означает двойную или одинарную связьмежду двумя атомами углерода; К=Н,(51)4 С 07 0 237/04, А 61 К 31 СН, А = (1 Н-имидазол-ил в 3-м или 4-м положении фенила или (4,5,6, 7-тетрагидроН-бензимидазол-ил) в 4-м положении фенила, которые проявляют кардиотоническую активность и могут быть использованы в медицине. Цель - создание соединений с лучшей активностью. Получение ПЗ ведут из -оксобензолбутановой кислоты с заместителем А, указанным выше, и гидразина в среде органического растворителя при кипении реакционной смеси с выделением ПЗ, гдеозначает одинарную связь, После дегидрогенизации выделяют ПЗ, где (ттт) означает двойную связь. Испытания ПЗ показывают, что они в сравнении с известным амриноном активнее по кардиотоническому действию (в 50-100 раз).1 табл.Изобретение относится к способуполучения новых замещенных 6-арил(2 Н)-пиридазинонов, обладающихкардиотоническими свойствами, и может найти применение в медицине,Целью изобретения является синтезновых замещенных 6-арил(2 Н)-пиридазинонов, обладающих улучшеннымикардиотоническими свойствами.П р и м е р 1, Получение метил4-(1 Н-имидазол-ил)-3-оксобензолпропаноата,Раствор 4-(1 Н-имидазол-ил)-ацетофенона (24,2 г; 0,13 моль) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляют ксуспензии 507-ного ИаОН (6,7 г) втетрагидрофуране (70 мл) при перемешивании, Раствор перемешивают прикомнатной температуре в течение 1 ч,Добавляют диметилкарбонат (30 мл),после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи,Твердое вещество отфильтровывают,1остаток обрабатывают водой и нейтра-,лизуют уксусной кислотой, Полученноетаким образом твердое вещество отфильтровывают и выкристаллизовываютиз смеси метанола-эфира, получив15,0 г метил-(1 Н-имидазол-ил)-Р-оксобензолпропаноата,П р и м е р 2. Получение 4-(1 Н-имидазол-ил)оксобензолбутановой кислоты,Раствор метилового эфира 4-(1 Н-имидазол-ил)- оксобензолпропановой кислоты (6,1 г; 0,025 моль)в тетрагидрофуране (65 мл) медленнодобавляют к перемешиваемой суспензии 507-ного ХаОН (1,2 г; 0,025 моль)в тетрагидрофуране (20 мл) и растворперемешивают еще в течение 1 ч, Добавляют этиловый эфир бромуксуснойкислоты (4,5 г), после чего смесьнагревают с обратным холодильникомв течение 7-8 ч, Тетрагидрофуранудаляют, остаток обрабатывают водой и органический материал экстрагируют эфиром. Остаток, полученныйпосле удаления эфира, гидролизуютпутем нагревания с 6 н, НС 1 в течение 8 ч, Неочищенную кислоту окончательно кристаллизуют из диметилформамида, получив 3,3 г 4-(1 Н-имидазол-ил)- -оксобензолбутановойкислоты,П р и м е р 3. Получение 4,5-дигидро- 4-(1 Н-имидазол-ил)-фенил 1-3-(2 Н)-пиридазинона,Раствор 4,5 г 4-(1 Н-нмидазол-ил)-1)-оксобензолбутановой кислотыв этаноле (60 мл) нагревают с обратным холодильником с 857.-ным гидра 5 зингидратом (2,5 мл) в течение 17 ч,Спирт выпаривают, остаток обрабатывают водой и отфильтровывают. Неочищенный продукт окончательно закристаллизовывают из этанола, получив 3,5 г 4,5-дигидро-б-г 4-(1 Н-имидазол-ил)-фенилг(2 Н)-пиридазинона; т, пл, 206-207 С (с разлож.)Вычислено, 7 г С 65,00; Н 5,00;И 23,33,15СНИО,Найдено, 7: С 65,06; Н 535;И 23,39.П р и м е р 4. Реакцией 4-(1 Н-бензимидазол-ил)оксобензолбутановой кислоты с гидразингидратомпо способу примера 1 получают 4,5-дигидро- 4-(1 Н-бензимидазол-ил)-фенилг(2 Н)-пиридазинон (Зи),т, пл, 262-264 С.П р и м е р 5, Получение 4,5-дигидро-г 4-(1 Н-имидазол-ил)- -фенил 1-5-метил(2 Н)-пиридазинона(11,4 г) в диоксане (100 мл), Смесьнагревают с обратным холодильникомв течение 3 ч, концентрируют до половины ее обьема и выливают в насыщенный раствор КСОэ. Масло экстрагируют с помощью СН С , СН С 3 экстракт промывают водой, высушивают ивыпаривают, получив масло, котороефильтруют через силикагель, Маслоокончательно кристаллизуют из простого эфира.К перемешиваемому раствору указанного 4-(1 Н-имидазол-ил)-фенил- -4-морфолинацетонитрила в тетрагидро.фуране (120 мл) добавляют 30 капель307.-ного КОН в метаноле с последующиммедленным добавлением кротононитрила (4,2 г) в течение 15-минутногопериода и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 90 мин, Реакционную смесь55 концентрируют под вакуумом, остатокобрабатывают водой и масло экстрагируют СН С 1, Метиленхлоридный экстракт промывают водой, высушивают иконцентрируют, получив высоковязкуюсмолу.Ее растворяют в 30 мл бн, НС 1и нагревают на паровой бане в течение 6 ч, Красноватый раствор выпаривают досуха под вакуумом, остатокпоглощают в 150 мл абсолютного спирта, нагревают на паровой бане в течение 15 мин и охлаждают. Неорганические соли отфильтровывают и фильтрат используют непосредственно вследующей стадии, Фильтрат нагревают с обратным холодильником с 857-нымгидразингидратом (4 мл) в течение4 ч, Раствор охлаждают, разбавляютводой и отфильтровывают, Твердое вещество закристаллизовывают из этанолатетрагидрофурана, получив 2,8 г4,5-дигидро-б-(1 Н-имидазол-ил) --3(2 Н)-пиридазинона,Раствор 5,2 г 3-(1 Н-имидазол-ил)оксобензолбутановой кислотыв этаноле (60 мл) нагревают с обратным холодильником с 857-ным гидразингидратом (1,8 г) в течение 4 ч,Спирт выпаривают, остаток обрабатывают водой и отфильтровывают. Неочищенный продукт окончательно закристаллизовывают из этанола, получив 2,9 г 4,5-дигидро-б-(1 Н-имидазол-ил)-фенил 1-3(2 Н)-пиридазинона, т, пл, 190-190, 5 С.Вычислено,Е: С 64,98; Н 5,03;И 23,39.С 1 э Н 1 340,Найдено, Е С 65021 Н 5,081Н 23,33,П р и м е р 7, Получение 4-(4,5,6,7-тетрагидроН-бензимидазол-ил)оксобензолбутановой кислоты,Раствор 4-фторооксибензолбутановой кислоты (20 г; 0,1 моль)и 5,6,7,8-тетрагидробензимидазола(12,2 г; 0,1 моль) в ДМСО (50 мл)добавляют по каплям к суспензии503 НаОН (9,6 ; 0,2 моль) в толуоле (20 мл) при перемешивании, причем температуру поддерживают около30 С. В этот момент добавляют нопол- о 5 О 15 20 25 30 35 40 45 50 нительное количество ДИСО (50 мл)и смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение ночи, послеочего ее нагревают при 100-110 С втечение 18 ч. Раствор охлаждают, экстрагируют эфиром и водный раствордоводят до рН 5, Полученное такимобразом твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и закристаллизовывают из диметилформамида, получив 10 г 4-(4,5,6,7-тетрагидроН-бензимидазол-ил)-1-оксобензолобутановой кислоты, т, пл, 234-235 С.П р и м е р 8, Получение 4,5-дигидро- 4-(4,5,6,7-тетрагидроНбензимидазол-ил)-фенил(2 Н)-пиридазинона,Смесь 9 г 4-(4,5,6,7-тетрагидроН-бензимидазол-ил)оксобензолбутановой кислоты и 3,5 г гидразингидрата в 80 мл этанола нагревают собратным холодильником в течение6 ч. Реакционной смеси дают остытьи отфильтровывают. Неочищенный продукт окончательно закристаллизовывают из 2-метоксиэтанола, получив4,5 г 4,5-дигидро-б-(4,5,6,7-тетрагидро Н-бензимидазол-ил -фенил-3(2 Н)-пиридазинона, т, пл, 296297 С,Вычислено, Е: С 68,88; Н 6,14;М 18,90.0,11Найдено, 7: С 68,84; Н 6,40;Н 18,50.П р и м е р 9, Получение 6-3-(1 Н-имидазол-ил)-фенил(2 Н)пиридазинона (13 а),Бром (1,6 мл) по каплям добавляют к раствору 4,5-дигидро-4-(1 Нимидазол-ил)-фенил 1-3(2 Н)-пиридазинона (3,5 г) в уксусной кислотео(25 мл) при 80 С, Смесь нагревают втечение 6 ч, чтобы завершить реакцию, Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и превращаютв свободное основание, которое перекристаллизовывают иэ этанола, получив 1,1 г 6- 4-(1 Н-имидаэол-ил -(25 мл) нагревают с 12 г МпО при901 в течение ночи, Температуру поовышают до 105 С иподдерживают приней в течение 4 ч, Неорганическоетвердое вещество отфильтровывают ипромывают тщательно горячим диоксаном, фильтрат и промывки смешиваютпод вакуумом и остаток закристаллизовывают из метанола и тетрагидрофурана, получив 2,1 г б-(1 Н-имидазол-ил)-фенил-метил(2 Н)-пириодазинона, т, пл, 284-286 С,Вычислено,.;, С 66,65; Н 4,79;Я 22,21,СН,10,Найдено,.: С 66,22; Н 4,59;Ю 22,06.П р и м е р 11. Получение 6-13-(1 Н-имидазол-ил)-фенил 1-3(2 Н)пиридазинона,Раствор брома 0,7 мл в уксуснойкислоте (20 мл) добавляют по каплямк раствору 2,6 г 4,5-дигидро-б-(1 Н-имидазол-ил)-фенил 1-3(2 Н)-пиридазинона в уксусной кислоте (85 мл)опри 90-95 С. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, После охлаждения твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром и превращают в свободное основание, которое закристаллизовывают из этанола, получив 1,3 г6- 13-(1 Н-имидазол-ил)-фенил 1-3(2 Н) -пиридазинона, т, пл, 234,5-236,5 С,Вычислено,о; С 65,53; Н 4,23;Я 23,52,з Ню 10Найдено,: С 65,44; Н 4,66;Н 23,73,П р и м е р 12, Получение 6-14-(4,5,6,7-тетрагидроН-бензимидаэол-ил)-фенил 1-3(2 Н)-пиридазинона. Раствор брома (1 г) в 10 мл уксусной кислоты добавляют по каплям к раствору 1,6 г 4,5-дигидро-б-(4, 5,6,7-тетрагидроН-бензимидазол- -ил)-фенил 1-3(2 Н)-пиридазинона в 40о мл уксусной кислоты при 86-88 С,о Смесь затем нагревают при 1 ОО С в течение 4-5 ч, Реакционную смесь охлаждают, твердое вещество отфильтро 5 10 15 20 25 30 35 40 45 вывают, промывают эфиром и высушивают на воздухе, Полученную такимобразом бромистоводородную сольпревращают в свободное основание,которое закристаллизовывают из этанола, получив 0,6 г продукта 6-4 в (4,5,6,7-тетрагидроН-бензимидазол-ил)-фенил(2 Н)-пиридазинона,т, пл. 266-267 С.Вычислено,: С 69,35; Н 5,50;11 19,03.Сп Н 6 3,0,0,1 НО.Найдено,; С 69,25; Н 5,36;И 19,03,Тест для определения миокардиальной инотронной активности в анестезированной собаке,Этот способ проверки заключаетсяв определении влияния возрастающихвнутривенных доз соединения на миокардиальную сократимость (Йр/с 1 г максимального кровяного давления левогожелудочка), на частоту сердечныхсокращений и на аортальное кровяное давление собаки, анестезированной пентобарбиталом,Взрослых нечистокровных собакобоего пола анестезируют пентобарбиталоммг/кг внутривенно, а затемподдерживают анестезию путем непрерывного вливания пентобарбитала3,5 мг/кг/ч. Трахея интубирована,но животные могут дышать самопроизвольно, В бедренную вену для введения исследуемых соединений вставляется канюля, В восходящую аорту через бедренную артерию для измеренияаортального кровяного давления вставляется катетерный датчик давленияМиллара (Мг 11 аг) или заполненныйжидкостью катетер, Катетерный датчикМиллара пропускают в левый желудочек через левую сонную артерию дляизмерения кровяного давления в левом желудочке, Игольчатые электродывводят подкожно для записи хода 11электрокардиограммы (ЭКГ),Кровяное давление в левом желудочке и аортальное кровяное давление регистрируют на ленточном самописце. Также регистрируют частоту сердечных сокращений, используя биотахометр, запускающийся от К-волны ЭКГ, и записывают первую произ, водную от кровяного давления в левом желудочке (йр/с 1 г), полученную с помощью дифференциального усилителя, связанного с соответствующим уси33346 Способ получения замещенных 6 О -арил(2 Н)-пиридазинонов общей формулы тилацетамид, контрольные водят соответствуосители, когда это ого соединемл/кг в теО 3- или лиН-бе оложетем, что ислоту общейили ЗО сердечных сокращении и кровдавления,Результаты испытаний 4,5-дигидро- 3-(1 Н-имидазол-ил)-фенил --3(2 Н)-пиридаэинона (А.) и 6-31-(1 Н-имидазол-ил -фенил(2 Н)-пиридазинона (Б,) с помощью методики санестезированной собакой представле-,ны в таблице,Активность по расширению периферийных сосудов С 1-914 (таблица) анализировалась в сравнении с амриноном на анестезированных собаках сиспользованием метода префузии передних конечностей. С 1-914 или амринонприменялся локально в плечевую артерию, в которой поток крови поддерживается постоянным, Результатыэтого исследования вызывали в зависимости от дозы снижение давления с с=О110 ОН ачения,гидраН И - 2 О то время ка го-либо значиавление кровие. Амринон приффектам, но онно в 50-100 ра тил бен лителем давления, Используют период не менее 30 мин для получения контрольных результатов перед введением исследуемого соединенияВ зависимости от растворимости соединения растворяют в 0,97-ном солевом растворе или в разбавленной НС 1 или в ИаОН (0,1 или 10 н.) и разбавляют до нужного объема с помощью нормального солевого раствора. Если нужно сделать соответствующие разбавления, то в качестве растворителей можно использовать этанол или нужно.Каждую дозу исследуемния вводят в объеме 0,1чение 1 мин,В испытаниях с помощью описанной методики с анестезированной собакой соединения по предлагаемому изобретению при внутривенном введении со скоростью примерно 0,01 0,31 кг/кг/мин вызывают зависящее от дозы значительное возрастание кардинальной сократимости, которое сопровождается только небольшими минимальными изменениями частоты в плечевои артерии,не было отмечено кактельного эффекта нав артериальной систеводил к аналогичнымоказался приблизител слабее по сравнению с соединениямипо предлагаемому способу, что касается расширения периферийных сосудов. Формула и з о б р е т е н и я значает двойную или оди ь между двумя атомами де= оарную связглерода;К - водород или метил;А - (1 Н-имидазол-ил) в4-положении фенила,-оксобензолбутановую кормулы где А и К имеют указанныеподвергают взаимодействиюзином формулы в среде органического растворителяпри температуре кипения реакционнойсмеси и выделяют целевой продуктобщей формулы (1), где означает одинарную связь между двумя атомами углерода,или далее проводят дегидрогенизацию и выделяют целевой продуктобщей формулы (1), где означает двойную связь между двумя атомами углерода,Приоритет по признакам:17,09,81 при К - водород или метил, А - (1 Н-имидазол-ил);27.07.82 при К - водород или меА - (4,5,6,7-тетрагидроНзимидазол-ил),1313346 Пример Доза, мг/кг Сокра миок Среднее кровяно давлени 3 0,2+1,"О, 7+ 7,2 ф 8,04,2+13,3-г 85,1 ф 7,5,0+2,9,8+3,8 8,0+51 164,717 Анестезированные собаки - расщирение периферийных сосудов (9).