Способ получения 2-метил-3 -(2-пиридил)-карбамоил-3, 4 дигидро-2 -1, 2-бензтиазин-1, 1-диоксида

ОЮЗ СОВЕТСКИХ ОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИН 4 Я,07(088,8) ДК ют в атмос ере аз объема, охлдо 0-5 ОС и ют Получ 121-3 фильтруют.907 и т,пл.процессе рецраствор посли нагреван5 С. 4 з.п,ходом до иркулие выдеесообразноать маточныи го ДА5-14 ления вести при3 табл,ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИ ПИСАНИЕ ИЭОБ(ДА), который обладает противовоспалительной активностью и находит применение в медицине. Повьппение выходаДА достигается определенной обработкой промежуточно образующегося сое 4 С 07 Р 417/12//С 07 Р 417/12 (213:75, 279:02), А 61 К 31/ динения, Синтез ДА ведут из 2-аминпиридина, С-С - алкилового эфира и3,4-дигидро-метил-оксоН,2-бензотиазин-карбоксилат,1-диоксида кислоты, взятых в эквимолярныхколичествах в среде ксилола при температуре 30 - 90 С, 1 ч и охлаждают ватмосфере азота, Полученный промежуточный продукт (ПП) очищают активированным углем при температуре кипения в среде ксилола с последующимотделением метанола и ксилола, фильтрованием от угля при 100 С и охлаждением фильтрата до 25-50 ОС при перемешивании. После отделения оса аПП фильтрат упаривают до половины1306476 Найдено, %: С 52,88; Н 4,7;И 11)66. Н-ЯМР-спектр (СЭС 1, 250 МГц) д": Изобретение относится к способамполучения 2-метил-11"(2"пиридил)-карбамоил,4-дигидроН,2-бензтиазин,1-диоксида (пироксикама),обладающего противовоспалительной 5активностью и находящего применениев медицине,Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.Нагревают исходные продукты при30-90 С, а промежуточно образующеесяосоединение - при температуре кипенияс обратным холодильником в средеинертного органического растворителя15с последующим охлаждением рейкционной смеси.Приняты следующие сокращения дляЯМР-мультиплетности: я - синглет,с 1 - дублет С - триплет ЙС - дублет9 9 готриплетов, о - квартет, ш - мультиплет,П р и м е р 1. Получение кристаллического соединения общей формулы интеграл мультиплетность м,д,8,057,88ш7,73Ш7,44 й6,60 йт6,52 й3,97 э2,96БС-ЯМР-спектр (ПМСО)линия МеДе мультиплетность н-ж - с О О СОК(П 1) 5 Добавление 1,0 эквивалента метил-Э,4-дигидро-метил-оксоН,2"-бензотиаэин-З-карбоксилат,1-диоксида к образцу указанного продукта вдиметилсульфоксиде вызывает повышениев 11-й линии "С-ЯМР-спектра с незначительными изменениями химическогосдвига. Это показывает, что в растворе имеется быстрый обмен во времяопределения ЯМР-спектра,45 П р и м е р 2, Получение соедиения общей формулы (111), К 13 мл цетона добавляют 2,69 (0,01 моль) етил,4-дигидро-метил-оксоН 1,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1- диоксида и 0,94 г (0,01 моль) 2-а опиридина и смесь нагревают для астворения, Желтый раствор охлаждаю о полного выпадания осадка, фильтуют, сушат полученные желтые крисаллы и получают соединение общей формулы (111), т.пл. 132-133 С, вых 47 ми 55 д В атмосфере азота к раствору 120 г (0,446 моль) метил,4-дигидро-метил-оксоН,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1-диоксида в 300 мл ксилола добавляют 48 г (0,510 моль) 2-аминоо -пиридина. Смесь нагревают до 80 С при энергичном перемешивании, выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, сушат и получают 158,6 г (98%) целевого соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 132- 133 С,Титрование образца 0,50 н.раствором соляной кислоты в 2:1 (по объему) метанол:вода дает эквивалент нейтрализации 367,6 (теоретический 363). Масс-спектр (тп/е) пик 331. ИК-спектр (КВг), см-": сильное карбонильное поглощение в 1675 и 1660 см.Вычислено, %: С 52,89; Н 4,72;1 Ч 11,56016 Б 11 ИЗОб 8 1 2 3 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 167,988 158,917 158,449 146,076 137,673 134,902 133,005 132,743 128,662 126,557 123,381 111,736 109,ЭЗО 108,609 52,458 38489 с 1 с 1 э Й Й Й Й а Й Я3 1306476Описанную методику повторяют, новместо ацетона применяют различные Таблица 1 Растворитель Объем, Темперамл тура реакции, С условия Выход,Еполученияпродукта СН С 2 50 30 98 Кристаллыпромытыгексаном 20 Доста То же точно СНС теплая для растворенияР СН СООС Н 20 То же 88 89 Кристаллыпромытыгексаном 1 О 15в 80 Тетрагидрофуран 15 Рефлюкс 94 ПродуктСН СОСН 1избытке исходный сложный эфир, он иногда образует белые кристаллы, прилипающие к стенкам колбы и легко отделяющиеся от желтых кристаллов соединения общей формулы (111).П р и м е р 3, Получение пирокси- кама Реакцию повторяют с применением в качестве растворителя ацетона, но с молярным избытком реагентов: либо метилового эфира, либо 2-аминопиридина. Получают соединение общей формулы (111) в виде желтых кристаллов, т.пл. 32-134 С. Если применяют в 0 СОгсН 3 СНОН+я Нг СОЗНСН1 50 орудованную ной колонкой и мешалкой,та 3300 мп 97 моль)-4-оксо илат,1- 2-аминоп о ля согласно известному спосВ 5-литровую колбу, термометром, дистилляцио с насадкой, конденсаторо загружают в атмосфере аз смеси ксилоловметил,4-диги1,2-бензотиазиоксида, 32 г (ридина и 8 г а инертные органические растворители.Результаты представлены в табл. 1,(Дарко Сили Дарко КВВ - товарный знак фирмы "Ай-Си-Ай, Америка Инк")Смесь нагревают с рефлюксом (приблизительно 140 С) в течение 28 ч с мед ленной отгонкой метанола и ксилола со скоростью приблизительно 25 мп/ч в течение первых 8 ч, затем со скоростью 5-10 мл/ч в течение оставшегося периода рефлюкса, добавляя при этом свежий ксилол для сохраненияобъема реакционной смеси приблизительно 3500 мл. Спустя 28 ч реакционную смесь немного охлаждают (приблизительно до 100 С) и фильтруютс целью отделения угля, Угольную 5фильтровальную лепешку промывают теплым ксилолом (100 мл), фильтрат ипромывные воды медленно охлаждаютв атмосфере азота при энергичном пеоремешивании я температуре 25-50 С.Перемешивание продолжают в течение1 ч для достижения полной кристаллизации. Кристаллы отделяют фильтрованием, маточный раствор упаривают приблизительно до 1500 мл, охлаждаютов атмосфере азота до 0-5 С, фильтруют,осадок на Фильтре промывают 100 млхолодного ксилола и кристаллы сушатв вакууме при температуре ниже 60 Сов течение нескольких часов, Выход 20767-84,6 г (78-86/ от теории). Средний выход по растворителю 24,4 г/л.П р и м е р 4, Получение пироксима согласно предлагаемому способуА, В колбу емкостью 1 л, продутую25азотом, добавляют 300 мл смеси ксилслов, 120 г (0,446 моль) метил,4 дигидро-метил-оксо-1,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1-диоксида и48 г (0,510 моль) 2-аминопиридина.30Смесь нагревают до 90 С, энергичноперемешивают при этой температуре втечение 1 ч и оставляют охлаждатьсяв атмосфере азота,В колбу емкостью 5 л, содержащую3300 мл ксилола, добавляют 12 г активированного угля (Дарко С) и.смесь нагревают с рефлюксом, отделяяксилол/воду в сепараторе-декантато 40ре. К этому добавляют половину указанной ксилольной суспензии промежуточного соединения формулы (1), полученной выше, Смесь нагревают до рефлюкса и метанол/ксилол отгоняют соскоростью 25 мл/ч, добавляя свежийксилол для сохранения объема реакционной смеси приблизительно 3500 мл.Через 4 ч добавляют одну треть оставшейся суспензии промежуточного про 50дукта и отгоняют метанол/ксилол стакой же скоростью. Оставшиеся части(одна треть или остаток) промежуточного соединения добавляют через 8 и12 ч соответственно и продолжают дис 55тплляцию со скоростью 25 мл/ч в течение 16 ч, Через 16 ч скорость дистилляция понижают до 12,5 мл/ч в течение 34 ч,Реакционнуо смесь охлаждают приблизительно до 100 С и фильтруют с целью отделения угля, промывая угольную фильтровальную лепешку 100 мл теплового ксилола. Фильтрат продувают азотом, охлаждают до 25-50 С при быстром перемешивании, Перемешивание продолжают в течение 1 ч, чтобы произошла полная кристаллизация. Кристаллы отделяют фильтрованием, маточный раствор упаривают приблизительно до 1500 мл, охлаждают в атомосфере азота до 0-5 С, фильтруют, осадок на фильтре промывают 100 мл холодного ксилола и кристаллический продукт сушат в вакууме при темпераотуре ниже 60 С. Выход пироксикама 121-132,8 г (82-907 от теория), Средний выход по растворителю 38,5 г/л.Б, Повторяют описанную методику, но к 600 мл смеси ксилола добавляют в атмосфере азота 160 г (0,594 моль) метил,4-дигидро-метил-оксоН,2-бензотиазин-З-карбоксилат,1- диоксида и 60 г (0,637 моль) технического 2-аминопиридина, Смесь нас4 гревают при 85-90 С в течение 2 ч, охлаждают до 20-25 С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч, Полученный кристаллический промежуточный продукт отделяют фильтрованием и промывают 100 мл холодного ксилола, Отвешенную пробу увлажненных растворителем кристаллов сушат в вакууме, Методом дифференциальной сканирующей колориметрии сухой пробы получают один острый пик при 132,9 С, По весу сухой пробы устанавливают, что выход промежуточного соединения общей формулы (111) составляет 215,9 г (983).К 3300 мл смеси ксилолов добавляют 3 г 2-аминопиридина, 8 г активированного угля (Дарко КВВ), смесь нагревают до слабого рефлюкса, отбирая ксилол/воду до полного удаления из системы влаги, Затем добавляют 81 г (в расчете на сухой вес)(0,223 моль) указанного кристаллического пРомежуточного продукта, смешанного с 50 мл ксилола. Реакционную смесь нагревают с рефпюксом, отделяя метанол/ксилол со скоростью 25 мл/ч, Каждые 2 ч добавляют дополнительное количество 17 г промежуточного продукта до полного израсходования 21.5,9 г полученных выше, На это требуется приблизительно 16 ч, Продол1306476 ЯПроцесс согласно предлагаемомуспособу (примеры 3 и 4) дает значительно более высокий выход и количество проходящего материала. В5 табл, 3 дана характеристика продукта, полученного известным и предлагаемым способами. Иэ табл, 3 видно,что продукт, полученный предлагаемымспособом, обладает достаточно высог 10 кой чистотой по сравнению с продуктом, полученным известным способом. жают нагрев с рефлюксом со скоростью25 мл/ч до отметки 20 ч, после чегоскорость рефлюкса снижают до 1213 мл/ч. Общий объем реакционной смеси поддерживают приблизительно 3,33,7 л путем прибавления ксилола,если необходимо. По достижении общейпродолжительности реакции 34 ч смесьохлаждают и продукт отделяют, какописано в части А, и получают 165,3(847) пироксикама. Выход 50 г/лрастворителя,П р и м е р 5. Сравнение известного и предлагаемого способов получения пироксикама с применением рециркуляции маточного раствора.Известный (пример 3) и предлагаемый (пример 4) способы повторяют каждые четыре раза с рециркуляцией маточного раствора от первого опыта в 20каждый второй, третий и четвертый.Результаты приведены в табл. 2,Таблица 2 Таблица 3 76-86 82-90 Выход, 7.Количество проходящего материала, г/л Выход, 7., при рециркуляциипо способу 24,4 38,5-50 Опыт 99,8 Чистота, Е 98,3 83 ЗО 81 87 90 96 93 93 Нет Среднеедля 4опытов 90 66 40 На каждой стадии этого опыта с рециркуляцией партии, полученные с применением известного способа, имеют более высокий уровень окраски, которая постепенно становится все заметнее. В четвертом опыте согласно известному способу получают только сироп, из которого невозможно выделить кристаллы. Предлагаемый способ дает выход 937 в четвертом опыте, Эксперимент заканчивают на этой стадии, так как известным способом целевой продукт получить не представляется возможным, После четвертого опыта по предлагаемому способу маточный раствор все еще остается прозрачным и может быть успешно использован в последующих опытах. мулы СОЯ г- И) Б02 известному предлагаемому Получение пироксикамаПоказатели по способу известному предлагае(по приме- мому (по приру 3) меру 4)т П р и м е ч а н и е. Высокожидкостный хроматографический анализ наколонне с октадецилтрихлорсиланомна силикагеле (30 см длиной, 3,9 ммв диаметре): подвижная фаза - РНЗ- .буфер лимонная кислота/метанол 55/45в/в. Соотношение потока: 1,2 мп/минпри давлении 1200 рзд (85 кг/см ),22 С, Используют 254-нанометровыйультрафиолетовый абсорбционный детектор Время удерживания для пироксикама 11,5 мин,Формула изобретения 1, Способ получения 2-метилМ-(2-пиридил)-карбамоил,4-дигидро 2 Н,2-бенэтиазин,1-диоксида форпутем взаимодействия эфира общейформулы10 1306476 О 2, Способ по п, 1, ю щ и й с я тем, что динения общей формулы вляют при 135-145 С. личавание сое осущестаг 11 3. Споающи 1 и 2, отлием, что процесс по 5 дут с выделзующегося с11). ем промежуточно об"инения общей формулы о тлито целевой чный раствор НО ляциюп. 1 тем, ческог отлито в качеств растворит Составитель 3, Латыпова актор О. Бугир Техред И.Попович Корректор А. ЗимокосЗаказ 1470/58 ое БНИИПИ Г по д Тираж 372 Подписиосударственного комитета СССРелам изобретений и открытийсква, Ж, Раушская наб д. 4/ 5 1130 ул. Проектная, 4 У Производственно-полиграфическое предприяти где К - С-С-алкил,с эквимолярным количеством 2-аминопиридина при нагревании в среде инертного органического раствори" теля, о т л и ч а ю щ и й с я те что, с целью повышения выхода целе вого продукта, нагревание проводят при 30-90 С, промежуточно образующ еся соединение общей формулы где К имеет указанные значения,нагревают при температуре кипенияс обратным холодильником в средеинертного органического растворите5 ля с последующим охлаждением реакцианной смеси. 4, Способ по ч а ю щ и й с я продукт выделяют подают на рецирк 5. Способ по ч а ю щ и й с я инертного органи берут ксилол