Способ получения 4-цианопиридазинов или их фармацевтически совместимых солей

ОЮЗ СО 8 ЕТСКИХ ОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 801274 07 П 237/20//А 61 К 31/495 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПАТЕНТ Х-НУ 3-оксоли группа 4-морфолиногрупп морфолиногруппа ИНСН -СН ОН,фармацевтически соо т л и ч а ю щ итоксикарбонилпирид или их солей, что 4 естимых с я тем,зон фор улы 1 СООС,Н 8,-4 мо кл. ЦИАНОПИРИДАКИ СОВМЕСе значени получения ормулы 111 где К и К имеют указа обрабатывают аммиаком дл 4-карбоксамидпиридазона Я 2 ОГНЯЯ 1 Ох-мн 21 н Аф Ъ=Х - циклоалкильна е значения; заимодейстК и соедин с окси соедин где зти имеют указан ния вводят во лоридом фосфо ние вводят. во руппа, не гд получензаимодейст с амином формулы Н И-А 11 с2 гру Х и У ОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 ЗИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСТИИЫХ СОЛЕЙ(57) Способ получения 4-цианопиридзинов формулы 1 мещенная или замещенная одним или двумя атомами хлора,атомом фтора, низшей алкоксильной группы, низшей алкильной группы, цианогруп"пой, нитрогруппой или трифторметильной группой, фенильная группа, или Кнафтильная группа или 3-тиенильная группа;К - водород или фенильная ппа;1 Е - группа -СН -СН - или группа2 2"-СН -СН-ффзводород или де А 1 Е имеет указанное значение Хгруппа -И , - ИН либо 4-морфолиногруппа, либо группа ИНСН 2 СНОН; целевой продукт выделяют в форме свобод ного основания или в виде солей; при необходимости полученный продуктгХ формулы (1), где группа -И означает ИНСН 2 СН ОН, обрабатывают хлорацети лорццом при комнатной температуре в основном растворе и полученное1274623 Приоритет по пр 28.01,83 при К изнакам:- фенил, К - вогХИ -4" морфолино;уонафтил или 1 иеА 11 с СН СН 2 дород, А 11 с-СН -СН18.11.83 при Книл,- водород,ХЫ - 4-морфолино,в виде соли. 15 инения 95291 А хлорметана г гидроксида атем при перетемпературы но добавляютида, затем тем С ф выдер емпературе и соединение подвергают циклизации путем обработки метилатом натрия для получения продукта формулы (1), гдеХостаток -И означает 3-оксо-морфолино-радикал; указанный продукт выделяют в виде свободного основания или Изобретение относится к способу получения 4-цианопиридазинов, обладающих психотропной активностью.Цель изобретения - поиск новых соединений, обладающих ценными свойствами.П р и м е р 1, 3-(2-морфолиноэтиламино)-4-циано-фенил-пиридазиндихлоргидрат, ЯК 95 191;1 О(1) К=СН 5, К, =Н; А 11 с=(СН),7,3 г 3-хлор-циано(4 -хлорфенил)-пиридазина растворяют н 60 мл н-бутанола и добавляют 8 г М-(2-амино-этил)-морфолина. Кипятят с обратным холодильником 3 ч, затем смесь выливают в 1000 мл воды. Органическую фазу экстрагируют эфиром, затем экстрагируют эфирный раствор 1 н раствором серной кислоты. Отделяют водную Фазу, подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу высушивают над сульфа 30 том магния, затем растворитель выпаривают досуха под вакуумом. Получают твердое вещество желтого цвета, Выход 81,3 Е; т.пл. 138 С.6,8 г полученного продукта растворяют в 100 мл безводного метанола и барботируют ток газообразного хлористого водорода. Растворитель выпаривают.досуха под вакуумом, остаток обрабатывают безводным эфиром.Образуется осадок дихлоргидрата 3-(2-морфолино-этиламино)-4-цианоо-вменил-пиридазина, который перекристаллизуют два раза из изопропанола, Т.пл. 144 С (разложение).Из основания также можно получить следующие соли того же соединения:Соль ТплСМоноцитрат 181 (этанол водный) Диглотамат Вьше 260 (водный этанол) Монохлоргидрат 230Монофумарат 204 (ацетон)Мономалеат 168 (ацетон)П р и м е р ы 2-17. По методикепримера 1 путем взаимодействия соответствующего хлорированного производного Формулы 1 Ч с М-(2-аминоэтил)морфолином получают соединения 1,описанные в табл. 1П р и м е р ы 18-22. По методикепримера 1 подучают из различных 3 хлор-пиридазинов соединения 1, представленные в табл. 2,П р и м е р 23, 3-(2)3-Оксо-морфолино(-этиламино) -4-циано-фенилпиридазин-хлоргидрат, % 95327 А;К, =С,НК,=Н; Ацс=(СН),К раствору 3 г соед(пример 19) в 54 мл ддобавляют раствор 4,2натрия в 54 мл воды, змешивании охлаждают доот -5 до -10 С. Медлен1,17 г хлорацетилхлорпература поднимается дживают 15 ч при этой тпри перемешивании. Отделяют органическую фазу и выпаривают досуха подвакуумом.Получают твердое вещество желтогоцвета, используемое таким, какое оноесть, на следующей стадии,Полученный продукт растворяютв 27 мл безводного метанола и добавляют раствор метилата натрия, полученный из 0,24 г натрия и 27 мл безводного метанола. Кипятят с обратнымхолодильником 6 ч и выпаривают досухаОстаток обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Отделяют органический слой, сушат над сульфатом 15натрия и выпаривают досуха. Продукточищают путем хроматографии на колонне с двуокисью кремния, элюируясмесью этилацетатметанол 8/2 пообъему. гоПолучают масло бледно-желтого цвета (1,5 г). Растворяют его в метаноле и барботируют через раствор сухойгазообразный хлористый водород. Выпаривают досуха и остаток обрабатывают 25минимальным количеством метанола,Добавляют безводный эфир, осадокхлоргидрата отсасывают. Т.пл. 128"С.П р и м е р 24. Галеновое приготовление. ЗОИспользуют желатиновые капсулыс лекарством, содержащие:Компоненты Количество вещества, мг 50 0,5 1,5 48 ао100Психотропная активность соединения ЯК 95191 (пример 3) измеряется в трех фармакологических тестах по сравнению с минаприном и иминаприном,45 используемьщ в качестве. антидепрессора. Токсичность продукта сравнивают с токсичностью стандартных продуктов. Состояние вращения.Самки мьппей СЬаг 1 ея Ковчег СР 1 весом 20-24 г сначала являются предметом одностороннего поражения ЯГгаГцш путем стереотаксической инъекции б-оксидопамина по 8 мкг на животное, ,Спустя неделю после этой операции продукт вводят интраперитонеально группам по 7 мышей. Число вращений оценивают в течение 2 мин, спустя 1 ч и после введен. я продукта. Гомолатеральные вращения за счет поражения (заболевания) считают положительными, контралатеральные вращения считают отрицательными, Алгебраическую Состояние отчаяния.Этот тест реализуется на самке мыши С Э 1 (СЬаг 1 ея 1 чег) весом 18-23 г, Принцип этого теста следующий: когда мьппь помещают в узкий сосуд, наполненный водой, она барахтается, затем, по истечении 2-4 мин, она иммобилизируется и плавает на брюшке, округлив (выгнув) спинку, с подтянутыми под тело задними лапками, делает только ДействующееначалоАэрозилСтеарат магнияКрахмал БТА К Х 1500 несколько движений, необходимых для поддерживания головы вне воды, Это так называемая реакция отчаяния.Некоторые психотропные средства, а именно антидепрессоры, продлевают время, в течение которого мышь барахтается.Ход теста следующий.Исследуемые продукты вводят интраперитонеально за 1 ч до теста. Животных помещают в узкий сосуд (10 х 10 х х 10 см), заполненный водой до высоты 6 см, температура 24+2 фС, Животных оставляют на 6 мин в воде и измеряют время, когда животное остается неподвижным между 2-й и 6-й минутами, Чем короче это время, тем активнее вещество.Каждое вещество изучают на 10 мышах. Результаты представляют собой среднее по крайней мере двух экспериментов.Антагонизм птоза, вызванного резерпином.Этот тест реализуется на самке мыши С 0 1 (СЬаг 1 ея Ковчег) весом 20+ +1 г, Резерпин вызывает птоз спустя 1 ч после его введения внутривенно; некоторые антидепрессоры противодействуют этому птозу.Ход теста следующий. Исследуемые вещества вводят интреперитонеально. Резерпин вводят одновременно внутривенно в дозе 2 мг/кг, Спустя 1 ч после введения резерпина замечают число животных, не подвергнувшихся птозу.Этот тест реализуется на партиях по 10 мьппей, результаты представляют среднее по крайней мере двух экспериментов.(ацетон) 4263 5сумму вращений 7 группы обработанных животных сравнивают с аналогичными показателями у группы контрольных животных, получивших только эксципиент (физиологическую сыворотку).Острая токсичность,Исследуемые продукты вводят интраперитонеально в возрастающих дозах партиям по 10 мышей. Гибель, вызванная исследуемыми продуктами, отмечается в течение 24 ч, следующих за 23введением продукта. Определяют для каждого иэ изучаемых продуктов Щ .Полученные результаты представлены в табл. 3.Таким же образом определяют психотропную активность соединений БК 95274 А (пример 8) и ЯК 95294 А (пример 4) в двух фармакологических тестах: состояние вращения и антагонизм к птоэу, вызванному резерпином. Полученные результаты указаны в табл.4.(метанол)Таблица 2 гХ Основание или соль,т.пл.,оС Код БК Пример У1274623 10 Таблица 3 Птоэ (ЭД , мг/кг) Состояние Состояние вра 50 фотчаяния, щения, мг/кгмк/кг Токсичность(ЛД , мг/кг Соединение ЯК 95191 5-26 0,1:-60%23 10% 3,9 250 О, 125: -53% 2:-82% 5- .31 63 Минаприн 10:-38% 3:-6% п,Я,2,4 89 Иминаприн фр О,1, тест Ясцйепсп.Я, - не показательно Таблица 4 Соединение Токсичность (ЛД , Антагонизм к птоз Состояние вращения мг/кг) (ЗД , мг/кг) ЯК 95274 А 0,5: -60% А 2: -82% А300 2,6 ЯК 95294 А 0,5; -74% А 2; -92% А 10 2; -82% А Минаприн 63 Составитель Н.ПодхалюзинаРедактор М.Циткина Техред И.Попович Корректор Л.Пилипенко Заказ 6493/60 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Рауиская наб д. 4/5