Способ получения производных имидазолина или их нетоксичных солей

(7.1) Рекитт энд Колман Продактс Лимитед (СВ)(72) Майкл Робин Стиллингз (СВ) (53) 547,781.785.07(088.8) (56)Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. - М.: Изд-во, ИП,. 1955, с.224.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИНА ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ СОЛЕЙ(57) Способ получения производных имидазолина общей формулыО Я 1 олей,алкил, аллил,бенэил, фенэтилили оксиалкилС, - С,с я тем,чтормулы,или их нетоксичныхгде К - С - С1 1 + отличающи соединение общей В где К - метилНХ - хлорподвергают взмере смолярнымдиамина и спи та общей Формулы де К 1 имеет укаэанные значения,выделением целевого продукта в вободном виде или в виде соли.СУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ или этил Ф стый водороп, имодействию по крайнейэквивалентом этилен Изобретение относится к способуполучения производных имидазолинаобщей формулыгде К 1 - С 1 - С 4 - алкил, аллилбензил, фенэтилили оксиалкилили их нетоксичных солей, обладаюших биологической активностью.цепь изобретения - синтез новыхсоединений, облддающих ценными свойствами,Пример 1.а) 2-2-(2-Метокси,4-бензодиоксанил) -2-имидазолин-бром-циано,4-бензодиоксан.Смесь 15 г 2-циано,4-бензодиоксана, 16,5 г И -бромсукцинимидаи 0,2 г 2,2 -азобис-(2-метилпропионитрила) в 400 млчетыреххлористого углерода нагревают при перемешивании с обратнымхолодильником в течение 14 ч. Смесьохлаждают и удаляют осажденный сук-цинимид. При выпаривании получаютмасло, которое очищают с помощьюколоночной хроматографии (кизельгель 60 70-230 меш. /петролейныйЭоэфир с т. кип. 40-60 ) с получением19 г бромнитрила.ЯМР (СРС 1 ) Р : 7,0 (4 Н, Я,Аг -Н); 4,5(2 Н, АВс 1, 3 = 10 Н Е,-СН -),б) Этил-(2-бром,4,-бензодиоксанил) -2-имидоатгидрохлорид.Поток газообразного хлористоговодорода с малой скоростью пропускают через раствор 5,0 г бромнитрила, получение которого описано и1,16 мл этанола в 150 мл сухого диэотилового эфира при 0-5 в течение0 5 ч, Реакционную смесь выдерживаоют при 0 в течение 14 ч, послечего кристаллический имидоат отфильтровывают , промывают сухим диэтиловым эфиром и высушивают. Выход5,3 г.ИКмакс 2750; 1670 смв) 2-2-(2-метокси,4-бензодиоксанил) -2-имидазолин.Суспензию описанного имидоатгидрохлорида (1,3 г) в сухом метано 20 30 50 55 По примерам 3-11,приведенным в табл. 1, вещества получают аналогично примеру 1 с использованием соответствующего. спирта К -ОН вместо метанола в стадииСоединения по примерам 1-11 получают. описанным способом в рацеми-, ческой или КБ-конфигурации.Формакологическую активность предлагаемых соединений определяют с помощью следующих процедур.1. Антагонизм к пре- и постсинаптическому М.-адренорецептору в опытах с выделенными тканями. 257ле (7,5 мл) перемешивают и охлаждают при 0-5 . При этом в раствор поокаплям добавляют 0,325 мл этилендиамина. Получившийся раствор перемешивают при комнатной температурев течение 2 ч, а затем выливают внасыщенный раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют метиленхлорипом который высушивают и 0 выпаривают с получением твердоговещества. При очистке с помощьюколоночной хроматографии (кизельгель 60,70-230 меш./ метиленхлоридметанола по объему) получают 0,25 г чистого 2- 2-(2-метокси,4-бензодиоксанил) -2-имидазолина т.пл. 90-91о(СОС 1 ) 8 ". 7,0 (4 НАг -Н) 5,0 (1 Н, широкая Б, - И-Н-);4,3 (2 Н, АВ о, 1 = 11 Н 2, -СН -)3,8 (4 Н, 8, М -СН,-СН, - Ы); 3,43 Н,8 -ОСН ).3Пример 2.2- 2-(2-метокси,4-бензодиоксанил) -2-имидазолинРаствор 3,0 г 2-бром-циан,4 бензодиоксана в 60 мл сухого меотанола охлаждают до 0 Си добавляют100 мл метилата натрия. После переомешивания раствора при 0-10 С в течение 15-30 мин добавляют 0,825 гэтилендиамина, а затем в течение2 мин по каплям добавляют 3 мл5 М раствора НС 1 в метаноле, Раствор перемешивают в течение 30 мин, 5 опри 0-10 С затем охлаждают до комнатной температуры и перемешиваютв течение 3 ч Затем реакционнуюсмесь обрабатывают способом, описанным в примере 1 ь с получениемчистого вещества. Его чистоту определяют тонкослойной хроматографией.Выход 2,7 г.Вещество идентично продукту, полученному в примере 1.Результаты, представленные втабл. 2,являются средним значениемпо крайней мере 5 экспериментов.Данные, приведенные в табл. 2,показывают, что из всех изученных 55 Антагонизм к пресинаптическому-адренорецептору оценивают,опредегляя величины рА по сравнению с ингибиторными.эффектами клонидина,хорошо известного антагониста 5пресинаптического-адренорецептора,на семявыносящем канале крысы,стимулированном при частоте 0,1 Гц.1Эта модель п чдСо особенно полезна в качестве исходной для. изучения пресинаптической активностг ввыделенном состоянии, поскольку физиологическая природа ткани семявыносящего протока такова, что расположенные в ней постсинаптические рецепторы в наименьшей степени доступныдля экзогенных агентов. Другая ткань,анококцигиальная мышца крысы, используется для установления величиныактивности постсинаптического К, -адренорецептора, Антагонизм норадренолидных сокращений используется дляопределения величины рА на пост 2синаптических , -адренорецепторах.Соотношение между антагонизмом пресинаптического К -адренорецептора(по сравнению с действием клонидинана семявыносящий проток крысыи антагонизмом постсинаптическогор(, -адренорецептора по сравнению З 0с норадренолиновыми сокращениямианококцигиальной мышцы крысы)используют для оценки адренорецепторной селективности.В табл. 2 приведены результаты35полученные с 2- 2-(2-метокси,4-бензодиоксанил)1 -2-имидазолином(пример 1), 2-2-(1,4-бензодиоксанил)1 -2-имидазолином (А) и 2- 2(2-метил,4-бензодиоксанил)1 -2-имида 40золином (в), а также результаты,полученные при испытаниях стандартных лекарств: неселективный. антагонист М -адренорецептора,пентоламин, селективный пресинаптический45антагонист иохимбин, высокоселективный постсинаптический.антагонистпразозин и,антидепрессант . мианзерин, который показывает свойстванеселективного пре- и постсинаптического адренорецепторного анатагониста как часть своего фармакологического профиля. соединений соединение, полученное в примере 1, является наиболее мощным антагонистом пресинаптического М -адренорецептора и обла 2дает примерно в 10 раз более высокой активностью, чем аналогичное незамещенное соединение (А), и в 10 раэ более высокой .активностью, чем аналогичное 2-метилзамещенное соединение (В). Кроме того, оно обладает высокой селективностью для пресинаптических участков,В табл, 3 представлены результаты биологической активности для других. соединений, за исключением того, что в испытании пресинаптического К -адренорецепторного антагониста используется вместо клонидина другой антагонист ИК 14304 (5-бром.-6-(2-имидазолин-иламино)-хиноксалин тартрат), а также для сравнения приведены результаты для соединения А.У обезглавленных крыс, которым соединение А вводилось внутривеннов дозах 3 - 1000 Г г/кг для фиксации прессорного отклика относительно введенной дозы, максимальное повышение диастолического давления крови составило 33 + 4 мм рт.ст. при дозе 100 р г/кг, при этом не обнаружено заметного действия на диастолическое давление крови при ф применении других трех соединений в том же диапазоне доз.Антагонизм к пресинаптическому ( -адренорецептору у крыс, усыпленных проколом спинного мозга,Активность при действии на семя- выносящий проток крысы при внутри- венном введении.Эта испытательная модель дает возможность оценки антагонизма к пресинаптическому К -адренорецептору по сравнению с действием клони- дина на семявыносящий проток крысы. Кровяное давление и сокращения семявыносящего протока, вызванные стимуляцией у крыс, усыпленных проколом спинного мозга, изменяют с использованием известного способа. Клонидин (100 мкг/кг при внутривенном введении) вызывает продленный прессорныйответ и продленное ингибирование сокращений семявыносящего протока. Испытуемые лекарства вводят внутривенно по кумулятивной дозированной схеме, и их спо 1217257Как крахмал, связующие агенты,такие как крахмал, желатин, поливинилпнрролидон или гуммиарабик; исмазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновую кислотуили тальк,Композиции в виде капсул могутсодержать предлагаемые соединения10 или их нетоксичные соли, смешанныес инертным твердым разбавителем,таким как фосфат кальция, лактоэа иликаолин в твердой желатиновой капсуле.Композиции для парентерального15 введения могут быть в виде стерильных препаратов для инъекций, такихкак растворы или суспензии, например, в воде, физиологическом растворе или 1,3-батандиоле.Для удобства введения и точности низм,В табл, 4 приведены данные относительной активности антагонистовк пресинаптическим М -адренорецепторам у крыс, усыпленных проколомспинного мозга, причем даны дозыантагонистов которые вызывают50 Х-ное обращение ингибированиястимуляции подчревного нерва, и представляют собой средние значенияпо крайней мере 4 экспериментов.При данных экспериментальныхусловиях все изученные соединения,за исключением мианзерина, приводят 4к полному обращению ингибиторныхэффектов клонидина на Стимуляциюподчревного нерва. 25 30 35 40 45 50 собность обращать ингибирование стимуляции подчревного нерва отражает их пресинаптический антагоВ табл, 5 приведены Фармакологические данные для соединений примеров 10 и 11 в сравнении с соединением Л,Максимальное обращение для мианзерина составляет 363 при внутривенном введении кумулятивной дозы, равной 4,4 мг/г. Из табл, 3 видно, чтосоединение, полученное по примеру 1,является наиболее активным антагонистом пресинаптического К -адренорецептора из всех изученных.Фармацевтическая композицияможет быть в виде, пригодном дляперорального, перектального илипарентерального введения, Композициидля перорального введения могутбыть в виде капсул, таблеток, гранулили жидких препаратов, таких какэликсиры, сиропы или суспензии.Таблетки содержат соединение формулы 1 или его нетоксичную соль ввиде примеси к воспринимающему средству, пригодному для получения таблеток, Такие воспринимающие средства могут представить собой инертные разбавители, такие как фосфаткальция, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, сахарозу или декстрозу; гранулирующие агенты и агенты для распадания таблеток, такие соблюдения дозировки описанныекомпозиции предпочтительно использовать в единичной дозированнойФорме. Для перорального введенияединичная дозированная Форма содержит 1 - 200 мг, предпочтительно5 - 50 мг, соединения Формулыили его нетоксичной соли. Единичныедозированные формы для парентерального введения содержат 0,1 - 10 мгсоединения Формулы 1 или ее нетоксичной соли на 1 мл препарата.Используя предлагаемое соединениеготовят следующие композиции.П р и м е р 1. Смесь 1 вес.ч.2- 2-(2-метокси,4-бензодиоксанил)-2-имидазолина и 4 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы вместе с 17стеарата магния компрессируют втаблетки. Предпочтительно, чтоб размеры таолеток соответствовали содержанию 1,5,10 или 25 мг активногоингредиента,П р и м е р 2. Смесь 1 вес.ч.2-12-42-метокси-,4-бенаодиоксанилб-имидазолина и 4 вес.ч. лактозы,высушенной распылением, вместес 13 стеарата магния помещают втвердые желатиновые капсулы. Предпочтительно, чтоб капсулы содержали1,510 или 25 мг активного ингредиента.и-Вц Аллил 73-76 55 64 60 6 20 64,20 6,20- СК Р,а 139-141 С Н Б 0 в 1773 Н 0- (СН ) Р, 165-166 СН М О НС 1 10 -(СН) ОН 142-145 41 59 08 6,18 59,20 6,46 042 11 -(СН,) ОН хл фПродукт, полученный в виде свободного основания, представляет собой масло Г - 0,56 (объемное соотношение хлороформа и метанола равно 4:1) . Т а блица 2 8,871 Пример 1 10,110 1217257 Продолжение табл.2 1 . 2 Иохимбин 8,2 Празозин 5,9 Мианзерин 7,3 6,4 60 8,2 0,005 6,6 5,0 Т а б л и ц а 3 Соединение пре- и постсинаптическоеотношение 8,50 6,32 9,41 6,91,316 8,92 6,74 151 8,61 6,39 166 8,81 6,55 182 Таблица 4 Т а б л и ц а 5 СоотношеДоза антагониста привнутривенном введении,вызывающая 507-ное обращение блокированияклонидина в семявыносящем протоке, мг/кг ПресиПостсинапСоединение Соединение напти- ческий ние преи посттический антагонизм рА антагонизм рА Пример 1 0,002Иохимбин НС 1 0,86 Соединение А 45 Пример 10 Мианзерин НС 1 4,4 1,4 1,0 1,4 Пример 11 Пнетоламинмезилат 0,24 0,12 1,0 0,24 Составитель Г.Жукова Редактор И.Дербак Техред З,Палий КорректорВ.СиницкаяЗаказ 1007/62 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4Пример 1 Пример 3 Пример 8 Пример 7 Пресинаптическийантагонизм рАпротив ИК 14304(чая Йейегепз) Цостсинаптическийантагонизм рАпротив норадреналина