Способ получения 3-арилокси-3-фенилпропиламинов или их солей

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Совет синеСоциалистическихРеспублик(53) УДК 547.233. .07 (088.8) ло делам изобретеиий и открытий.Опубликовано 15. 03. 83, Бюллетень Эй 10Ъ Дата опубликования описания 15,03.83 Иностранцы Бройан Барнет Моллой (Великобритания) и Клаус Курт Шмигель (США)(72) Авторы изобретения Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРИЛОКСИ-З-.ФЕНИЛПРОПИЛАНИНОВИЛИ ИХ СОЛЕЙ Известно, что некоторые фенилзамещенные алкиламины обладают выраженным фармакологическим действием.В частности, третичные 2-Фенокси- -2-Фенилалкиламины проявляют аналептическую, антигистаминовую и антихолинергическую активность1 Известен способ получения смешанных алкилариловых простых эфиров взаимодействием соответствующих Фенолов и галоидалкилов при нагревании в органическом растворителе в присутствии неорганических оснований 121 и к том водорода или м 15галоида,-алкил,или С. ии, что ом водо ретения является раств воздействия на живой одновре ами вод отропным Изобретение относится к способу получения новых производных 3-арилокси-Фенилпропиламина общей форму- лы В 0-Ск-ж-ск-зг и)СКЪ 10 тил;1 с атом водорода, атотрифторметил, С т С-алкоксигрупп -алкенил, при усло Ц не является ато рода, когда оба 1 менно являются ато рода или метилами,или их солей, обладающих псдействием. Целью изо щирение сред организм. Указанная что согласноцель достигается тем, способу получения 3- енил-пропиламинов обили их солей М, М-динил-хлорпропил) -амингде В 2 имеет вышеуказанное значение,обрабатывают фенолом общей формулы где К имеет вышеуказанное значение и при необходимости проводят деметилирование полученного соединения и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.П р и м е р . М-Иетил-М-ГЗ-(и-трифторметилфенокси)-3-фенил-пропил"1-амин и М, К -диметил-Я- и"трифторметилфенокси)"3-фенил,1-пропиламин.600 г гидрохлорида Ъ-диметиламинопропиофенона превращают в свободноеоснование обработкой 1,5 М растворомгидроокиси натрия. Выделившееся свободное основание экстрагируют эфиром,эфирный слой отделяют и высушивают,после чего эфир удаляют в вакууме.Оставшееся масло, содержащее -диметиламинопропиофенон, растворяют в 2 лтетрагидрофурана и полученный раствор добавляют по каплям при перемешивании к раствору 4 моль диборанав 4 л тетрагидрофурана. Реакционнуюсмесь перемешивают в течение ночипри комнатной температуре, добавляют дополнительно 1 моль диборанав тетрагидрофуране и перемешивают, в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют 2 л водногораствора соляной кислоты для разложения избытка присутствующего диборана, Тетрагидрофуран отгоняют, солянокислый раствор экстрагируют дважды1-литровыми порциями бензола. Оставшийся кислый раствор затем подщелачивают избытком 5 М водного растворагидроокиси натрия. Щелочной растворэкстрагируют три раза 2-литровымипорциями бензола. Бензоловые экстрак.ты отделяют, объединяют, промываютнасыщенным водным. раствором хлориданатрия .и затеи высушивают. Послевыпаривания растворителя в вакуумеполучают 442 г М, М-диметил-М-(3-фенил-оксипропил)-амина, 5 10 13 20 Раствор, содержащий 442 г М, М- -диметил-М-(3-фенил-оксипропил)- -амина в 5 л хлороФорма насыщают сухим газообразным хлористым водоро" дом после чего к нему добавляют 400 мл тионилхлорида со скоростью, достаточной для поддержания кипения реакционной смеси. Раствор кипятят с обратным холодильником дополнительно 5 ч. После выпаривания хлороформа и других летучих компонентов в вакууме получают гидрохлорид М, й -диметил-М-(3-фенил-хлорпропил)-амина, который отфильтровывают и промывают дважды 1500 мл ацетона. Получают 500 г указанного соединения с т.пл.181- 183 С (с разложением). Дополни" тельно получают 30 г указанного соединения из промывного ацетона после отгонки растворителя и кристаллизации остатка. Структура указанного соединения была установлена с помощью 8 ИР и титрования. 25 , Раствор 50 г п-трифторметилфенола,12 г гидроокиси натрия и 400 мл метанола помещают в 1-литровую круглодонную колбу, снабженную магнитноймешалкой, обратным холодильником,хлоркальциевой трубкойРеакционнуюсмесь перемешивают до тех пор, покане растворится гидроокись натрия.Затем добавляют 29,8 г гидрохлоридаМ, М-диметил-М-(3-фенил-хлорпропил)-амина. Полученную реакционнуюсмесь кипятят с обратным холодильником около 5 дней и затем охлаждаютМетанол отгоняют, остаток обрабатывают смесью эфира и 5 М водногораствора гидроокиси натрия. Эфирный 40слой отделяют, промывают дважды 5 Йводным раствором гидроокиси натрия,трижды - водой и затем высушивают.После.отгонки эфира при пониженномдавлении получают М М-диметил-М-(,п-трифторметилфенокси -3-фенилПропил-амин.Свободное основание затем переводят в соответствующую оксалатовуюсоль смешиванием раствора 32 г выше. ф 0 указанного амина в атилацетате ираствора 9 г щавелевой кислоты вэтилацетате. После отгонки этилацетата при повышенном давлении получаютоксалат М, М-диметил-М-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил.1-аммония, имеющий т. пл. 117-119 .С(с разложением) после перекристаллизации из этилацетата.10056 55 6метилфенокси)-3-фенилпропил"1-амина. Целевой продукт в виде свободного основания переводят в соответствующую оксалатовую соль методом, описанным выше. Получают оксалат Й-метил- -М.3-(п-трифторметилфенокси)-3.-фенилпропил )-аммония имеющий т,пл.179- 182 С (с разложением) после перекристаллизации из смеси этилацетат - метанол.Вычислено 3: С 5714; Н 5,05 М 3,51; Г 14,27.Йайдено,З: С 57,43, Н 5 30; ,М 3 79 Г 14,24.Аналогично описанному из соответ. ствующих исходных соединений получают следующие К, й-диметил- или М-метил -й-арйлокси-фенилпропил 1-амины./Иалеат Й, К-диметил-й-(о-хлор фенокси)-3-фенилпропил-аммония который плавится при 88-90 С после. перекристаллизации из смеси этилацетат - циклогексан.Вычислено,В: С 62,14; Н 5,96; й 3,45; С 8,73., Найдено,3: С 61 94 Н 5,65; М 3,68, С 1 8 92.и-Толуолсульфонат М,М-диметил-й-(о-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил 3-аммония, который плавится при 134-136 С после перекристаллиза"оции из этилацетата. 5Вычислено,Ф:. С 58,11; Н 3,36;й 3,39, Г 13,79.Найдено,3: С 58,19; Н 3,49,й 3,59; Е 13,85.Раствор, содержащий 8,1 г бромис 3того циана в 500 мл бензола и 50 млтолуола, помещают в 1-литровую трехгорлую, круглодонную колбу, снабженную.термометром, капельной воронкой,хлоркальциевой трубкой и входной труб- Вкой для азота. Раствор охлаждают до 5 Спри перемешивании, затем через растворпропускают азот и добавляют по каплямраствор 12,146 г М, Й-диметил-Й.3- и-амина в 40 мл бензола. Температуруреакционной смеси постепенно доводятдо комнатной и реакционную смесь перемешивают при комйатной. температурев течение ночи в атмосфере азота. ВЗатем к реакционной смеси добавляют100 мл бензола, промывают, дваждыводой, один раз 2 М раствором сернойкислоты и затеи водой до нейтрального значения рН. Органический слойвысушивают и упаривают при пониженном давлении. Получают 9,5 г маслообразного остатка, содержащего й-метил-Й-циано-Й-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил".1-амин. 30Раствор 100 г гидроокиси калия в85 мл воды и 400 мл этиленгликоляи .9,5 г М-метил-М-циано-й3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил-амина в 1-литровой трехгорлой колбе,снабженной магнитной мешалкой и .обратным холодильником, нагревают притемпературе кипения (около 130 С) втечение 20 ч и затем охлаждают. Добавляют 500 мл воды. Реакционную . ,щсмесь экстрагируют тремя порциямиэфира по 500 мл. Эфирные экстрактыобъединяют, промывают водой и обрабатывают 2 М водным раствором солянойкислоты. Кислый водный слой отделяют. 1Оставшийся эфирный слой экстрагируюттри раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия.Водные слои объединяют, подщелачивают 5 М водным раствором гидроокисиЯнатрия и отделяют выпавший М-метилй Г 3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил 1-амин. Амин три раза экстрагируют эфиром, эфирные экстрактыобъединяют, промываютнасыщеннымводным раствором хлорида натрия иМзатем высушивают, После выпариванияэфира при пониженном давлении получают 6,3 г М-метил-й-(и-трифтор.ВычисленоФ: С 60,59; Н 5,70;М 2,83 Г 11 50; 5 6,47Найдено,Ж: С 60,36; Н 552;М 3,12; Г 11,80,6,66,Оксалат К-метил-М,3-фенил-(м-хлорфенокси)-пропил 3-аммония Т.пл.177-179 ф С.ВычисленоД: С 59,10 Н 551.и 3,83 С 9,69.Найдено,: С 5889 Н 545Й 4,07; СФ 924Оксалат М М-диметил-М- - (м--метоксифенокси)"-3-фенилпропил,1-ам-.мония. Т.пл, 125- 128 С.Вычислено,В: С 6399 Н 6,91;й 3,73Найдено 3: С 63,93; Н 6,90;й 3,59Оксалат М М-диметил-Й-(о-аллилфенокси)-3-фенил-пропил-аммония.Т.пл. 159-161 С.Вычислено,Ж: С 68,55 Н 7,06М 3,63Найдено,Ф: С 68,67; Н 715М 3,83.1005 Ь 55 10Найдено,З: С 65 05 Н 7 00й 3,88.р. . Оксалат -с)3 - М,М -диметил-Й-Г 3- -Фенокси-фенил-метилпропил 1-аммо-.5 ния. Т.пл. 131-133 С.оьВычислено,З: С 66,89 Н 7,01;й 3 90.Найдено,Ж: С 66,64, Н 7,00;1 в й 3,77В результате изучения психотропнойактивности описываемых соединений обна-,ружено, что они блокируют накоплениеразличных Физиологически активных моноИаминов. Эта блокада обнаружена 1 п ч 1 й гос радиоактивными мечеными соединениями,полученными по предложенному способу.Кроме того, некоторые из описываемых соединений проявляют уникальнуюВ избирательность в том, что блокируютнакопление одних .моноаминов в гораздобольшей степени, чем накопление двухдругих. формула изобретения где йи В Уили их солейтем, что й-фенил-метилпропил-аммония.Т.пл. 80-100 С с разложением, перефкристаллизован из этилацетата) .Вычислено, б С 66, 07 , Н 6, 71;й 4,06.Найдено,Ж: С .65,85 Н 6,45й 4,20.Оксалатс.-д - М , М-диметил-И-фенокси-фенил-метилпропил -аммо.ния. Т.пл. 113- 116 С .Вычислено,Ж: С 66,84; Н 7,01;й 390Найдено Д. С 67, 03, Н 7,20;й 4,13Оксалат М , й-диметил-й-фенокси-фенил-метилпропил 3-аммония.Т,пл. 130-134 С,Вычислено,4: С 66,89; Н 7,01,М 390.Найдено,З: С 6659 Н 7,08; й 3,96.Оксалат й-метил-й-(м-фторфенок. си-фенилпропил 3-аммония.Т.пл. 117- 179 С.Вычислено,Ж: С 61,87; Н 5,77 й 4,01; Г 5,44.Найдено,Ф: С 62,07; Н 6,02; й 4,23; Г 5,23Оксалат я, И-диметил=й-(о-зтоксифенокси)-3-енилпропил"1-аммония. З Т,пл, 101- 104 С,Вычислено,4: С 64,77; Н 6,99 й 3,60. Способ получения 3-арилокси-фенилпропиламинов общей Формулы 1 атом водорода или метил; атом водорода, атом га-лоида р трифторметил С-алкил, С 1 З-алкоксигруп" па или Сз.-алкенил,при условии,что й неявля ется атрмом водорода, когда оба й одновременно являются атомами водорода или метилами, отличающийсяй-диметил-М-фенил- амин общей формулы Н. ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб , д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,11 1гдеимеет указанное значение,обрабатывают фенолом общей формулы Ш где К имеет указанное значение,и при необходимости проводят деметилирование полученного соединения и вы 005655 12деляют целевой продукт в свободномвиде или в виде соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США й 3106564,кл, 260-326,5, опублик. 08. 10,63.2. Бюлер К , Пирсон Д. Органичес"кие синтезы.Ч 1, М., нМирф, 1973,с,326-327,