Хлоргидраты w-аминоацильных эфиров тропан-3-ола как стимуляторы центральной нервной системы

Союз СоветсиикСоциалистическиеРеслублии ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИяК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(28) Приоритет Гевудерстеениьй коиите СССРио делам изобретений и открытий(71) Заяви тельский институт фармакологииАМН СССР аучно - иссле Изобретение относится кким соединениям, коккретнЕд 1 аминоацильных эфировшей формулы ают также нежелательное действие на серде овым химическ хлоргидратамопан-ола обно-сосудистую систему.Цель изобретения - растнирекие ассортимен.та стимуляторов центральной нервной системы.Поставленная цель достигается новой хими.ческой структурой хлорпшратзмиШ. аминоацильных эфиров тропан-З-ола, которая выражается указанной общей формулой.Способ получения Ф-амико ацильных зфи- .ров тропан-ола общей формулы заключаетсяв том, что а- или Р-изомер тропан-З.ола подвергают взаимодействию с хлорангкдридомЮ -хлоралкановой кислоты,в инертномрастворителе, например, бензоле или толуоле,с последующей обработкой вторичным аминомобразовавшегося эфира тропан-ола и се-хлоралкановой кислоты при температуре кипенияреакционной смеси.Константы полученных соединений приведены в табл, 1,П р и м е р 1. Дихлоргидрат а-тропан;олового эфира Р-морфолилпропионовой кислоты, К взвеси 3,5 г хлоргидрата а-тропан-олового эфира 11-хлорпропионовой кислоты СЫ, ОС СН 21 К н, если МВ 1 - мор ЙВ, - диметилам олидино, пипериди иперазино или мор собностью стимулиность.войства позволяют использования в олино, или и = 2,если амино, пир 1 ч. - метил ладаюшим сп ино, диэтилко,фолино,ровать О ервную деятель Указанные саг возможность их медицинеаратов.активностьсистемыкофеин, атроамины 11. 20о стимулиру. чное действие, кую зависиминов оказы. честве армацевт ких преп рующую Известно, что стимулив отношении центральной нерви оявляют алкалоиды, напр нилалкил ин, кокаин, и многие ф Однако зти соединени щего эффекта, оказыв также могут вызывать ть. Производные фения, ломиают поб психиче лалкила ос(54) ХЛОРГИДРАТЫ Щ - АМИНОАЦИЛЬНЫХ ЭФИРОВ ОПАН - 3 - ОЛА КАК СТИМУЛЯТОРЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНО СИСТЕМЫСоединение 263 4 58,6 210-2 62,8 200-3 57,8 238-40 57,1 3 94в 40 мл толуола прибавляют 6,0 г морфолинаи нагревают смесь 6 ч при кипении, по охлаж.денни отфильтровывают выпавший хлоргидратморфолина и отгоняют толуол. Остаток фракционируют в вакууме, получают основаниеаминозфира, Т. кип, 166 - 167 С/2 мм,пг 1,4970.К раствору основания в эфире прибавляютэфирный раствор НС 1, выпавший осадок пере.кристаллизовывают из смеси спирта с ацетоном,Получают днхлоргндрат а-тропан-З.оловогоэфира 13-морфолилпропионовой кислоты.1. пл.239-240 С..П р и м е р 2, Дихлоргидрат тропан.З.олового 13.й-метилпипераэинил) пропионовойкислоты. К взвеси хлоргидрата /)-тропан.З олового эфира 13 хлорпропионовой кислоты в 40 млтолуола прибавляют 5 г й-метилпиперазина,смесь кипятят 6 ч, охлаждают, отфильтровывают дихлоргидрат 1 ч-метилпиперазина, отгоня.ют толуол, Остаток растворяют в эфире, при.бавляют эфирный раствор НС 1. После перекрис.таллизации из смеси спирта с петролейнымэфиром получают дихлоргидрат Р-тропан-олового эфира Ц. (Й.метил пиперазинил)-пропионояой кислоты, Т, нл, 259 - 260 С.П р и м е р 3, Дихлоргидрат 13-тропан З.олового эфира 13-пинеридилпропионовойкислоты. К взвеси 2,5 г хлоргидрата р-тропан.-З.олового эфира 3-хлорпропионовой кислотыв 30 мл толуола прибавляют 3 г пийеридина,смесь нагревают при кипении 6 ч, охлаждают,отфильтровывают хлоргидрат пиперидина, отго.няют толуол. Остаток фракционируют в вакууме, Получают основание аминоэфира. Т. кип.148-150 С/2 мм, пг о 1,5010,К раствору основания в эфире прибавляютэфирный раствор НС 1, выпавший осадок перекрисгаллизовывают из смеси спирта с ацетоном, Получают дихлоргидрат аминозфира,Т. пл. 255-257 С,П р и м е р 4. Дихлоргидрат 13 тропан-олового эфира 3-диэтиламинопропионовой Тропиловый эфир а - иорфолиноуксуснойкислоты, дихлоргидрат Тропиловый эфир Р-диметиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат, гидрат Тропиловый эфир р-диэтиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат Тропиловый эфир Р.пирролидинопро.пионовой кислоты,дихлоргидрат 1369 4кислоты. К взвеси 3 г хлоргидрата Р-тропан.3 олового эфира 3-хлорпропионовой кислотыв 30 мл толуола прибавляют 4 г днэтиламина .и кипятят смесь 6 ч, по охлаждении отфильт.ровывают выпавший хлоргидрат диэтиламинаи отгоняют толуол. Оставшееся основаниефракционируют в вакууме. Т. кип, 123 -125 С/2 мм, и го 1 4810К раствору основания в эфире прибав 1 о ляют эфирный раствор НС 1, выпавший осадокперекристаллизовывают из смеси спирта сацетоном, Получают дихлоргидрат а-тропан.олового эфира 3-диэтиламинопропионовойкислоты. Т, пл. 200 - 203.;С.П р и м е р 5, Хлоргидрат а-тропан.З олового эфира д -диметиламинопропионовойкислоты. Смесь 3 г хлоргидрата а-тропан-З.олового эфира 13-хлорпропионовой кислотыи 40 мл 20 о-ного раствора днметиламина 2 в бензоле нагревают в запаянной трубке6 ч при 100 С. После охлаждения выпавшийхлоргидрат морфолина отфильтровывают, бензол отгоняют, а полученный остаток, растворенный в эфире, обрабатывают эфирным НС 1.Получают хлоргидрат а-тропан-олового эфира 13-диметиламинопропионовой кислоты.Т, пл, 213-215 С (сп. -петр. эф).Соединения обшей формулы обладают вы.ражснным центральным стимулирующим дейэо ствием (см. табл. 2),В качестве критерия нейротропной актив.ности этих соединений используют суммациюимпульсов в центральной нервной системе - фе.номен, составляющий одно из основных лрояв.лений нервной деятельности, поддающийсяобьективный оценке, Соответствующие исследования проводят на кроликах. Определяютзависимость безусловной рефлекторной двига.тельной реакции (флексия задней конечности) 4 о от числа и амплитуды стимуловТоксичность веществ оценивают по величи.не 1.0 о для белых мышей при внутрибрюшинном введении. Таблица 16Продолжение табл. 1 941369 Соединение 231 - 3 239-40 198-200 254 61,2 218 9 52,2 63,1 237-9 255-7 65,6 Псевдотрощаовый эфир 3-(й-метилпипераэино.пропионовой кислоты, трихлоргидрат,полутидрат 259-60 68,5 248 - 9 Псевдотропиловый эфир Р морфолиновалерьяновой кислоты, дихлорпщрат 155 7 58,2 пе 1,4810, д 1,4970.пг О 1.5000 пфе 1,5020 псе 1,4970 У 1,5 О 10 мм,мм,мм,Тропиловый эфир р-пнперидинопропионовой кислоты, дихлоргндрат Тропиловый эфир Цй-метилпиперазино)пропионовой кислоты, дихлоргндрат,гидрат Тропиловый эфир 3.морфолинонропионовой кислоты, дихлоргидрат Тропиловый эфир Р.морфолвновалерьяновой кислоты, дихлоргидрат, гидрат Псевдотропиловый эфир а-морфолнноук.сусной кислоты, дихлоргидрат Псевдотропнловый эфир Р-диметиламино.пропноновой кислоты, дихлоргидрат Псевдотропиловый эфир р-диэтиламнно.пропионовой кислоты, дихлоргидрат Псевдотропиловый эфир р-пирролидинопропионовой кислоты, дихлоргилрат,полугидрат Псевдотропнловый эфир р-пинеридино пропионовой кислоты, дихлоргидрат Псевдотропнловый эфир Р-морфолннопроиионовой кислоты, днхлоргидрат т. кип. 123-125 С 2 т. кип. 141-142 С/2 т. кип, 145 - 147 С/2 т. кип. 158-160 С/2 т, кнп. 166-167 С/2 т. кип. 148- 150 С/2 Основание: Основание: Основание: Основание:Основание: " Основание: Выход,% Т. пл С/мм941369 Т а б л и ц а 2 Соединение 0,5 0,5-10 20 1-.3 20 10 0,5 1000 10 20 10 20 гидрат 20 10 20 0,5 Тропиловый эфир а-морфолиноуксусной кислоты, дихлоргидрат Тропиловый эфир р-диметиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат, гидрат Тропиловый эфир Р-диэтиламинопропионовой кислоты, дихлор.гидрат Тропиловый эфир Р-пирролидино.пропионовой кислоты, дихлоргид.рат Тропиловый эфир 13-пиперидинопропионовой кислоты,дихлор.гидрат Тропиловый эфир р.(й-метил.пиперазино) - пропионовой кис.лоты, трихлоргидрат, гидрат Тропиловый эфир 11-морфолинопропионовой кислоты, дихлор.гидрат Тропиловый эфир о-морфолиновалерьяновой кислоты, дихлоргидрат, гидрат Псевдотропиловый эфир а-морфолиноуксусной кислоты, дихлоргидрат Псевдотропиловый эфир Р-диметил. аминопропионовой кислоты, дихлор Псевдотропиловый эфир Д.диэтилзминопропионовой ;ислоты, дихлоргидрат Псевдотропиловый эфир 3-пирроли.динопропионовой кислоты, дихлор.гидрат, полутидрат Псевдотролиловый эфир Д.пипериди.нопропионовой кислоты, дихлор.гидр ат Суммация импульсов,мг/кг0,1 1100 0,5 850 20 этнламино, пирролиднно, пиперидино, И -метилпипераэнно нли морфолино как стимуляторы центральной нервной системы. ЖН ОССН 2311 ЗЖ 2 нИсточники информации,принятые во внимание при экспертизе.оставитель Т, ЛевашоваТехред М. Гергель Корректор Г. Огар Редактор М. Недолуженко Подписное Заказ 4757/7 Тират 445ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113635, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Псевдотропиловый эфир 15-1 й-метилпиперазино) пропионовой кислоты,трихлорпщрат, полугидрат Псевдотропиловый эфир 11-морфолинопропионовой кислоты, дихлор.гидрат Псевдотропиловый эфир 8-морфолиновалерьяновой кислоты, дихлоргидрат Формула изобретения Хлоргидраты И .аминоацильных эфировтропан-З.ола общей формулы где и = 1 или 4, если йй - морфолино, или и = 2, если МВ - диметиламино, ди Суммация импульсов,облегчение затруднение