Способ получения производных 1, 1 -бифенил-2-илалкиламина

О П И С А Н И Е (1 ц 940645ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советскык Социалистычвския Республик//А 61 К 31/16 Ьсударстыяяыя камятвт СССР ав делам язабретеяяя я онрытяяОпубликовано 30 06 82 бюллетень 24 Дата опубликования описания 30.06.82тИностранцыВильям Брайант йейейилй и Рицар Щ Саймонд(72) Авторы изобретения Иностранная фирмаимамаь мьа,(54) СПОСОБ ПОЛуЧЕНИя ПрОИЗВОдНцХ 1,1 -БИФЕНИЛ-ИЛ-АЛКИЛАМИНА1С - 2 - М1г рц 3 (Г где Х - водород;Р - СОИНт СООН;Р 1 - водород, метил;2 - -(СН);и - целое число 2-4Ъ 4 И3 Уиз независимо другга - водород, мепропил или бензи кислой теля и утствии раств реде в пр нагреван льзуютсярушений ли их солеи, которые испо хемотерапии различных на аботы сердечной мышцы,Известно получение амид изом соответствующих нитр- циа ноамин. мер 1 1,1 -би й-Диметил- л-ил)-бутил в гидролов Изобретение относится к способу получения новых 1,1 -бифенил-ил-алкиламинов общей формулы 80-ным водным раствором серной кислоты при нагревании 80- 130 ос 113.Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа полу. чения новых соединений, которые используются в хемотерапии различных нарушений работы сердечной мышцы.Поставленная цель достигается предлагаемым способом, который заключается в гидролизе соответствую-. щего нитрилаобщей формулы9406 Найдено,4: С 81,74; Н 7711М 9,89Сщ ЮМРассчитано,4: С 81,97; Н 7,97;М 10,06. 4П р и м е р ы 2-3. В соответствии с примером 1 получают следующие циано-аралкиламины: М,М-диизопропил. -4-циано-(1,1 -бифенил-ил)-бутиламин, Т. кип. 75-185 С при 0,3 мм рт.ст. М 334М-Бензил-М-изопропил-циано- в (1,1 -бифенил-ил)-бутиламин. Т,кип. 195-204 С при 0,1 мм рт.ст. Мф 382.55П р и м е р 4. М,М-Диметил- -аминокарбонил-(1,1 -бифенил-ил)- .бутиламин. 3В перемешиваемый раствор 3,5 гамида натрия в 250 мл сухого толуолапо каплям в течение 30 мин добавляютраствор 16,7 г (1, -бифенил-ил)ацетонитрила в 200 мл толуола, Реак 5ционную смесь нагревают до температуры дефлегмирования и перемешиваютв течение 3 ц после того, как добавление нитрила закончено. Реакционнуюсмесь далее охлаждают до комнатнойтемпературы, и в перемешиваемый раствор по каплям добавляют в течение1 ч раствор 17,4 г М,М-диметил-хлорпропиламина в 200 мл сухого толуола. После того, как добавлениезакончено, реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмирования,и перемешивание продолжают в течение16 ц. После охлаждения реакционнойсмеси до комнатной температуры еедобавляют в 500 мл ледяной воды,Продукт экстрагируют из водной смесив диэтиловом простом эфире, эфирныеэкстракты, соединяют и промывают водой, а затеи экстрагируют несколькораз 6 н. раствором соляной кислоты,Кислотные экстракты соединяют, промывают свежим диэтиловым простымэфиром, а затем подщелачивают припомощи 104-ного раствора гидрата окизоси .натрия. Щелочной раствор экстрагируют свежим диэтиловым простым эфиром, эфирные экстракты соединяют,промывают водой и сушат, После удаления растворителя выпариванием при35пониженном давлении и перегонки полученного продукта получают 11,3 гМ,М-диметил-циано-(1,1 -бифенил-ил)-бутиламина; т,кип. 157- 162 ОСпри 0,5 мм рт.ст. 45 4Раствор 2,4 г М,М-диметил-циано-(1,1 -бифенил-ил)-бутиламина в20 мл концентрированной серной кислоты, содержащей 5 мл воды, нагревают на паровой бане в течение 4 ч.Реакционную смесь затем охлаждаютдо 5 С и подщелачивают добавлением104-ного раствора гидрата окиси натрия. Водный щелочной раствор экстрагируют несколько раз диэтиловым простым эфиром. Эфирные экстракты соединяют, промывают водой и сушат.,После выпаривания растворителя припониженном давлении образуется твердое вещество, которое после перекристаллизации из бензола и растворителя Скелли-Е дает 600 мг М,М-ди.метил-аминокарбонил-(1,1 -бифенил-ил)-бутиламина. Т.пл, 108110 С.Найдено,/,: С. 76,70; Н 7,94;М 9,24С Н МОРассчитано,: С 7599 Н 8 в 16М 9,45,П р и м е р ы 5-6, В соответствии с примером 4 в результате кислотного гидролиза соответствующихнитрилов получают следующие амиды:М,М-диизопропил-аминокарбонил-(1,1 -бифенил-ил)-бутиламин.Т. пл. 70-72 С,Найдено,Ж: С 78,08; Н 8,89;М 771С 1 ЪНЫМЧОРассчитано,Ж: С 78,36 Н 951М 7,95М-Бензил-М-изопропил-аминокарбонил.-3-(1,11 -бифенил-ил)-бутиламин.П р и м е р 7, М,М-Диметил-оксикарбонил-(1,1 -бифенил-ил)- -бутиламин.Раствор 6,0 г М,М-диметил-циано- -4-(1,1 -бифенил-ил)-бутиламина в 65 мл 904-ного раствора серной кислоты нагревают на паровой бане в течение 8 ч, После охлаждения реакционной смеси до 5 С и подщелачивания ее добавлением 10-ного раствора гидрата окиси натрия продукт экстрагируют из нее в диэтиловом простом эфире. Эфирные экстракты промывают водой и сушат. Через эфирный раствор барботируют избыточное количество хлористого водорода, при этом выпадает осадок, который отделяют фильтрацией.В результате кристаллизации осадка из этанолаобразуется 2,9 г М,М-диметил-оксикарбонил-(1,1 -бифенил500 раствор для вливания 5 94064(19,3 г; 0,1 моль) нагревают вместес 1-бром-хлорбутаном (18,1 г; 1 з0,11 моль) в присутствии амида натрия (4,3 г; 0,11 моль) в атмосфереазота с использованием сухого толуола (500 мл) в качестве растворителя,в результате чего получают целевой 20 продукт; т. кип. 141-65 ОС/0,6 мм,выход 16,5 г.6 ) й-йзопропил-циано-1,1,1(100 мл) в автоклаве при 50 оС в присутствии йодида калия (2 г) в течение ночи, Полученное таким образом аминовое основание превращают в соль хлоргидрата; т. пл. 143-5 С (перекристаллизовывают из ЕВОН/ЕСО); выход 4,9 г.С ) Нитрил, полученный в пункте (Ь) З (4,9 г), нагревают вместе с 90-ным,раствором серной кислоты (20,0 г), - в результате чего образуется производное аминокарбонила, который превращают в хлоргидрат, т.е. й-изо пропил-аминокарбонил-(1,1 -бифенил-ил)-пентиламин, хлоргидрат;т.пл. 215-217 оС (ЕВОН/ЕйО); выход 3,7 г. П р и м е р 10. Композиция для внутреннего применения состава, мг:й,й-Диэтил-аминокарбонил-(5-фтор,1 -бифенил-ил)- бутиламин хлорид 250 Изотоницескийсоляной раствор10-ный водныйраствор глюкозы 500 Приведенные выше ингредиенты смешивают, в результате чего образуется Предлагаемые бифенилилалкиламиныиспользуют в качестве препаратовдля лечения сердечной аритмии. Экспериментальные данные получены насобаках, у которых искусственнымспособом вызывают сердечную аритмию,В общем эксперименте одну или несколько дворняжек любого пола подвергают анестезии с использованиемпентобарГитала натрия. Иглу для введения типа Баттерфляй вводят в луцевую вену собаки и через нее в венуподают достаточное количество буайбайна, который стимулирует сердечную аритмию, через зту же иглу собаке вводят также испытываемое соединение, В течение эксперимента каждуюсобаку непрерывно подвергают электрокардиографическому исследованию.После того, как искусственно вызванная сердечная аритмия продолжается в течение 30 мин, через иглу типаБаттерфляй в вену вводят соединение(1), скорость введения составляет200 мг/кг веса собаки в минуту, Если сердечная аритмия не прекращаетсяи нормальная сердечная деятельность не восстанавливается в течение 10 мин после введения испытываемого соединения (этот факт устанавливается наблюдением за электрокардиограммой),55 П р и м е р 9. Композиция для стоматицеского применения состава, мг:й-Изопропил-окси"(1,1 -бифенил-ил)- -бутиламин хлорид 25 Крахмал 200Сахароза 275 500Приведенные выше ингредиенты тщательно перемешивают с подходящими смазочными материалами, и из полученной смеси изготавливают таблетки. то скорость введения испытываемогосоединения увеличивают до 500 мг/кгв минуту. После того, как замеченыпервые признаки ослабления сердечной аритмии, введение испытываемого соединения в общем случае продолжают до тех пор, пока собаке небудет введено удвоенное количество этого соединения по сравнению с темколичеством, которое вызывает первые признаки ослабления сердечной аритмии. После того, как введение данного количества испытываемого соединения закончено, сердечную деятельность собаки исследуют при помощиТаблица 2 Общая доза, мг/кг Продолжительностьнормализации,мин Оуайбайн, мг/кг Доза, нормализующая сердечную деятельность,мг/кг Соединение 4,8 60 9,5 10,0 10,0 2,6 53 5,2 3,8 70 60 120 1,9 электрокардиограммы в течение такогсвремени, чтобы убедиться, что нормальная сердечная деятельность собаки восстанавливается окончательно Каждое соединение, приведенное в таблице,и его соответствующая биологическая оценка обозначены буквой латинского алфавита, которая расположена в колонке "соединение", Большую часть соединений испытывают несколько раз. Количество буайбайна, которое необходимо для того, чтобы вызвать аритмию, приведено в милли- граммах на килограмм веса собаки. Доза, вызывающая нормализацию сердечной деятельности, а также общая доза испытываемого соединения приведены в миллиграммах на килограмм веса животного. Время нормализации сердечной деятельности приведено в минутах В общем случае активный ингредиент составляет 1-50 вес.3 таких препаратов, Соединения (1) применяют или в течение максимум 2 ч послечего испытание завершают.Результаты нескольких испытанийприведены в табл, 1 и 2.Таблица 1 3 4. Количествособак парентерально, например, в Форме жидких растворов или суспензий дляинъекций, или стоматически в форметвердых композиций, имеющих форму 35 таблетки или заключенных в желатиновую капсулу. К приемлемым с фармацевтической точки зрения носителя раз"бавителям и наполнителям, которые вобщем случае используют для изготов ления твердых композиций, относятсякрахмал, глюкоза, лактоза, желатин,солод, рисовая мука, силикагель,оксиэтилцеллюлоза, карбонат магния,бензоат натрия и соответствующие 45 носители. К носителям, которые используют при приготовлении жидкихкомпозиций, относятся этанол, соляной раствор, стерильная вода, сиропглюкозы, сироп из акации, арахисовое 50 масло, масло пшеничных зерен, сор"битан триолеат, этилолеат, лецитини т.п. Композиции для инъекций приготавливают для парентерального применения при помощи внутримышечного, 55 подкожного или, предпочтительно внутривенного введения.Эффективное количество препарата,которое используют для лечения сер940645 10Формула изобретения Составитель АнищенкоРедактор Л. Филь Техред И. Гайду Корректор Г. Решетник Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Заказ 4700/80 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная,дечной аритмии, сильно зависит отспособа применения, от того, протекает ли у пациента в момент применения приступ сердечной аритмии, оттяжести заболевания, а также от других Факторов, Если в момент применения препарата у пациента протекаетприступ сердечной аритмии, то в общем случае применяется доза, достаточная для восстановления нормальной 10сердечной деятельности, Соединение(1) в общем случае используют дляпарентерального применения и вводавнутривенным способом в дозе, достаточной для восстановления нормальной сердечной деятельности. Крометого, для поддержания нормальнойсердечной деятельности предлагаемоесоединение применяют либо парентерально, либо стоматически, Доза активного соединения, которую в общемслучае используют для восстановления нормальной сердечной деятельности, изменяется в области 0,1-50 мг/кгвеса животного, Доза, которую исполь. 2зуют в этом случае при внутривенномвведении, составляет 0,5-20 мг/кг.Терапия поддержания нормальной сердечной деятельности заключается вприменении активного соединения (1) звв дозах 0,1-35 мг/кг веса животного.Таблетка, предназначенная для стоматического применения с целью поддержания нормальной сердечной дея тельности или профилактического лечения человека, может содержать, например, 7-750 мг бифенилил алкиламина в комбинации с подходящим носителем. Такие таблетки принимают 3 раза в день с целью профилактики приступов сердечной аритмии. 1Способ получения производных 1,1- -бифенил-ил-алкиламина общей формулы (1) где Х - водород;Р" - СОННО, СООН;Р - водород, метил;г - -(СН)и - 2-4;Ъ 4Р Р - независимо друг от другаводород, метил, изопропил или бензил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что нитрил общей формучы (11) где Р-Р 4, Х и Е - как указано выше,гидролизуют в кислой среде, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СССР й 706022,кл. С 07 С 102/08, 06.06.77.