Способ получения производных d-2-окси-4 метилмеркаптомаслянной кислоты

ОП ИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскикСоциалистическихРеспублик и 895286(51) М. Кл,3 С 07 С 149/20А 23 К 1/22А 61 К 31/10 Государственнъй комнтет ссср оо делам нзооретеннй н открытнй(72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Дегуссв АГ" (фРГ) г:,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1)-2-ОКСИМЕТИЛМЕРКАПТОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫО 1Изобретение относится к способу получения новых производных 1)-2-окси- метипмеркаптомаспяной кнспоты формупы сн -в-сд -сн,-си-соодХ ХОКгде А - калий, натрий, магний, кальцийили метипгруппв;К - водород ипи вцетнпгруппа, которые могут найти применение в качестве добавок к кормам, пищевым продуктам, в также в синтезе пекарственных веществ.Известен способ попучения бпиэкого по структуре к описываемым соединения из класса мерквптокиспот, а именно капьциевой сопи Д, ), -2-окси-метитмеркаптомвсляной киспоты, эвкпючвюшийсяв том, что 2-окси-метипмеркаптомаспяную кислоту, полученную гидропиэом соответствуюшего нитрипа, подвергаютобработке окисью ипи гидроокисью капьция 11.Бель изобретения - разработка способа получения новых производных -22-окси-метинмеркаптомвспяной киспотЯ,которые бы обладали бопее высокой зффективностью по сравнению с рацематами данных соединений,Поставленная цепь достигается тем,что 1) -метионин подвергают обработкеазотистой киспотой и попученную 1)-2-окси-метипмерквптомаспяную киспотупереводят в соответствуюшую сопь иписложный метиповый эфир путем обработки метанолом и/ипи ацетипируют по гидроксипьной группе. Способ осушествпяется спедуюшим об разом.В связи с тем, что ск.-оксикиспотынаходятся в тесной зависимости с соответствуюшими ск,-аминокислотами, формвпьное различие сводится пишь к заме) не оксигруппы на аминогруппу, а такжев связи с тем, что в биохимии известныпереходы из ряда о-оксикиспот в рядо(.-аминокислот и в обратном направпении, до сих пор преобпадапо мнение о бо И пее эффективном фиэиопогически питатепь ном действии соответствующей Ь -формыоС-оксиаминокиспот.Соответствующие предлагаемому способу производные Э-окси-мети пмерквптомвсляной киспоты в отношении физиологического питатепьного действия являются более эффективными, нежели соответствуюшие рацематы, т.е. смеси, состоящие на 50% из Р-формы и на 50%из 1, -формы. Вспедствие этого и у таких 30производных 2-окси-метипмеркаптомаспяной кислоты соответствуюшие .О-формы должны быть несравненно бопее эффективны в сравнении с подобными из1 -формами, 15При изготовлении предпагаемым способом производных надлежит снвчапа получить чистую в отношении энантиомеров )-2-окси-метипмерквптомаспянуюкислоту. Сдепать зто можно спедуюшим 20образом,7 -Метионин, взятый в 0,25-5-кратном, предпочтительно в 0,6-1-кратномпротив мопярного количестве, растворяют ипи суспендируют в растворе серной 35кислоты концентрации 5 -50 вес,%, предпочтитепьно 10-20 вес.%,При температуре в пределах от -5 до о о 50 С, предпочтительно в пределах 0-5 С, в продопжение 1-18 ч, предпочтительно 1 3 ч, затем смешивают с водным раствором нитрита натрия, взятого в количестве 0,5-5 мопь, предлочтитепьно 1- 1,4 моль нв 1 моль применяемого З-метио 35 нина. Затем реакционную смесь оставляют стоять для завершения поспедуюшей реакции в течение 5-24 ч, предлочтитепьно 12 ч 1о о при 20-50 С, жепатепьно при 20-25 С. Лвпее раствор насыщают хпористым нат 40 рием и экстрвгируют инертным органическим растворителем, несмешиваюшимся с водой. После выпаривания растворитепя из экстракта получают сырую" по степени чистоты Э -2-окси-метипмеркап 45 томвспяную киспоту в виде маспообразного продукта, Этот продукт можно превращать непосредственно в соответствуюшее производное.Сырую" по степени чистоты 33-2-окси-метипмеркаптомаспяную киспоту50 предпочтитепьно подвергать очистке перед попучением соответствуюшего производного. Эту операцию целесообразно проводить путем реакции обмена с амином с целью получения сопи аммония, которая обычно легче поддается очистке, Особенно благоприятной оказывается реакция обмена с цикпогексипамином, так как соль дициклогексипаммония может бытьочень легко очищена путем перекристаппизации, например, из смеси этилового эфира у ксусной кислоты с петро пей ным эфиром, Из очишенной соли аммония чистую ) -2-окси-мети пмеркаптомаспяную кислоту снова высвобождают за счет добавления сильной кислоты, например 40%-ного раствора серной кислоты, и в заключение ьодный раствор экстрагируют ,инертным органическим растворителем, несмешивающимся с водой, например диэтиловым эфиром, После выпаривания растворителя из экстракта получают чистую Э -2-окси-метипмеркаптомаспяную киспоту, которая криствппизуется поспе длительного стояния на хоподе,Дпя получения натриевой, калиевой, магниевой ипи капьциевой соли кислоту растворяют в очень мапом количестве воды и смешивают примерно с эквивапентным копичеством соответствуюшей гидроокиси, окиси, гидрокарбоната ипи кврбоната. Полученный раствор сопи поспе обработки активированным углем упариввют досуха при уменьшенном дввпении, причем попучают чистую Д-форму соот ветствуюшей сопи.0 -2-Окси-мети пмеркап томас ляную кислоту ипи сопь этой кислоты за счет реакции обмена с метанопом в присутствии катализатора реакции образования сложного эфира, такого как хпористоводородная кислота, серная кислота ипи топуолсупьфокиспота, можно превратить по известному способу в метиловый эфир З-окси-метипмеркаптомаспяной кислоты, Если дпя данной реакции испопьзуют соль З -2 окси-метипмеркаптомасляной кислоты, то требуется применение избыточного против стехиометрического количества (минеральной) кислоты. Реакция образования сложного эфира проходит особенно хорошо, если П -2-окси- -4-метипмеркаптомвспяную кислоту ипи соль вносить при более низкой температуре в смесь хлористого тионипа с метанолом. Из этой смеси спожный эфир выделяют обычным путем, погпашая его водой и экстрагируя органическим растворителемем. Метиновый эфир З -2-окси-метипмерквптомаспяной киспоты можно аципировать до 2-ацетоксипроизводного путем обработки ацетипхпорида ипи уксусного ангидрида, предпочтительно в присутст вии третичного амина, такого как пиридин ипи 4-диметипаминопиридин, Реакциюдопустимо проводить в присутствии ипиотсутствии разбавнтепя, Выдепение метилового эфира Э -2-ацетокси-метипмеркаптомаспяной кислоты проводят обычнымспособом, путем смешения с водой и экстрагирования органическим растворите пем.Соответствующие предлагаемому способу производные ) -2-окси-мети пмеркаптомасляной кислоты, в особенностиих кальциевая соль, годятся для примепения в качестве добавки в метионину всоставе простых и комплексных кормов,продуктов питания, дпя сбалансированнойсинтетической диеты и для изготовленияспециапьных фармацевтических препара-.тов с питательно-анаболитическим дечсч 1вием,В результате изготовления производных по предлагаемому способу возможнообогащение комплексного корма сушественно меньшим копичеством кальциевойсопи 2-окси-мети пмеркаптомаслянойкислоты, так как 3 Э-форма в отношениифизиологических питательных свойств более эффективна, чем известный рацемат. 25Дополнительным преимушеством применения чистбй Э-формы служит то, что организм животного охраняется от менееэффективной Ь -формы, что равноценноразгрузке системы обмена веществ, .50Обогащение производными по предпагаемому способу представпяет интереспри производстве продуктов питания, вособенности таких, которые основаны впреобладающей степени на соевом протеине. Объясняется это тем, что соевыйпротеин, который во многих странах мира явпяется основным продуктом питания,содержит лишь небопьшое копичество природного метионина. Отсюда спедует, чтопропитание, основанное главным образомна протеинах сои, может пегко привестик недостаточному обеспечению метионином и вспедствие этого к явпениям гоподайия.45 Предлагаемые производные представпяют весьма бопьшую ценность также дпя приготовления сбалансированных синтетических диет, например, дпя обеспечения продуктами литания космонавтов. Ес 50 тественно, в этом спучае в первую оче -редь имеют в виду превосходство в части физиологии питания, сверх того, бопьшое значение имеют также запах, вкус и растворимость, поскопьку космонавтычасти испопьзуют пишевые продукты в виде водного раствора или пасты. Предлагаемые производные являются вешества 895286 6ми приятными по вкусу и запаху. Порастворимости в воде они удовлетворяют существующим требованиям,Особое значение имеет кальциеваясоль Э -2-окси-мети пмеркаптомаспяной кислоты при изготовлении лекарствеиных препаратов, в первую очередь специальных препаратов для печения бопьныхпочечной недостаточностью. Смыслом ицелью "почечных диет" подобного родаслужит нагрузка организма возможноменьшим копичеством азота ипи аммиакосодержаших веществ, поскопьку выделение аммиака (в виде мочевины) ипи прекрашается ипи сипьно затруднено (искусственная почка)С другой стороныразличные 1. -о(,-аминокиспоты, важныедля человека, должны поставпяться ему .с продуктами питания, Новейшие исследования показывают, что возможно заменить по меньшей мере одну важную аминокиспоту соответствующей о,-оксии/или о-кетокислотами. Эти кисиотысвязывают в организме аммиак, образующийся в результате других процессовобмена веществ и представпяюший яддля почечных больных и обезвреживаюшийся до известной степени при одновременном образовании необходимых дпя существования с( аминокислот.До сих пор в составе "почечных диет такого рода взамен важного 1, -метионина испопьзуют почти во всех случаях рецемическую капьциевую сонь Э,42-окси-метилмеркаптомасляной кислоты. Поскольку при почечных забопеваниях должен обеспечиваться максимапьношадяший режим во избежание допопнительной нагрузки на почки, тем болеенеобходимо заменять рацемат бопее эффективной в отношении физиопогии питания чистой энантиомерной )-формой.Процентные вепи чины во всех примерах,выражены весовыми процентами приотсутствии особого указания.П р и м е р 1. 569,9 г (4 моль)1)-метионина растворяют в 3430 г10%-ной серной кислоты и смешиваютпри 0-5 С в течение 2 ч с охлажденным на льду раствором 345 г (5 мопь)нитрита натрия в 500 мл воды. Оставляют на ночь, чтобы смесь подогре -лась до 20-25 С насыщают хпористымнатрием и экстрагируют затем 4 х 600 мпэфира. Из объединенной эфирной фазы55после высушивания сульфатом натрия отгоняют растворитепь, Остается маслообразный остаток 96,3 г (14,4% от тео.ретического) "сырой по степени чисто895286 10а Сравнительные результаты опыта приведены в таблице. 9 В каждой испытуемой группе применяют напоповину очишенный основной рацион, основанный на соевом протеине, к которому добавляют смесь аминокислот, исключая аминокиспоты, содержащие серу. 3Этот основной рацион имеет спедуюшийсостав, вес.%: маисовый крахмал (гранулированный) 31,15; декстроза 25,00;соевая мука (48,3% протеина-сырца)31,00; смесь аминокислот 5,00; кукурузное масло 2,50; целпюпоза 1,00;двукальций-фосфат 2,20; СаСО 1,00;хлористый натрий 0,40; бикарбонат натрия 0,50; супьфат марганца 0,05; углекислый цинк (100 ч нв милн); хлорид хо пина 0,10; смесь витаминов 0,10,Смесь аминокислот, вес.%: 1, -аргинингидрохлорид 0,29; Ь -гистидин гидрохлорид Н 0 0,1 1; Ь -низин гидрохпорид029 Ь -тирозин 0,1 1; Ь -триптофан О0,04; Ь -фенипаланин 0,13; Ь -треонин0,16; 1-пейцин 0,25; Ь -иэолейцин 0,15;Ь -вапин 0,17; гпицин 0,15; Ь-пролин0,10; Ь -гпутвмат 3,05 (всего 5,00).Петушки первой подопытной группы по лучвли лишь укаэанный основной рацион,обедненный в отношении серосодержвшихаминокислот, петушки второй подопытнойгруппы получали дополнительно еше0,16 вес,%, считая на основной рацион,кальциевой соли 1), Ь -2-окси-метипмеркаптомасляной кислоты и петушки третьей подопытной группы попучвли допопнительно к 0,16 вес.% еще 0,16 вес.%1) -2-окси-метипмерквптомаспяной кис- ЗЗ 448,6 02,5 153 12,9 3 166,етения о р роизводных Д -2 омасляной кислот Способ попучения, кальций или ингрупп од ипи ацетипгруппа,ш и й с я тем, что дергают обработке азотисполученную Д-окси- масляную киспоту перевотствуюшую сонь ипи спожтем обработкиируют по гидрокотл 0 метиотой ки метин а нин подв лотой и мерквпто дят в соотный метилометанолом ый эфир пу/или ацетиппе.очники инфо ильной г одимого опыта быпвесовой прирост одногстепень утилизации ци Критериесредний сутципленкв, акорма. ять Пв во внимвн т США М5, опублик при экспертизе72860, 966. чный такж аз 11516 8 Тираж 446 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий3035, Москва, Ж, Раушская нвб., д. 4/5 филиал ППП "Патент г, Ужгород, уп. Проектная, 4 Состввитепь Т. ВпвсоввН. Безродная Техред А. Бвбинец Корректор Н, Стец