Способ получения -этинилбензгирола

Союз Советских Социалистических Республик(32) 15.08.73 23) Приорите всударственный комите 33) ВН(088.8) ковано 30,09.79. Бюллетень Юопубликования описания 30.09.79 елам изобретений н открытий(72) Авт зобретени странць Шандор Саболч ВНР) ое предп Ведьесет ВНР) Ин дит Тот, Йожеф Терлей,Ева Палоши иерег, Ласло Спорбереньи явитель риятиеи Дьяр РТ Иностран Рихтер Гедеон54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-ЭТИНИЛБЕНЗГИДРОЛ С целью увеличенияния ассортимента целеулы ыхода и расширегх продуктов форс=снз де К К 2 Язв К 4 По пнию полы(б 1) Дополнительный к патенту Изобретение относится к способу получения а-этинилбензгидрола, а также его производных, содержащих в кольце заместители, которые могут найти применение для получения физиологически активных 5 веществ.Известен способ получения а-этинилбензгидрола, заключающийся в том, что раствор бензофенола в безводном диэтиловом эфире этинилируют в среде жидкого аммиака при 10 температуре от - б 0 до - 70 С при добавлении металлического натрия 1.Недостатком известного способа является проведение процесса при низких температурах, а также необходимость довольно 15 сложного оборудования в связи с использованием жидкого аммиака.Известен также способ получения а-этинилбензгидрола или его производных, содержащих в кольце такие заместители, как 20 КО 2, 1 чН 2, С 1, Вг, заключающийся в том, что соответствующий замещенный или незамещенный бензофенон подвергают этинилированию в присутствии алкоголята первичного спирта в среде тетрагидрофурана 25 при температуре 30 С 21.Выход целевого продукта до 57% . водород, галоген, алкпл С 1 - Со, тригалогенметильная группа, незамещенная или замещенная диалкилампном с С, - С 4 в алкильной части, С 1 - С,-алкоксигруппа, нитрогруппа или бензоиламиногруппа;водород, галоген, С, - С 4-алкил, С, - С 4-алкокси- или аминогруппа;водород или С, - С 4-алкоксигруппа;водород, галоген, С 1 - С 4-алкил или алкоксигруппа.длагаемому способу этинилироваергают бензофенон общей форму 68961/ г , г л4Эгде Я 5, Йг, 1 з, К 4 имеют указанные значения, в присутствии трет-алкоголята металла с 4 - 7 атомами углерода при температуре от - 20 до +40 С. В качестве раствори.тсля применяют диметилсульфоксид, димстилформамид, диоксан, М-метилпирролидон, тетрагидрофуран,Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта до 98,5%, атакже получить целый ряд новых соединений.П р и м е р 1, 146 г трет-бутилата калиярастворяют в 584 мл тетрагидрофурана ичсрез раствор пропускают при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре ацетилен. Непосредственно послеэтого к приготовленной смеси прибавляют297,4 г 4- (Р-диэтиламиноэтокси) -бензофенона, растворенного в 300 мл тетрагидрофурана. 25Реакция по данным анализа хромотографии в тонком слое, протекает в течение30 мин количественно. Реакционную смесьразлагают, затем водным раствором хлористого аммония отгоняют тетрагидрофуран в,50вакууме, после чего проводят экстрагирование бензолом. Бензольную фазу промываютдо нейтральной реакции, сушат безводнымсернокислым магнием и затем упаривают ввакууме. 55В результате получают 318,6 г (98,5%)4- (Р - диэтиламиноэтокси) -а-этинилбензгидроля; т. пл. 87 - 88 С.Сг 5 НгьКОг.Рассчитано, /о. С 77,98; Н 7,79; И 4,33. 50Найдено, %: С 78,05; Н 7,60; М 4,40,П р и м е р 2. В смесь, состоящую из 150 гтрет-амилата калия и 900 мл тетрагидрофурана пропускают при температуре 20 - 22 С,в течение 30 мин ацетилен. После этого к 55реакционной смеси прибавляют 300 г 3-иодбензофенона. Пропускание ацетилена приуказанной температуре продолжают еще втечение 45 мин. После этого в атмосфереазота рН реакционной смеси доводят до 50нейтральной реакции путем прибавления5 н, раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, сушат ее над безводным сернокислым натрием, после чего производят отгонку растворителя в вакууме. 55В результате получают 316,7 г (97,3/о)3-йод-а-этинилбензгидрола; т. кип. 138 -139 С/0,1 мм рт. ст.Рассчитано, Оу,: С 53,91; Н 3,32; Л 37,98. нпНайдено, %: С 54,01; Н 3,08; Л 38,04,Пр и мер 3, Через смесь, состоящую из147 г трет-бутилата калия и 600 мл тетрагидрофурана, пропускают при температуре20 - 22 С, при перемешивании в течение 65 3430 мин ацетилен и непосредственно послеэтого к реакционной смеси прибавляют втечение 20 мин раствор, содержащий 210 г2,5-диметилбензофенона в 40 мл тетрагидрофурана. Пропускание ацетилена в реакционную смесь продолжают еще в течение20 мин. После этого реакционную смесьразлагают водным раствором хлористогоаммония. Затем проводят отгонку тетрагидрофурана в вакууме, отделяют продукт отостатка после упаривания посредством экстр агирования хлористым метиленом. Раствор продукта в хлористом метилене промывают до нейтральной реакции промывных вод, сушат над безводным сернокислым магнием, после чего производят отгонку хлористого метилена в вакууме.В результате получают 234,4 г (97,8%)2,5-диметил-а-этинилбензгидрола. Это соединение является новым веществом; т. кип.119 - 120 С,0,05 мм рт. ст.С 5 гН 1 бО.Рассчитано, о/,; С 86,40; Н 6,83,Найдено, /о: С 86,29; Н 7,01,Пр и м ер 4. Через смесь, состоящую из73 г трет-бутилата калия и 300 мл тетрагидрофурана, пропускают при температуре20 - 22 С, при перемешивании в течение30 мин ацетилен и непосредственно послеэтого к реакционной смеси прибавляют втечение 15 мин раствор, содержащий 119,2 г4-н-бутилбензофенона в 150 мл тетрагидрофурана. Пропускание ацетилена в реакционную смесь продолжают еще в течение15 мин, Затем реакционную смесь разлагают 5 н. раствором соляной кислоты, тетрагидрофуран отгоняют в вакууме и остатокпосле упаривания извлекают водой. Из водной фазы продукт выделяют посредствомэкстрагирования хлористым метиленом.1 аствср продукта в хлористом мстиленепромывают до нейтральной реакции, сушатнад безводным сернокислым магнием, а затем производят отгонку растворителя в вакууме.В результате получают 127,8 г (96,7/о)4-ц-бутил -а - этинилбензгидрола; т. кип.146 С;0,2 мм рт. ст.С оНгоОРассчитано, Я,: С 86,32; Н 7,63.Найдено, о/о С 86,38 Н 7,51Пр имер 5. Через смесь, содержащую34 г трет-бутилата калия и 500 мл тетрагидрофурана, при температуре 20 - 22 С,пропускают при перемешивании в течение30 мин ацетилен. Непосредственно послеэтого к реакционной смеси прибавляют106 г 2-метоксибензофенона. Введение ацетилена в реакционную смесь дополнительнопродолжают в течение 60 мин, непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по примеру 3.В результате получают 114,8 г (96,1% )2-метокси-а-этинилбензгидрола; т. пл. 69 С,С 1 бН 50 г.Рассчитано, %: С 80,64; Н 5,92.Найдено, %: С 80,71; Н 568.П р и м ер 6. В смесь, состоящую из 56 гтрет-бутилата калия и 220 мл тетрагидрофурана, при температуре 20 - 22 С, при перемешивации в течение 30 мцн пропускаютацетилен и непосредственно после этого втечение 15 мин к реакционной смеси прибавляют раствор, содержащий 68 г 3,4,5 триметоксибензофенона в тетрагидрофуране, Процускание ацетилена в реакционнуюсмесь продолжают дополнительно в течение30 мин, непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по примеру 3.В результате получают 70,9 г (95%) 3,4,5-триметокси-а-этинилбензгидрола; т. пл.88 С.0;.Рассчитано, %: С 72,46; Н 6,08.Найдено, %: С 72,52; Н 6,01.П р и м е р 7. По примеру 6 в результатеэтинцлирования 2,4-диметоксибензофеноцаполучают 2,4-диметокси - я - этинилбензгидрол,Выход продукта составляет 94%; т. кип.148 - 150 С/0,08 мм рт. ст.С 17 Н 1602.Рассчитано, %: С 76,10; Н 6,01.Найдено, %: С 75,93; Н 6,30. П р и м ер 8. В смесь, состоящую из 84 г трет-бутилата калия и 330 мл тетрагидрофураца, при температуре 20 - 22 С, пропускают при перемешивании ацетилен в течсние 30 мин, Непосредственно после этого к реакционной смеси в течение 15 мин прибавляют раствор, приготовленный из 60,55 г 3-нитро-аминобензофенола и тетрап 1 дрофурана. Пропускание ацетилена в реакционную смесь дополнительно продолжают в течение 30 мин, непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают примеру 3. В результате получают 58,3 г (87%) 3 - нитро - 4 - амино-я-этинилбензгидрола; т. пл. 91 - 92 С.С 15 Н 12 И 203.Рассчитано, %. С 67,15; Н 4,51; Х 10,44.Найдено, %: С 67,30; Н 4,23; Х 10,50.П р и м е р 9. По примеру 6, в результате этинилирования 2-бензоиламино - 5 - хлорбензофенона, получают 2-бензоиламино- хлор-а-этинилбензгидрол,Выход продукта составляет 84%; т. пл.178 в 1 С.С 22 Н 16 С 1 И 02.Рассчитано, %: С 73,03; Н 4,46; С 1 9,80; Х 3,87.Найдено, %: С 72,98; Н 4,19; С 1 9,95; Ч 3,90.П р и м е р 10. Способом, описанным в примере 6, в результате этинилирования 3-нитро-хлорбензофенона получают 3-нитро-хлор-а-этинилбензгидрол,Выход продукта составляет 92%; т. кип.8 - .179 С/0,15 мм рт, ст, е 0 5 20 25 30 З 5 15 50 55 60 65 С 1 ь Н 1 о С 10 зРассчитано, %: С 62,62; Н 3,50; С 12,32; Д 4,87.Найдено, %; С 62,70; Н 3,28 С 12,30; К 4,90.П р и м ер 11. Через смесь, состоящую цз 147 г трет-бутлата калия ц 600 мл тетрагидрофурана, при перемешцвании и температуре 20 - 22 С, пропускают ацетилен. Непосредственно после этого и реакционной смеси в течение 30 мцц прибавляют раствор, содержащий 251 г 2,4-дцхлорбецзофенона в 400 мл тетрагидроф.раца. Пропускание в реакционную смесь ацетилена дополнительно продолжают в течение 20 мцц, Затем реакционную смесь обрабатывают по примеру 3.В результате получают 260,4 г (94%) 2,4-дихлор-а-этицилбсцзгцдрола; т. пл. 75 С.С 1,Н 1 ОС,0.Рассчитано, %: С 65,00; Н 3,64; С 25,59.Найдено, %: С 64,85; Н 3,92; С 1 25,70.П р и м ер 12. По примеру 11, в результате этинилирования 3,4-дц.;лорбензофенона, получают 3,4-дпхлор-а-этицилбензгидрол.Выход продукта составляет 96%, т. кип.135 С/0,1 мм рт. ст.Рассчитано, %: С 65,00: Н 3,64; С 1 25.59.Найдено, %: С 65,12; Н 3,51; С 1 25,60.П р и мер 13. По примеру 11, цз 4,4-дцхлорбензофенона получают в результате этинилирования 4,4-дихлор-а-этинилбензгидрол.Выход продукта составляет 92%, т. пл.73 - 74 С.С 15 Н ИС 120.Рассчитано, %: С 65,00; Н 3,64; С 1 25,59.Найдено, %: С 65,08; Н 3,51; С 1 25,55.При мер 14. По примеру 11, из 3-хлорбензофенона получают в результате этцнилирования З-хлор-п-этинилбензгидрол.Выход продукта составляет 34,7%; т. кип.120 - 122 С/О, мм рт. ст.СНСО.Рассчитано, %: С 74,23; Н 4,57; С 14,61.Найдено, %: С 74,28; Н 4,70; С 14,51.Пр имер 15. По примеру 11, в результате этцнцлированця 4-бром бецзофецона, получают 4-бром-п-этиццлбензгидрол.Выход продукта составляет 96%; т. пл.80 - 81 С.С 15 НВг 0.Рассчитано, %: С 62,74; Н 3,86; Вг 27,83.Найдено, %: С 62,58; Н 3,99; Вг 27,81.П р и м е р 16, Через смесь, содержащую 16,8 г трет-бутилата калия и 118 мл тетрагидрофурана, при температуре 20 - 22 С, пропускают в течение 30 мин ацетилен. Непосредственно после этого к реакционной смеси прпоавляют 22,7 г 4-нитробензофенона, Пропускацце ацетилена прц указанной температуре дополнительно продолжают в течениемин, После этого значениерН реакционной смеси доводят в атмосфереазота до нейтрального путем прибавления5 н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, сушат над безводнымсернокислым натрием, после чего произво- бдят отгонку растворителя в вакууме.В результате получают 23,1 г (91% )4-нитро-а-этинилбензгидрола; т. пл. 88- -89 С.С ыН 11 М Оз.1 ОРассчитано, %; С 1,14; Н 4,37; М 5,53,Найдено, /о: С 71,28; Н 4,51; К 5,44.П р и м ер 17. По примеру 16, этинилированием 4-нитро-метоксибензофенона, получают 4-нитро-метокси-а-этинилбензгидрол.Выход 86 О/,; т. пл. 88 - 90 С.СцНдМО 4Вычислено, о/о: С 67,84; Н 4,63; М 4,95.Найдено, %: С 67,78; Н 4,69, Х 4,89. 2 оП р и м е р 18. По примеру 16, этинилированием 4-нитро-метилбензофеноцаполучают 4-нитро-метил-а-этинилбензгидрол,Выход 83%; т. пл. 95 - 97 С,сГС 16 Н 13 Х ОЗ.Вычислено, /о. С 71,90; Н 4,90; М 5,24,Найдено, %: С 71,75; Н 4,88; К 5,13,П р и м е р 19, По примеру 11, этинилированием 4,4-дибромбензофенона, получают4,4-дибром-а-этинилбензгидрол,Выход 95%; т, пл, 102 С.С,Н 1 оВг,О.Вычислено, о/о: С 49,21; Н 2,75; Вг 43,66.Найдено, о/о: С 49,30; Н 2,81; Вг 43,52,П р и м ер 20. Через смесь из 76 г калийтрет-амилата и 300 мл тетрагидрофуранапропускают при 20 - 22 С в течение 30 мицгазообразный ацетилен, затем реакционнаясмесь за 14 мин смешивается с раствором чоиз 100 г 2-фторбензофенона в 100 мл тетрагидрофурана. Потом пропускание газообразного ацетилена продолжают еще 20 мин.Затем реакционная смесь нейтрализуется ватмосфере азота 6 н. соляной кислотой. Органическая фаза отделяется и сушится набезводном сульфате магния, потом растворитель отгоняют в вакууме,Получают 105,2 г 2-фтор-а-этинилбензгидрола (93% от теории); т. кип, 105 - Бо107 С/0,05 мм рт. ст.Вычислено, ",о: С 79,62; Н 4,90; г 8,39.Найдено, /,: С 79,70; Н 4,86; Р 8,45.П р и м е р 21, 119 г 4-трет-бутилбензофе- унона этинилируют по примеру 4, с тем отличием, что вместо тетрагидрофурана применяют диметилформамид и после добавки4-трет-бутилбензофенона продолжают в течение 45 мин дальнейшее пропускание газообразного ацетилена. Затем реакционнуюсмесь разбавляют водным раствором хлористого аммония, продукт экстрагируют дихлорметаном, органический раствор промырают до получения нейтральной реа,кции, 65 сушат ца безводном сульфате магния и выпаривают в вакууме.Получают 125,2 г 4-трет-Оутил-и-этинилбецзгидрола (94,8% от тсориц); т. пл. 71 - 72 С.Вычислено, /,: С 86,32; Н 7,63.Найдено, %: С 86,18; Н 7,71.П р и м е р 22. По примеру 2, этинилировацисм 3-трифторметилбензофецона получают 3-трифторметцл-а-этинилбецзгидрол.Выход 95 О/о, т. кцп. 97 - 98 С/0,05 мм рт. ст.С 1 Н 1 ГЭО.Вычислено, /,: С 69,56; Н 4,01; Г 20,63.Найдено, /о: С 69,38; Н 4,10; Г 20,58.Пр и м ер 23. Через смесь из 8 г калий- трет-бутилата и 65 мл тетрагидрофурана пропускают при 20 - 22 С в течение 30 мин газообразный ацетилен, затем смесь разбавляют 9 г бензофенона. Пропускание газообразного ацетилена продолжают при 20 - 22 С еще в течение 30 минут, потом реакционную смесь нейтрализуют 6 н. соляной кислотой. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, и продукт экстрагируют на остатке эфиром, Раствор промывают водой, сушат ца безводном сульфате натрия и выпаривают в вакууме. После сушки кристаллического остатка получают 10,1 г а-этинилбецзгидрола (97% от теории); т, пл. 47,5 - 48,5 С.С 1;Н 20.Вычислено, %: С 86,51; Н 5,81.Найдено, о/,: С 86,62; Н 5,90.П р и м е р 24. В смеси из 8 г трет-бутилата калия и 65 мл Гч,Х-диметилформамида вводят при 20 С в течение 30 минут ацетилен, после чего добавляют 9 г бензофенона. Введение ацетиленового газа при - 20 С продолжают в течение 45 мин, после чего значсние рН 7 посредством добавки 6 н, соляной кислоты. Диметилформамид отгоняют в вакууме и продукт экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой и затем высушивают безводным сульфатом натрия. Эфир отгоняют в вакууме, в качестве осадка получают 9,95 г (95,5%) кристаллический сс-этинилбензгидрола, свойства которого соответствуют свойствам продукта, приведенного в примере 23.Пр имер 25. В смесь из 14,7 г трет-бутилата калия и 60 мл тетрагидрофурана при 20 - 22 С в течение 30 мин вводят при перемешивании ацетиленовый газ. Затем реакционную смесь нагревают до 40 С и добавляют в течение 30 мин раствор из 21 г 2,5-диметилбензофенона в 24 мл тетрагидрофурана, Введение ацетилена продолжают в течение 15 мин, затем реакционную смесь разлагают водным раствором хлорида аммония. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, осажденный продукт экстрагируют дихлорметаном, отделенную органиЧескуЮ689613 10- С 4-алкил, миногр п/ Ф2о3 где Кь К,ния в присут ного металла температуре о 2, Способ тем что проц растворителя. Ист принятые в 1. Патент Ф оп б ч 1960 2. Кацзз-Сго а 1 е 1 цде де Ьос. с 11 егп. 1.гКз, К 4 имеют указанные значетвии трет-алкоголята щелочс 4 - 7 атомами углерода при т - 20 С до +40 С,по п. 1, отличающийся есс ведут в среде апротонного ормации,е при экспертизе 561, кл. 12 о, 19/03, е 1 а 1. Соп 1 г 1 Ьц 11 оп цп 1 цепез, - Вц 11. с, 2885 - 2887, 1966. очники инфо вниманиРГ1028 г 11 пеац .1.1 е 1 гаагус апсе9,Составитель М, Меркулова Техред Н. Строганова Корректор Н, федоро Редактор Т. Никольска каз 2791/4 Тираж 521 ПодписноеПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 ипография, пр, Сапунова,фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают безводным сульфатом магния и дихлорэтан отгоняют в вакууме.Получают 23,2 г (98%) 2,5-диметил-аэтинилбензгидрола, физические свойства которого соответствуют физическим свойствам продукта, указанного в примере 3.Пример 26. В смесь из 7,35 г трет-бутилата калия и 30 мл М-метилпирролидонавводят при 0 С ацетиленовый газ, после чего в течение 30 мин добавляют раствор 2,5-диметилбензофенона в 12 мл М-метилпирролидонапри 0 С при перемешивании в течение 30 мин. Введение ацетилена продолжают еще в течение 30 мин., после чего реакционную смесь разлагают посредством добавки водного раствора хлорида аммония, Г-Метилпирролидонотгоняют в вакууме, осажденный продукт экстрагируют дихлорметаном, отделенную органическую фазу дихлорметана промывают водой до нейтрализации, высушивают в вакууме.Получают 11,5 г (97%) 2,5-диметил-аэтинилбензгидрола, физические свойства которого соответствуют физическим свойствам продукта, указанного в примере 3,П р и м ер 27. В смесь из 14,7 г трет-бутилата калия и 60 мл диоксана при 20 - 22 С при перемешивании в течение 30 мин вводят ацетилен газ, затем раствор 2,5-диметилбензофенона добавляют в течение 15 мин в 24 мл диоксана. Введение ацетиленового газа продолжают в течение последующих 30 мин, после чего реакционную смесь разлагают водным раствором хлорида аммония. Диоксан отгоняют в вакууме и продукт экстрагируют бензолом, Бензольную фазу промывают водой до нейтрализации, высушивают безводным сульфатом магния и бензол отгоняют в вакууме.Получают 23,3 г (98,5%) 2,5-диметил-аэтинилбензгидрола, физические свойства которого соответствуют таковым продукта, указанного в примере 3.Пр и мер 28. В смесь из 29,4 г трет-бутилата калия и 120 мл диметилсульфоксида вводят при перемешивании при 20 - 22 С в течение 30 мин ацетилен, затем смесь охлаждают до 0 С, раствор 42 г 2,5-диметилбензофенона добавляют в 48 мл диметилсульфоксида в течение 20 мин и введение ацетиленового газа продолжают в течение 30 мин. Реакционная смесь разлагается, затем посредством добавки водного раствора хлорида аммония, продукт экстрагируют эфиром, отделенную эфирную фазу промывают водой и высушивают сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме и продукт высушивают до постоянного веса.Получают 46 г (97%) 2,5-диметил-я-этинилбензгидрола, физические свойства кото рого соответствуют свойствам продукта попримеру 3. Фор мула изобретения 1. Способ получения и-этинилбензгидрола 10 общей формулыгде К, - водород, галоген, С, - Са, алкил,тригалогенметильная группа, незавешенная илп замещенная ди 20алкиламином с С, - С 4 в алкильной части, С - С,-алкоксигруппа,нитрогруппа илп бензоиламиногруппа,К, - водород га чоген С,С 1 - С 4-алкокси- илн апа;Кз - водород или С, - С 4-алкоксигруппа;К 4 - водород, галоген, С - С 4-алкилили алкоксигруппа,с применением этинилирования и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью увеличения выхода ирасширения ассортимента целевых продуктов, этинилированию подвергают бензофенон формулы