Способ получения карбонилзамещенных 1 сульфонилбензимидазолов

(33) США 23) Приоритет 26.0831) 608415 Государственный номнтет СССР по делам изобретений и открытий.79 72) Авторы Иностранцы нэобрЕтеиня Чарльз Джонсон Пэйджет, Джеймс Весли Чамберлин и Джеймс Говард Вайк1) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНИЛЗАМЕ 1 ЦЕННЫХ 1-СУЛЬФОНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ 2 Предлагаемый способ получен формулызаключается в том, чт обшей формулысоединенийсоединение Изобретение относится к способу полученияновых карбонилзамещенныб 1-сульфонилбензимдаэолов общей формулы 10 где В, - С 1 - С 4-алкил или ййэ Ва, где Взпй 4 не. зависимо друг от друга - С, - С,.анкил; Вз - во. дород, С, - С 4.алкил, фенил или галоидфенил; Е - оксиимино-, гидразоно-, тиокарбамилгидразоно-, карбоксиметоксиимино-, метоксикарбонилгидра зоно-, этоксикарбонилгидразоно. или карбамилИгидразоногруппа; группа В 2- С -находится в положении 5 и 6, которые обладают 20биологической активностью,Известны производные 1-диметиламиносульфоннл.2-аминобенэимидазола, которые обладают биологической активностью 11),где В 2 имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с хлористым сульфонилом об.щей формулы В, ЯОз Сгде В, - как указано выше, и полученное соединение формулы 1, где Е - кислород, подвергаютвзаимодействию с замещенньМ амином, тиосемикарбазидом, семикарбазидом, гидразином, заме. щенным гидразином в присутствии органического растворителя при температуре дефлегмации.П р и м ер 1. 140 г (0,68 моль) этилового эфира 2-амино(6) .бензимидазолкарбоновой кис. лоты перемешивают с 500 мл ацетона и 77 мл триэтиламина, раствор 100 г блорангидрида ди. метиламнносульфамнновой кислоты в 100 мл аце. тона прибавляют из капельной воронки при пе.679140 Эти эфиры могут быть восстановлены до соот. ветствующих 5 (6) -оксиметилсульфонилбензими.15 дазолов,"11 Найдено, % 1 Т. пл., С С й Изопропил 166-168+165 в 1" 50,15 5,50 50,15 5,50 55,64 4,38 47,84 5,56 49,40 5,92 13,50 13,50 12,17 17, Г 7 16,46 49,8649,92 55,86 48,0 49,73 5,48 13,2 5,26 13,4 4,48 12,2 5,49 16,9 5,9016,1 Бензолй Метил. й-этиламино йвэтиламиной-Метил. й-пропиламино2.Тиофен 49,40 5 9247,85 3,73 49,30 47,67 6,13 16,3 3,84 11,7 ф 5.Изомер,фф б-йзомер. ремешивании, кипятят с обратным холодильником в течение -100 ч.Горячую смесь фильтруют, фильтрат выдерживают в течение ночи, выкристаллизовавшееся твердое вещество и осадок после фильтрова.ния промывают водой, для удаления гццрохлори да тризтиламина, растворяют в 1,5 л горячего аб солютного этанола, в горячем состоянии фильтруют, фильтрату дают охладиться и получают 23 г этилового эфира 1 диметиламинОсульфонил. 10 .амино-б-бенэимидазолкарбоновой кислоты, т. пл, 215-217 С.Вычислено,%: С 46,14;,Н 5,16; й 17,94.С 1 Нй 408 (312)Найдено,%: С 45,87 Н 5,05; й 18,21. П р и м ер 2, 24,6 г этилового эфира 2-амино.-5(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты суспендируют в 600 мл тетрагидрофурана, пропускают азот и прибавляют по каплям при перемешивании 9 б мл (0,36 моль) гидрида натрия-бис" (2-метоксиэтокси)-алюминия (БЕД - Аф и 400 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру вя.ше 35 С, кипятят 20 ч, избыток БЕД - А 0 разлагают ЗО мл воды, фильтруют и фильтрат выпарива. ют досуха в вакууме.Пенистый остаток обрабатывают 150 мл этилацетата и 20,мл воды.45Водную фазу (эмульсия) отделяют, фильтруют и получают желтое твердое вещество. Фильтрат выпаривают досуха и получают дополнительное количество вещества.Общий выход 2-амино(6).оксиметилбсизими- о дазола 12,3 г (65%),Найдено,%: С 58,65; Н 5,48; й 25,54.СаН 9 йэО (163)Вычислено,%; С 58,8; Н 5,56; й 25,75.4,9 г (30 ммоль) 2-амино(б)-оксиметплбен. зимидазола растворяют в 40 мл ацетона и 3,03 г (ЗОммоль) триэтиламина, прибавляют 4,32 г (30 ммоль) хлорантидрида диметилсульфамиио.вой кислоты, кипятят 17 ч, выливают в 25 мл Этанольный фильтрат выпаривают в вакууме до небольшого объема и получают 15 г этилового эфира 1-диметиламиносульфонил.амико.-бензимидазолкарбоновой кислоты, т, пл. 167 - 168 С, который идентифицируют по данным ЯМР.спектроскопии и элементарного анализа. Общий выход 38 г (18%). Аналогично получают этиловые эфиры 1. (В, БО;);2.амино(б) -бензимидазолкарбоновых кислот,перечисленные в таблице. воды и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой и насыщенным раствором хло. ристого натрия, фильтруют, сушат, упаривают досуха и получают 5,5 г (66%) 1.диметиламиносуль. фощи-амнио.5 (6) .оксиметилбензимидазола.7 г смеси изомеров хроматографируют на силн;.аеле Вспыла, элиируя этилацетатом.После элюирования 6 л этилацетата получают 1,02 г б-изомера, т. пл. 182 - 183-,С (этилацетатметанол) .Вычислено,%: С 44,43; И 5,22; И 20,73.С;еН,4 й;,Оэ (270)Найдено,%; С 4;37 Н 5,18; й 20,44.Пример 3, 50 г (0,27 моль) 4-хлор-З-нитро. бензилового спирта, 250 мл метанола и 200 мл зядкого аммиака загружают в холодный авто.о клав, герметизируют и нагревают до 150 С.Реакция продолжается 6 ч. После охлаждения автоклав соединяют с атмосферой и реакционную смесь выпаривают в вакууме.Остаток растворяют в эфире, фильтруют для отделения хлористого аммония, фильтрат выпаривают в вакууме, твердый остаток перекристаллизовывают из смеси абсолютный этаиол-этилацетат и получают 23,6 г (52%) 4-амино.З-нитробензило рого спирта, т. пл. 100 - 101 С, 679140Вычислено,%: С 50,00; Н 4,80; й 16,66,СНьЧгОз (168)Найдено,%; С 49,72; Н 4,56; И 16,44.6 г (0,035 моль) 4-амино-нитробензиловогоспирта, 95 мл тетрагидрофурана и 0,5 г никеля 5Ренея гидрируют при давлении 2,74 10 дин/сми температуре 25 С до поглошения 3 моль во.дорода,Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпа.ривают в вакууме и получают 4,83 г 3,4-диамино бензилового спирта, т. пл. 74-75 С,Вычислено,%: С 60,85; Н 7,30; М 20,28.С,Н,ойгО (138).Найдено,%: С 60,90; Н 7,15; 1 ч 19,99,2 г (0,14 моль) 3,4.диаминобензилового спир зта растворяют в 40 мл метанола, прибавляют раствор 1,6 г (0,014 моль) бромилого циана в10 мл метанола, выдерживают в течение ночипри комнатной температуре, выпаривают досухав вакууме и получают 3,4 г (97%) гидробромида 2- амино (6) .оксиметилбензимидазола.Этот продукт можно также получить из 4.амино-нитробензилового спирта без выделенияпромежуточного диамина после гидрирования.Фильтрат, полученный после удаления катализато-ра гидрирования, обрабатывают раствором бромистого виана в метаноле, Продукт выделяюттаким же образом.П р и и е р 4. 268 мг (1 ммоль) 1-диметиламиносульфонил-амино(6) -формллбензимида.(1 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 5 ка.пель воды кипятят с обратным холодильником втечение 20 ч, охлаждают, фильтруют и отделяют140 мг 1-диметиламиносульфонил-амино(6) - 35(оксииминометил) .бензимидаэола.Фильтрат выливают в 30 мл воды, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водойи сушат над сульфатом магния, выпаривают в.вакууме и получают еще 37 мг продукта.Вычислено,%: С 42,55; Н 4,28; М 24,81,С 1 оНг зИ,ОзЯ (263).Найдено,%: С 42,03; Н 4,31; й 23,91.Пр имер 5. 268 мг (1 ммоль) 1-диметиламиносульфонил.2-амино(6) -формилбензимида ззола, 20 мл метанола и 32 мг гидразина кипятятс обратным холодильником в течение 16 ч, выпаривают в вакууме примерно до 1/4 первоначального объема, выливают в 30 мл воды, отделяют80 мг 1-диметиламиносульфонил-амино 5 (6)- . (гидразонометил).бензимидазола. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получаютеше 75 мгпродукта, т. е. 282,П р и м е р 6, 250 мг 2.диметиламиносульфо.нил. амино.5 (6) .формилбензимидазола, 15 млметанола и 70 мг тиосемикарбазида кипятят собратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают, отделяют 170 мг твердого вецества, перекристаллизовывают его из смеси метанола (6 мл)я хлороформа (2 мл) и получают 100 мг 1-ди.метиламиносульфоннл-амино.5 (6).тиокарбамилгидразонометиленбензимидазола, т. пл. 240 - 250 С(разл.),Вычислено,%; С 38,10; Н 4,43; М 28,72.СНЙ,ОгБг (341).Найдено,%: С 38,87; Н 4,64: М 28,57.Пр им ер 7. 536 мг (2 ммоль) 1-диметилами.носульфонил-амино.5 (6) -формилбензимидазола,4 мл метанола, 222 мг семикарбазида и 0,5 млводы кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают, прибавляют 2 мл метанола,осадок промывают холодным метанолом и полу.чают 226 мг целевого продукта,Фильтраты выпаривают в вакууме до небольшо.го обьема остаток обрабатывают 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия,Водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой и насыщен.ным раствором хлористого натрия н сушат. Хлористый метилен выпаривают досуха в вакууме,получая 160 мг 1-диметиламиносульфонил.2.ами.но(6) -карбамилгидразонометиленбензимидазола,в/е 325,П р и м е р 8. Раствор 423 мг 1.диметиламиносульфонил-амино16) -ацетнлбензимидазола и300 мг гидрохлорида гидроксиламина в 60 млметанола кипятят с обратным холодильником втечение 17 ч, выпаривают на паровой бане наполовину, прибавляют 30 мл буферного раствора(рН 7,00), осадок отфильтровывают и сушат.Получают 318 мг 1-диметиламиносульфонил-амино(6). (а-оксииминоэтил):бензимидазола,т. пл. 222-225 С (разл.).Вычислено,%: С 44,43; Н 5,09; й 23,55.С 1 зйг зйзОзБ (297)Найдено,%: С 44,64; Н 4,96; М 23,21.П р и м е р 9. 423 мг 1-диметяламнносульфонил. 2-аминосульфонил 2-амино(6) -ацетилбенз.имидазола, 300 мг тиосемикарбазида и 1,5 мл1 н, соляной кислоты в 60 мл метанола кипятят16,5 ч, выпаривают на паровой бане и прибавляют 30 мл буферного раствора (рН 7,00).Осадок отфильтровывают, сушат и получают360 мг 1-диметиламиносульфонил-амино(6)- (а.тиокарбамилгидразоноэтич) -бензимидазола,т. пл. 230-235 (разл.).Вычислено,%; С 40,55; Н 4,82; й 27,59.Сг г Нг 7 йг Ог Яг (355) .Найдено,%: С 40,22; Н 4,50; й 27,27,Пример 10. 148 мг (0,5 ммоль) 1-диметиламиносульфонил.амино(6) .пропионилбензимидазола, 100 мг (1 ммоль) тиосемикарбазпда, 20 млметанола и 0,5 мл 1 н. соляной кислоты кипятятс обратным холодильником при персмсщяваниив течение 17,5 ч, выпаривают наполовину па па 679140роной бане, прибавляют равный объем воды и дают охладиться.Получают 53 мг .димстиламияосульфонил.- амино(6)-(а-тиокарбамилгидразононропйл)- -бснзимиддзола, гп/е 369. И р и м е р 11, 172 мг 1-диметиламиносульфонил. 2 амино(6) -бензоилбензимидазола, 100 мггидрохлорида гидроксиламина и 20 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 1016 ч, выпаривают наполовину на паровой бане,прибавляют 10 мл буферного раствора (рН 7,0)и пслучают 116 мг 1-диметиламиносульфонил. амино(6) - (а-оксииминобензил) бензимидазо,ла, т. пл, 180-183 С,15Вычислено,%: С 53,47; Н 4,77; й 19,49.С,4 НМ,ОзЯ (359).Найдено,%: С 52,38; Н 5,13, М 18,58.П р и м е р 12. Смесь 1,7 г (0,005 ммоль) 1-изопропилсульфонил.2-амино.5 (6) -бенэоилбензимидазола, 1 г гидрохлорида гидроксиламина и200 мл метанола кипятят с обратным холодиль.ником в течение 18 ч, выпаривают наполовинуна паровой бане, прибавляют 100 мл буферного раствора (рН 7,0), дают охладиться и полу.чают 1,2 г 1-изопропилсульфонил-амино(6)(а- оксииминобензил) -бензимидазола, п 1/е 358,который представляет собой смесь четырех изо.меров, температуру плавления котОрой не удается определить.30Для 6.изомера (после разделения на смесь синанти) т, пл. 110-130 С,Вычислено,%: С 56,97; Н 5,06; 1 ч 15,63.Сг г Н в М 40 з Я (358).Найдено,%: С 56,67; Н 5,34; М 15,25. 35Прим ер 13, Аналогично примеру 12 из1,1 г (3 ммоль) 1-диметиламиносульфонил.-а мино. 5 (6) - ( и-оксиимино- и-хлорбензил)-бензимидазола, е/е 378; в виде пеныП р и м е р 14, 172 мг 1-диметиламиносульфонил-амино(6) -бензоилбензимидазола, 100 мгтиосемикарбазида, 0,5 мл 1 н. соляной кислоты 45в 20 мл метанола кипятят с обратным холодиль.ником в течение 16 ч и получают 94 мг 1-диметиламиносульфонил-амино(6) -тиокарбамнл.гидразонобензилбензимидазола, п/е 417.Пр имер 15. К 300 мл, кипящего этанола 50прибавляют 3,2 г (0,0093 моль) 1-диметиламиносульфонил. 2- амино(6) .бензоилбензимидазолаи 1 г (0,0096 моль) этоксикарбонилгидразина,нагревают на паровой бане в течение 4 ч, прибавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты 55и нагревают 10 ч,Растворитель удаляют в вакууме, прибавляют300 мл воды, выдерживают 19 ч, экстрагируютэтилацетатом, сушат и выпаривают в вакууме. Получают 1,7 г 1.диметиламиносульфонил.- а мино 5 (6) . (а. этоксикарбонилгидразонобензил)бензимидазола в виде пористого продукта.Вычислено,%: С 53,01", Н 5,15; )ч 19,52.С,911 гг Мь 048 (4301.Найдено,%; С 52,82; Н 5,51; М 18,44.П р им е р 16. Как в примере 5, с применением 3 г (0,00875 моль) 1-изопропилсульфонил.амино.5(6)-бензоилбензимидазола, 300 мл аб.солютного этанола, 1 г (0,0096 моль) этоксикарбонилгидразина и 1 мл (0,01 моль) концентрированной соляной кислоты получают 2,4 г 1.изолропилсульфонил.2.амино.5 (6). (а-этоксикарбо.нилгидразонобензил) .бензимидазола, пз/е 429, 357,343.Вычислено,%: С 55,93: Н 5,40; 1 ч 16,31.СгоНгз)ЧАС)4 Я (429) .Найдено,%; С 55,96; Н 5,10; й 16,57.П р и м е р 17. Как в примере 15, но с использованием 1,7 г (0,005 моль) 1-изопропилсульфо.нил-амино.5-(6)-бензоилбенэимидазола, 200 млметанола, 1,1 г полугидрохлорида карбоксиметоксиамина и 0,3 мл (0,003 моль) концентрирован.ной соляной кислоты получают 2 г 1.изопропилсульфонил-амино(6) - (а-карбоксиметоксииминобензил)-бензимидаэола, рКа 6,91 в 66%-номводном диметилформамиде,Формула изобретенияСпособ получения карбонилзамещениых 1.сульфонилбензнмидазолов обшей формулыЙР 1где йг - С 1 - С 4-алкил или Мйз В 4, где Вз и В 4 независимо друг от друга С, - Сз.алкил; Яг - водород, Сг - С 4.алкил, фенил, или галоидфенил; 2 -оксиимино., гидразоно-, тиокарбамвлгидраэоно-,карбоксиметоксиимино-, метоксикарбонилтидразоно., этоксикарбонилгидразоно., или карбамил 2гндраэоногруппа; группа К -Я- находится в положении 5 или 6,отличающийся тем, что соединение обшейформулыО,.РГ 2ягде Вг имеет значения, указанные выше, подвер.1 гают взаимодействию с хлористым сулъфонилом общей формулы679140 10 Составитель Т ЯкунинаТехред М.Петко КоРРектоР С. Шекмар Редактор Т. Шарганова Заказ 4425/54,Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент", г,. Ужгород, ул, Проектная, 4 йю 80 г СВгде й, - как указано выше, и полученное сое. Рдинение формулы 1, где 2 - кислород, подверга ют взаимодействию с замешенным амином, тиосемикарбазидом, семикарбазидом, гидразином, за.мещенным гидразином в присутствии органического,растворителя при температуре дефлегмацни,Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе1. Патент США Нф 3853908, кл, 260 - 309,2,10,12.74.