Способ получения 7-оксиэстрадиолов

д-н й ВЧР -к кщруффцр 1 вил ЦБд ОПИСАНИЕ п 676170 Союз Советснна Сфцнавнстнческнк Распубпнн27,497,1иковано 25. Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ОКСИЭСТРАДИО взаимоя в жид Изобретение относится к с получения не описанных в лит 7-оксиэстрадиолов общей форм собуатуреы 1 подвергаюени ом кал о эстрон с ацетил д ке (1 .зобретения -нта биологиче ни сши и а ны ения 7- 1, сос жен способ полуов общей формулычто соеднненн р -алкил, ни низшийопираниль- ниэший и эши алки где В к ил онил зший льфо ниль изши пира ацил, низил или тет ый остатокеацил или ильный осВ им нное зн 20 твию с метал ем общей фор татониэшлоалнеэаныйющих У й алкил, нещеннлоромбиоло л, низший цикзший алкинил,й или эамещензначение ные оксигруп идами или вых кислот в ли кислых кауют алкилами в приической активностью,Известен спосо нилэстрадиола,1ния 17 Ы-этичающийся полу зак водород, нший циклоацил, тетрный остатоалкилсульфводород, нший алкилсрагидропирводород,тетрагидро ностранцыХанс-йорг Видицт Клауишино (Япония), Рудол и Хенри Лаурент (ФРГ в том, чтдействиюком аммиаЦель иассортиместероидовПредлоэстрадиолщий в томмулы 11 где й и еют указ ние,подвергают вэаимоде лоорганическим аоедине мулы 111 - й и, где В 4 имеет укаэанное И - щелочной металл,и при желании свобо пы этерифицируют ангид хлорангидридами карбон присутствии основных и талиэаторов или алкили или циклоалкилгалогени3сутствии основания или дигидрапиранам в,присутствии кислоты с после-,дующим выделением целевого продукта.Длн этеряФякации с образованиемсложнога эФира используют обычноприменяемый В химии стероидов способ, Так как оксигруппы в 3-, 7- я17-положении обладают разной реакционной способностью, аксигруппы можно этериФицировать ступенчато. Взависимости от Выбора реакционныхусловий получают 3-моно", 3,7"диили 3 р 7 у 17-триацильные соединенияРщилированяе в 3- и 7-полажение осуществляют ПЬедпачтительна с помощьюсмеси пиридин /ангидРид кислоты ялипиридин/ Галаидангидрид кислОты прикомнатной температуре Если ацилява,Ванне при нязкфай температуре прерь 1вают спустя примерна О,3- ч, получают 3-монаацильнае соединение Еслиацнлиравание прадахвкают нескОлькачасов, образуется 3,7-диацильноесоединение. Длн ацилираванин 17 8-аксигруппы в 3,7-диацилат стерои,:",обрабатывают, например, ангидридамкислоты В присутствии сильной кислоты такой как пталуалсульФОК 1 слота или хларнач кислота при комнатной температуре или смесью пиридян/ангидрид кислоты пря нагревании. Эти способы используют такжедля превращения свобадногэ тряоксисоединения непосредственна В триацялат, Иэ триацилатаВ путем частичнага Омыленяя можно получатьбодные 3-аксягрппы,Триаксисоединение, а также сложные мона- и дяэФиры с помощью дягидрапирана В присутствии сяльнаикислОты, такай как и-талуалсульйакислата, можно превра 1 ать в соответствующие простые тетрагидропяранилаВые эфиаы И 3 мп 1 аацнл, ,ас 1 твет,ственно 3,7-диацял-:717-, соответственна 17-тетрагд -пираняловыхПООСТЫХ ЭВЯРОВ П 1"ЕМ Щ Па"Нага а 1 Ы"ленин можно освобождать 3- соответственно 3,7-аксигоуппы,РаСЩЕПЛЕНИЕ ТЕТГа 1-1:Оап 11-ВЧИГОВ 1-,.прастых эФиров осуществляют В и исутствии кислоты, например щавелевой,в хлористом метилене и метаноле прикипячении:,ДТЕрИФИКп 11 ИЮ С абра Заваяяв- и;г 1. -.того ЗФ,.1 а в :лкильным или цяклаалкильным остатком в полажение 3 осущест=влнют предпочтительна с помощьюответствующего галогенида В 11-.1 ясутствия слабого основания, такогокак карбонат калия,. Карбонат натрия,.в спиртовом растворе при температугакипения иля в присутствии сильнагаоснования, такога как гидряд натрия,при комнатной температуре,Превращенные В простые эФиры В.положении 3 соединения можно затемв положении 7 я 17 превращать всложные эфиры с помощью карбонавыхкислот или с помощью дигидрапярана. ЭтериФициронаннае в положение 3соединение можно превращать в 7-сложный эФир сульФокислоты обработкой3-моноацильного соединения в присутствии третичного амина галаидангидридом сульФакислоты при комнатнойтемпературе.Если триоксисоединение вводят вавзаимодействие с галоидангидридомсульа 1 акяслаты в присутствии третччного амина пря комнатной температуре, получают 3,7-сложный диэФирсульФокислоты, При Взаимодействии схларангидридам метансульвакислотыцелесообразно защищать 17-оксигруппы например, путем превращения в17-тетрагидропираниловый простой зФир,3,7-Диакси-тетрагядропираяича. -вый простой эФир получают благодарятому, что полученное с помощью ангидрида кислоты яля галоипангидрядакислоты в пиридяне при комнатной температуре 3 7-дяацилсоединение с помощью дигядрапиаана в присутствиисильной кислоты, например п-толуалсульфакяслаты,. Превращают В соответствующий 17-тетрагидропяраниловыйпростой эвяр и путем щелочного омы-.ления освобождают аксигруппы В 3 и 7-положении.Для получения сложного моноэФирасульвакислоты 3-окси,17-бис(тетра"гидрапиранилавый простой эвир) Вводят Во Взаимодействие с галаидангид"ОИДСМ СУЛЬВОКИСЛаты В ПОЯСчтствиятретичного авина при комнатной температуре. 3-0 кси,17-бяс(тетрагидропиранялавога простого заира) получают- например,.-. путем взаимодействия3-манаацяльнаго соецинения с дигидрапираном я последующего щелачнагоа-.ленин сложнозФирной группы в паложении 3,Б р и м е р 1. Через суспензию317 г трет-бутялата калия В 20 млабсолг - , лаг;"., -.трагядааФ 7 рана (Т 1 ф), - :ри - 10 С в течение 1 ч пропускаюта 1-етплен, К образовавюейся мссперемещявании прикапывают раствор500 Г 3.,/ОгДЯОкси,3 5(10)-эстРатРиен-она В 45 мл абсолютнага ТГФпря = 10 С, .пропускают В течение 2 чацетилен и затем перемешивают3 О мя , Затем в ;абавляют охлажденныйВОДНЫЙ Рао 1 ВОР УКСУтяай КИСЛО 1 Ынасыщенный хлористым натрием, веще""о 1 а "1 яя Сра 11 гоогп т (530 мг)перекрясталлизавывают яэ смеси ацетонГексан с угБем, ПОлучают 474 мГ17 д:этинял-.1(.3,.5(10)-эстратриенР-.с-, а П(11 7 с(.-этинил, 3, 5 (10 ) -эстратряен-.3 7 с 1,17 р-т жала в 5 мл этялацета"апри К 1.11:натнай температуре сме.иваютпоследовательно с 1 мл уксус-огоанГидаяда и 1 каплей 7.)-ной хлаа 676170ной кислоты, Через 3 мин добавляют1 каплю пиридина, промывают насыщенным раствором хлористого натрия,высушивают и выпаривают, получают78 мг 3,7 с(,17)3-триацетоксис-этийил,3,5(10)-эстратриена в видеаморфного вещества.УФ-спектр (метанол): 6 д -- 9760,8 рь = 541, Ядь 7 = 715, Е 74 = 696,П р и м е р 3, К раствору 150 мг17 А-этинил,3,5(10)-эстратриен,7 д 17(-триола в 3 мл пиридинадобавляют 1 мл уксусного ангидридаи оставляют на 16 ч при комнатнойтемпературе, добавляют циклогексанили СС 64, выпаривают досуха, остатокрастворяют в этилацетате и промывают водой. После высушивания и выпаривания получают 120 мг сырого продукта, который очищают с помощьютонкослойной хроматографии. Получают110 мг 3,7 с-диацетоксис(.-этинил,3,5(10)-эстратриенф-ола;т.пл, 165-166 С,П р и м е р 4. 200 мг 17 с(.-этинил,3,5(10)-эстратриен,7(,173-триола растворяют в 3 мл метанолаи 1 мл циклопентилбромида при нагре"вании, затем добавляют 200 мг карбоната калия и кипятят в течение12 ч в атмосфере азота. После этогосмесь выливают в охлажденный водныйраствор уксусной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают до нейтральнойреакции, сушат и выпаривают, Сырой"продукт (150 мг) очищают с помощьютонкослойной хроматографии. Получают100 мг 17 с-этинил-циклопентилокси,3,5(10)-эстратриен-М,175-диола; т.пл. 126-128 С,П р и м е р 5. Раствор 350 мг17 д;этинил-З-циклопентилокси,3,5(10)-эстратриенс(,17-диола в5 мл этилацетата смешивают с 1 млуксусного ангидрида и 1 каплей 70 ной хлорной кислоты и перемешивают3 мин при комнатной температуреЗатем добавляют 0,5 мл пиридина,промывают насышенным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают. Получают 310 мг 7 с( 17)-диацетоксиА-этинил-циклопентилокси,3,5(10)-эстратриена в виде аморфного вещества,УФ-спектр (метанол): сд= 9060,6 4274д 8 оЕ 2 вв = 1770П р и м е р б, Аналогично примеру 1 600 мг 3,7-диокси,3,5(10):-эстратриен-она превращают в420 мг 17 с-этинил, 3,5(10) -эстратриен,7 Ь,173-триола; т.пл. 249 С.П р и м е р 7. Аналогично примеру 2 17 д.-этинил,3,5(10)-эстратриен,73,171-триол ацетилируютдо 3,73,17)-триацетоксисб-этинил,3,5(10)-эстратриена, который получают в виде аморфного вещества.УФ-спектр (метанол): 6 а.го = 9730, ЯР = 538, Я.24 = 709, Я 7 = 694.П р и м е р 8, Аналогично примеру 4 17 с.-этинил,3,5(10)-эстратриен-З, 7 , 17 -триол с помощью циклопентилбромида превращают в 17 а(.-этинил-З-циклопентилокси, 3, 5 (10) -эстратриен,.17-диол,П р и м е р 9. Аналогично примеру 5 17 д;этинил-циклопентнлок-си,35(10)-эстратриен)Ь,17-диолацетилируют до 7 Р, 17-диацетокси"1 с-этинил-циклпентилокси,3,5(10)-эстратриена (масло).УФ-спектр (метанол)г Е = 9030,- 8710, Е 7 = 1450, Е 79 -- 1910,1750.П р и м е р 10. 500 мг 17 с(-этинил,3,5(10)-эстратриен,7 сК,17 Ь-триола растворяют в 10 мл пиридина,добавляют 1 мл ангидрида маслянойкислоты и перемешивают 60 мин прикомнатной температуре. Затем раствор примешивают в 100 мл охлажден-.ной 8-ной серной кислоты и выпавший осадок промывают до нейтральнойреакции. После высушивания перекристаллиэовывают из смеси эфир-гексан и получают чистый 3-бутирил-оксис(;этинил,3,5(10)-эстратриенс( 17 Ъ-диолу т.пл, 130-131 С.П р и м е р 11. 500 мг 17 с(.-этинил,3,5(10)-эстратриен,7 с,17 Р-триода растворяют в 10 мл лиридина, добавляют 3 мл масляного ангидрида и перемешивают 72 ч при комнатной температуре, Затем растворвыливают в 100 ил охлажденной 8-нойсерной кислоты и выпавший осадокпромывают до нейтральной реакции,Для дальнейшей очистки продукт хроматографируют через колонну с силикагелем и перекристаллизовывают изсмеси эфир-гексан, Чистый 3,7 о(;дибутирилоксис-этинил,35(10)".-эстратриен"17 Р-ол плавится приЗе 5 133б 50 55 60 5 0 15 20 Р 5 ЗО 38 40 45 р и м е р 12.А, Суспензию из 500 мг 3,7 К-диокси,3,5(10)-эстратриен-она в 20 мл бенЭола сушат азеотропной отгонкой воды. После охлаждения до комнатной температуры последовательно добавляют 1,1 мл дигидропирана и 5,4 мг п-толуолсульфокислоты, которые предварительно обезвоживают путем отгонки бензольного раствора и перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. По окончании превращения добавляют 1 каплю пиридина, раствор промывают до нейтральной реакции раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают, Получают 750 мг 3,7 Ы;бис-тетрагидропиранилокси- -,3,5(10)-эстратриен"она в виде масла, которое беэ последующей очистки вводят в следующий цикл.-1,.3,5 (10) -эстратриена растворяют н 10 мл метанола, добанляют раствор 200 мг карбоната калия н 2 мл воды и кипятят и атмосфеое азот". 1 ч Затем смесь выливают н ледяную воду и органическое вещество экстрагируют эфиром. После промывания всдой, высушинания и выпаривания поБ, Из 1,35 г лития и 7,9 млиодисого метила в 75 мл абсолютногоэфира приготавливают раствор метиллития. К нему добавляют 3,75 млдихдорэтилена в 15 мл абсолютногоэфира и перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. К этому растно 5ру хлорацетиленлития прикапывают600 мг 3,7 с бис-тетрагидропиранидокси,3,5(10)-эстратриен-она в30 мл абсолютного тетрагидрофуранаперемешивают 1 ч при комнатной тем- (Опературе и 1 ч при температуре кипения, Затем охлаждают и при охлаждении разлагают с помощью насыщенного раствора хлористого натрия.Органическую Фазу промывают водой 5до нейтральной реакции, высушиваюти ныпаривают, Получают 240 мг 3,7 с-бис-тетрагидропиранилоксисс.-хлорэтинил,3,5(10)-эстратриен)-ола в виде маслянистого вещестна,П р и м е р 13. Раствор 200 мг3,7 с бис-тетрагидропиранилоксисС-хдорэтинид - 1,3,5(10)-зстратриен)З-ода, 500 мг щавелевой кислОты в 10 мл метанола, 5 мл хлористого метилена и 5 мл воды кипятятв течение 1 ч. Затем разбавляютэтидацетататом и промынают до нейтральной реакции с помощью насыщенного раствора хлористого натрия.После высушивания и выпариванияполучают 150 мг 17 с(.-хлорэтинил,3,5(10)-эстратриен,7 сК,17)3-триода; т,.пл. 209-221 С (с разложением) . 35Пример 14.А. Раствор 250 мг 3,7 с-диокси,3,5(10)-эстратриен-она н 1 млдиМетилсульфоксида при охлаждениии Перемешивании смешивают с 250 мг 40гидрида натрия (50-ная суспензия епарафиноном масле) и перемешивают втечение 30 мин при комнатной температуре н атмосфере азота.,Затем добавляют 0,57 мл циклопентилбромида 45и перемешивают дальнейшие 1,5 ч прикомнатной температуре н атмосфереазота. Потом смесь выливают; охлажденный водный раствор уксусной кислоты, Фильтруют и осадок растворяютв зтидацетате. После промывания донейтральной реакции, высушивания ивыпаривания получают сырой продук,который очищают с помощью хроматографирования на колонне, Получают200 мг З-циклопентилоксис(,-окси,3,5 (10) -эстратриен-она.Б, Для этинилирования через суспензию из 1,5 г трет-бутилата калияв 10 мл абсолютного ТГФ в течение1 ч пропускают ацетилен. К образонавшейся массе прикапывают раствор200 мг 3-цикдопентидоксис(;окси,3,5(10)-эстратриен-она в 20 млабсолютного ТГФ щ 5 и:-10 С и при перемешивании;. пропускают н течение 1 ч 65 ацетилен и затем перемешивают 30 мин.Затем вносят н охлажденный нодныйраствор уксусной кислоты, экстрагируют этилацетатом и органическуюФазу промывают раствором хлористогонатрия до нейтральной реакции. После высушивакия, выпаривания и хроматографической очистки получают 110 мг 17 Ы-этинил-циклопентидокси" -1,3,.5(10)-эстратриенд.,17(-диола; т,пл, 126-128 С.П р и м е р 15. К растнору из 450 мг З-ацетоксисЬэтинил-,-1,3,5(10) -зстратриенс,17 ф-диода в 30 мл абсолютного бензода при комнатной температуре добавляют 7 мдтриэтиламина и при интенсивном пере" мешивании 1,4 мл хдорангидрида изопропилсульфокислоты и перемешивают48 ч при комнатной температуре, За"тем смесь выливают на. лед и экстрагируют вещество эфиром. ЭФирную фазу промывают, высушивают и ;-,ы,.аринают и сырой продукт очищают с помощью градиентной хроматографии. Получают 250 мг 17 с(.-этинил-ацетоксиЫ;изопропилсульфонилокси,3,.5 - (10)-эстратриен-ола.П р и м е р 1 б. Раствор 350 мг 170.-этинид,3,5(10)-эстратриен- -3,7 Ы,17-триода в 35 мл абсолютного бензола смешивают с 5 мл триэтидамина при комнатной температуре и интенсивном перемешивании и затемс 2 мл хлорангидрида изопропилсульФокислоты, перемешивают при комнатной температуре н течение 38 ч,затем выливают на лэд и экстрагируют эфиром. Эфирную Фазу промывают водой, высушивают и выпаривают.Сырой продукт очищают с помощью градиентной хроматографии. Получают 125 мг 17 сб-зтинил,7 аЬ.бис-изопропилсульфонидокси,3,5(10)-эстратриен-ода.П р и м ;. р 17.д, :ест;с:р 35" мг 3 7 с(;диацетокси7 с-этинил, 3, 5(10) -эстратриен(Ь-ола н 20 мл абсолютного бензола смешивают с 20 мл и-толуолсудьФокисдоты и 1 мл дигидропирана. Перемешивают н течение ночи при комнатной температуре, разбавляют эфиром, промывают до нейтральной реакции раствором бикарбоната натрияи водой и Выпаривают, Получают300 мг 3,7 Д.-диацетокси.-зтинил676170 лучают 180 мг 17 с(.-этинил)Ь-тетрагидропиранилокси,3,5(10) -эстратриенф,7 с(;диола.В. К раствору из 230 мг 17 с- -э инил-тетрагидропиранилокси- -1,3,5(10)-эстратриен,7 с-диола в 5 мл пиридина при охлаждении льдом и в атмосфере азота добавляют 0,5 мл хлорангидрида метансульфокислоты и перемешивают в течение 48 ч примерно при 4 С в атмосфере азота. Затем выливают в ледяную воду, отфильтровывают осадок и растворяют его в хлористом метилеие. После промывания водой, высушивания и выпарива иия получают 200 мг 17 сЕ-этииил- -3,7 о( бис-мезилоксиЬ-тетрагидропиранилокси,3,5(10)-эстратриеиа в виде сырого продукта, который в дальнейшем применяют без последуквцей очисткиП р и м е р 18. Раствор 200 мг 17 сб-этинил,К-бис-мезилокси- -тетрагидропиранилокси,3,5(10)- -эстратриена в 5 мл метанола смешивают с 500 мг щавелевой кислоты в 2 мл воды и кипятят 30 мин.Затем смесь выливают в ледяную воду и органическое вещество экстрагируют хлористик метиленом. После промывания водоЯ, высушивания и выпаривания получают 17 оЬ-этинил- -3,7 с(;бис-меэилокси,3,5(10)-эстратриен-ол. 0 ерник име,т указанное значейств де ие х о н иэстр лу0808.75 приилсульфонил.Источники инфвнимание при1. Физер Л.,фМирф, 196 и В низкийринятые И ормации,экспертизФизер М,4, с488 во ер е В - водород, низший алкил, низ ший циклоалкил, низший Сов тавиТех ред Редактор Т, За на каэ 4359 Тираж 512 Подп ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открыт 035 Москва, ЖРаушская наб, кое ССР д, 4 атентф ул. Проектная Филиал П г Формула и зоб,Способ получения 7- иолов общей формулы 1 аццч, тетрагидропнранильный остаток или низший алкилсульфонил,Я - водород, низший ацил, низший алкилсульфонил илн тетрагыдропиранильныЯ оста"окВ - водород, низший ацил илитетрагидропиранильный остаток,к 4 - низшиЯ алкил, низший циклоалкил, низший алкинил, незамещенныЯ или замещенныйхлором,отличающийся тем, чтосоединение общей формулы 11 подвергают взаимоде ию с ме"таллоорганическим соединением общей формулы 111 - В 4 М,г В имеет указанное значен , а М - щелочной металл,и при желании свободные оксигруппы этерифицируют ангидридами илилорангидридами кислот в присутствиисновных или кислых катализаторовили алкилируют алкил- или циклоалкилгапогенндами в присутствии основания илн дигидропираном в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта.Приоритет по признакам14,10,74 при В 4 н й - низамй Т. Левашовата КорректорИ, Муска