411687

48687 Союз Соаетсеа СОциьлистичжких РаспубликК ВАТЕ НТУ 1 Куависимый от патента-аявлено ЗО.ХЦ.1970 ( 1605286/23-4 Х 11.1969; 04.Х 11.1970,1940 /69;17942/70, Швейцария риорите Гасударственныи комете Совета Министров СССР ва делам изоаретенкй и аткрь тнйюллетсньлата опубликования описания 18,Л.1974 Авторыизобретен ИностКонрад Фици иаявител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЯИДАЗО м, что соединение обкц Способ формулы1;зобретские относится к области получения новы., соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с известными соединениями подобного действия.Известно, гго производные глиоксаля ре ируют с аммиаком и формальдегидом с обр зоьанием замещенных имидазолов.Предлагается основанный на известном мегоде способ получения новых производных имидазола общей формулы гонт в=О аагде 1 азанцгае значения, полно с пз,:ытком аммиака ым колпчес;вом аммиаормамп та и альдо ядом отйстьляром О всргаю(минин ка) ил ощей Н,О К 2 - 6 атомамигруппй с 3 -алкильная группа сили циклоалкильнаяуглерода;ильпая, метокси-, о:ьная группа;ильцая нлп метоксиг си- или метилруппа, водород где К, -уэглеродаб атомамиКа - метсульфонилК, - метили хлор,и;ш их сол ранцыудольф Пфисцария)ая фирма йги АГцария) В и Ке пме т взаимоде ум двухмо и с избытк формулы где К имеет указанные значения,или с их смесью. Целевой црочукт вы,еляют в свободном виде или в пде соли известными приемами.С аммиаком реакцшо обы:що црводят в низшей алкановой кисло, с, прсдпоч ппельцо в уксусной илп муравьш.ой, или карбоцовой К- - СООН, при температуре кипения реакционной смеси, Прп этом аммиак используют в большом избытке в виде соо.ветствующей солп алкановой кислоты. Альдегид можно использовать преимущественно в эквимолярном60 65 бытке, чтобы в каждом отдельном случае достигнуть наилучшего результата, учитывая доступность исходных веществ и очистки конечного продукта.Время реакции находится между 1 и 24 час.Модифицируя указанный способ, замещенный бензил общей формулы 1 нагревают с большим избытком формамида и альдегидом общеи формулы 111 предпочтительно от 180 до 200 С и по желанию переводят полученное имидазолпроизводное в аддитивную соль с неорганической или органической кислотой. При этом варианте способа часть формамида разлагается на аммиак, и тем самым образование имидазолпроизводных общей формулы 1 аналогично приведенному выше варианту. Для проведения реакции кипятят, например, замещенный бензил общей формулы П с эквимолярным количеством или избытком альдегида общей формулы 111 в формамиде, количество которого составляет приблизительно 5 - 25-кратное количество других компонентов реакции или со смесью формамида и диметилформамида в течение 2 - 6 час с обратным холодильником.П р и мер 1, Смесь 13,5 г (0,050 моля) (ганизила, 3,96,г (0,055 моля) изооутиральдегида, 27,0 г (0,35 моля) аммонийацетата и 130 мл ледяного уксуса кипятят в течение 15 час с обратным холодильником и затем при сильном перемешивании выливают на смесь 350 г льда и 270 мл концентрированного водного раствора аммиака.Совокупность кристаллов и маточного раствора экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают раствором хлористо; о натрия до нейтральной реакции и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и сушат в высоком вакууме при 100. Г 1 олучают 2-изопропил,5-бис- (п-метоксифепил)-имидазол в виде белых кристаллов; т. пл.195 - 196 С, выход 8,8 г, 55% от теоретического.Аналогично получают следующие имидазолпроизводпые, используя вместо изобутиральдегида 0,055 моля соответствующих альдегидов:2-этил,5-бис-п-метоксифенил) - имидазол; т, пл. 170 - 172 С (из толуола), при помощи 3,19 г пропиональдегида;2-пропил,5-бис в (и-метоксифенил) - имидазол; т. пл. 80 в 82 С (из этилацетата), при помощи 3,96 г бутиральдегида;2-бутил,5-бис- (п-метоксифенил) -имидазол; т. пл, 175 - 176 С (из этилацетата), при помощи 4,3 г валеральдегида;2-изобутил,5-бис-(п - метоксифенил) - имидазол; т. пл, 166 в 1 С (из бензола), при помощи 4,73 г изовалеральдегида;2-трет.бутил,5-бис- (п-метоксифенил) -имидазол; т, пл. 167 в 1 С (из бензола), при помощи 4,73 г пивалальдегида;2-пентил,5-бис- (п-метоксифенил) -имидазол; т. пл. 137 - 138 С (из этилацетата), при помощи 5,50 г гексанала; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-гексил,5-бис- (а-метоксифенил) -имидазол; т. пл. 145 - 147 С (из толуола), при помощи 6,27 г гептанала;2- (1,1-диметилбутил) -4,5-бис - (и - метоксифенил)-имидазол; т, пл, 120 - 121 С (из толуола - петролейного эфира), при помощи 6,27 г 2,2-диметил-валеральдегида;2-циклопропил,5-бис - (и - метоксифенил)- имидазол; т. пл. 189 - 191 С (из толуола), при помощи 3,85 г циклопропанкарбоксальдегида;2 - циклогексил - 4,5 - бис - (гг - метоксифенил)- имидазол; т. пл. 194 в 195 (из бензола), при помощи 6,16 г циклогексанкарбокальдегида.Аналогично получают .следующие имидазолы путем конденсации 0,050 моля замещенных бензилов при помощи 0,055 моля альдегидов:2-этил(5) - (а - мегоксифенил) - 5(4) - фенилимидазол; т. пл, 161 - 163 С (из толуола), из 12,0 г 4-метоксибензила и 3,19 г пропиональдегида;2-изопропил(5)-(и-метоксифенил)-5(4)-фенилимидазол; т, пл. 189 в 1 С (из толуола), из 12,0 г 4-метоксибензила и 3,96 г изобутиральдегида;2-бутил(5)-(а.-метоксифенил)-5(4) - фенилимидазол; т. пл. 162 в 1 С (из этанола), пз 12,0 г 4-метоксибензила и 4,73 г валеральдегида;2-циклопропил(5) - (и-метоксифенил) - 5(4)- фенилимидазол; т. пл. 192 в 1 С (из толуола), из 12,0 г 4-метоксибензила и 4,73 г валеральдегида;2-циклопропил(5)-(и-метоксифенил) - 5(4) - фенилимидазол; т. пл. 192 в 1 С (из толуола), из 12,0 г 4-метоксибензила и 3,85 г циклопропанкарбоксальдегида;2-трет.бутил - 4,5- бис - (а - толил) - имидазол; т. пл. 204 - 206 С (из толуола), из 11,9 г п-толила и 4,73 г пивалальдегида;2-изопропил(5) - (и-толил) -5 (4) -фенилимидазол; т. пл. 209 в 2 С (из толуола), из 11,2 г 4-метилбензила и 3,96 г изобутиральдегида;2-трет,оутил(5) -(и-голил) -5(4) -фенилимидазол; т, пл, 154 в 1 С (из толуола), из 11,2 г 4-метилбензила и 4,73 г пивалальдегида;2-изопропил(5)-(и-метоксифенил)-5(4)-(птолил)-имидазол; т. пл. 200 в 2 С, из 12,7 г 4-метокси-метиобензил и 3,96 г изобутиральдегида;2-(1-метилпропил)-4,5-бис-(п-метоксифенил) - имидазол; т. пл. 170 в 1 С, из 13,5 г и-анизила и 4,73 г 1-метилбутиральдегида;2-(1-этилпропил)-4,5-бис-(гг - метоксифенил)- имидазол; т. пл. 168 в 1 С, из 13,5 г п-анизила и 5,5 г 1-этилбутиральдегида; 2-циклопентил - 4,5 - бис - (и - метоксифенил)- имидаэол; т. пл. 170 - 172 С, из 13,5 г и-анизила и 5,5 г циклопентанкарбоксальдегида;2 - циклобутил - 4,5 - бис- (и -метоксифенил)- имидазол; т. пл. 176 в 1 С, из 13,5 г п-анизила и 4,62 г циклобутилкарбоксальдегида;2-трет. бутил(5) -(п-метоксифенил) -5(4) - (охлорфенил) -имидазол; т, пл. 169 - 171 С, из10 20 13,7 г 4-метокси-хлорбензил и 4,73 г пивалальдегида;2-трет.бутил(5) - (а-метоксифенил) -5(4) - (ахлорфенил)-имидазол; т. пл 148 - 150 С, из 13,7 г 4-метокси-хлорбензйла и 4,73 г пивал-. альдегида2-изопропил(5)-(а-метоксифенил)-5(4)-(лхлорфенил)-имидазол; т. пл, 167 в 1 С, из 13,7 г 4-метокси-хлорбеггзила и 3,96 г изобутиральдегида;2-трет.бутил(5) - (а-метоксифенил) -5 (4) - (атолил) -имидазол; т. пл. 171 - 173 С (из толуола), из 12,7 г 4-метокси-метилбензила и 4,73 г пивалальдег ида;2-трет.бутил 4(5) -(а-метоксифенил)-5(4) -(лтолил)-имидазол; т. пл. 85 - 187 С (из толуола), из 12,7 г 4-метокси-З-метилбензила, и 4,73 г пивалальдегида;2-трет. бутил(5) - (гг-метоксифенил) -5 (4) - (отолил)-имидазол; т, пл. 156 - 158 С (из толуола), из 12,7 г 4-метокси-метилбензила и 4,73 г пивалальдегида.П р и м е р 2. Смесь 11,5 г (0,048 моля) 4- метоксибензила, 5,45 г (0,063 моля) пивалальдегида, 50,0 г (0,65 маля) аммонийацетата и 100 мл ледяного уксуса кипятят в течение 15 час с обратным холодильником и затем выливают при сильном перемешивании на смесь 300 г льда и 240 мл концентрированного водного раствора аммиака, Совокупность кристаллов и маточного раствора экстрагируют, органическую фазу промывают до нейтральной реакции при помощи раствора хлористого натрия, сушат при помощи сульфата натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из толуола и сушат в высоком вакууме при 110 С и получают 2-трет-бутил 4 (5) - (а-метоксифенил) -5(4) -фенилимидазол; т. пл. 193 - 194 С.П р и м е р 3, Смесь 4,0 г (0,015 моля) ианизила; 1,08 г (0,015 моля) изобутиральдеп.да и 100 мл формамида кипятят в течение 3 час с обратным холодильником и затем выливают на 200 мл воды. Темный осадок фильтруют на путче и поглощают хлороформом.ерастворимую часть отфильтровывают и органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. При пере. кристаллизации из этилацетата получают 2- изопропил,5-бис - (а - метоксифенил)-имидазол; т. пл. 195 - 196 С.П р и м е р 4, К раствору 30,84 г (0,10 моля) 2-этил,5-бис- (а-метоксифенил) -имидазола в 900 мл ацетона при 20 - 25 С приоавляют 9,61 г (6,5 мл, 0,10 моля) метансульфоновой кислоты и затем перемешивают приблизительно 15 час. Белые кристаллы фильтруют на нутче, При перекристаллизации из этанола - эфира получают 2-этил,5-бис- (а-метоксифенил) -имидазолметансульфонат, плавится при49 151 С.П р и м е р 5. К 15,0 г 2-изопропил,5-бис-(аметоксифенил) -имидазола добавляют 400 мл этилацетата и 100 мл эфира и фильтруют, В ,елительной воронке фильтрат встряхивают при помощи 70 мл 2 н. соляной кислоты, Вы 25 30 35 40 45 50 55 60 65 павший гидрохлорид затем филыруют на нутче и про гукт фильтрования на нутче сушат в течение 6 час в высоком вакууме при 80 С, перекристаллизовывают из абсолготного этанола - эфира и еще раз сушгат в вь;соком вакууме при ЦОС: Полученный 2 изопропил,5 бис- (а-метоксифенил) -имидазол - гидрохлорид плавится при 264 - 267 С. Пр и м е р 6, Смесь 5,8 г (0,02 моля) 4-метилсульфонилбензила, 1,7 г (0,02 мбля) пивалальдегида, 10,0 г (0,13 моля) аммонийацетата и 50 мл ледяного уксуса кипятят в течение 15 час с обратным холодильником и зачем при сильном перемешивании выливают на 50.г льда, желтый раствор доводят до слаоощелочной реакции при помощи водного раствора аммиака и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпариваю 1; Остаток перекристаллизовывают из толуола и сушат на высоком вакууме при 110 С, причем получают 2-трет-бутил(5) - (а-метилсульфонил) -фе нил(4) -имидазол; т. пл. 215 - 217 С.Аналогично получают 2-изопропил(5) - (аметнлсульфонил) - фенил - 5(4) - фенилимидазол; т. пл, 207 в 2 С (из толуола), исходя из 5,8 г (0,02 моля) 4-.гетил-сульфонилбензила и 1,4 г (0,02 моля) изобутиральдегида.П р и м е р 7. Смесь 4,5 г (0,02 моля) 4-гидроксибепзила, 1,72 г (0,02 моля) пивалальдегида, 10,0 г (0,13 моля) амъгонийацетата и 60 мл ледяного уксуса кипятят в течение 18 час с обратным холодильником и затем при сильном перемешиванни выливают на смесь 150 г льда и 120 мл водного раствора концентрированного аммиака. Совокупность кристаллов и маточного раствора экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают до нейтральной реакции при помощи насыщенного раствора хлорида натрия, сушат при помощи сульфата натрия и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этплацетата - петролейного эфира и сушат в высоком вакууме при 110 С, причем получают 2-трет.бутил(5) - (агпдрокснфенил) -5 (4) -фенилимидазол; т. пл.190 - 192 С.Аналогично получают 2-трет.бутил(5) - (имегоксифснил) -5 (4) - (а-гидроксифенил) - имидазол; т. пл. 216 - 218 С из эфира - пентана, исходя из 5, г (0,02 моля) 4-гидрокси-метоксибепзила и 1,72 г (0,02 моля) пивалальдег,да; 2-трет,-бутгт(5) - (гг-гидроксифенил)- 5(4) -(и-толил)-пмидазол; т, пл. 227 - 228 С из голуола - циклогексана; исходя из 4,8 г (0,02 моля) 4-гидрокси-метилбензила и 1,72 г (0,02 моля) пивалальдегида; 2-трет.бутил (5) - (а-гидроксифенил) -5 (4) - (д - хлорфенил)- пмидазол; т. пл. 238 - 240 С из толуола - циклогексана; исходя из 5,2 г (0,02 моля) 4-гидроксн-хлорбензила и 1,72 г (0,02 моля) пивал ал ьдегида.П р п м с р 8. Смесь 1,0 г 4-метилсульфонил-хгег оксп-бензила, 0,3 г пивалальдегида, 2,0 г аммонийацетата и 30 мл ледяного уксуса кипятят в течение 14 час с обратнымВС=О5йВ Предмет изобретения О , С - К,Способ получения производных имидазола 15общей формулы где К 1 имеет указанные значения,или с их смесью с последующим выделениемцелевого продукта в свободном виде или в20 виде соли известными приемами.Приоритеты по признакам;31.Х 11,1969 г. приК 1 - алкильная группа с 2 - 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 - 6 ато 25 мами углеродаКз - метил или метоксигруппа,К, - метил или метоксигруппа или водород;04.Х 11.1970 г. приК, - окси- или метилсульфонильная группа,30 Кз - хлор. Составитель Л. Пеняева Техред Л. БогдановаРедактор К, Шанаурова Корректор Л. Куклина Заказ 1202/15 Изд.1167 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 7холодильником и затем при сильном перемешивании выливают на 100 г льда. Желтый раствор доводят до слабощелочной реакции при помощй аммиака и экстрагируют этилацетатом, Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана и сушат в высоком вакууме нри 110 С, причем получают 2-трет.бутил(5) - (и-метилсульфонил)- фенил(4)-(и-метоксифенил)-имидазол; т, пл.205 - 207 С. где К 1 - алкильная группа с 2 - 6 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3 - 6 атомами углерода;К - метильная, метокси-, окси- или метилсульфонильная группа;К, - метильная или метоксигруппа, водород или хлор,или их солей, отличающийся тем, чтосоединение общей формулы где К, и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с избытком аммиакаили с избытком формамида и альдегидом общей формулы