Способ получения 1-бензимидазолилалкил 4-замещенных пиперидинов или их солей

3 6633в среде органического растворителя,в присутствии основания и в случае,окогда группа л означает -йр ф сня),ткем защитной группы Р и выделениемцелевого продукта в свободном видеили в виде соли.бУказанную реакцию конденсациипроводят предпочтительно в среде подходящего органического растворителя,такого, как например низший спирт,т,е. метанол, этанол, пропанол, бута-рнол и другие спирты или в среде ароматического углеводорода, напримербензола, толуола, ксилола и т.пкетона, например 4-метил-пентанонапростого эфира, например 1,4-диоксана, 1,1-оксибисэтана и т.п.; В,Идиметилфорйамида, нитробензола и т.д,Прибавление подходящего основания, какнапример карбоната или бикарбонатащелочного или щелочноземельного металла, можно применять для связываниякислоты, вццеляющейся при реакции.Иожно прибавлять небольшое количество йодида металла, например йодиданатрия или калия, в качестве промото-ра, в частности в том случае, когда 25реакционноспособный эФир Формулы 11является хлоридом, В ряде случаевреакцию следует проводить при повышенной температуре для увеличенияскорости реакции; предпочтительно, 30эту реакцию проводят прн температуредефлегмации реакционной смеси.Продукт, образующийся в ходереакции, выделяют и, если нужно, очи-,щают, применяя абычйые известные способи очистки. Соединение формулы 1,где Н , В, В и й имеют указанныезначения, 0 равноС=а и равноЮН - СО - (1-в), могут быть такжеполучены из соответствующих промежуточных продуктов Формулы ХУ, где Р -защитная группа, путем удаленйя ееобычными способами, В качествепримера таких защитных групп. можноназвать низшие алкокснкарбонилы и замощенные этенильные группы строенияН СНС, -4, где НЗ и В 4 могут бытьразличными группами причем Н 4Ф5предпочтительно низший алкил и Нпредпочтительно водород, низший алкил или Фенил.Если защитной группой является низшая алкоксикарбонильная группа, то ее легко можно удалйть щелочным гидролизом если защитной группой 65 является замещенная этенильная группа, то ее обычно отщепляют, подвергая соответствующий промежуточный продукт кислотному гидролнзу. Для удаления замешенной этенильной группы путем кислотного гидролиза можно применять разнообразные протонные кислоты в том числе такие минеральные кислоты, как соляная, бромнстоводородная, серная, азотная и Фосфорная и такие органическиекислоты, как например, уксус-, Ж 06 4ная, пропноновая и т.п. Далее эту реакцию проводят в среде органического растворителя, ин ртного в условиях данной реакции обычно в качестве растворителя рекомендуется применение растворителя типа используемого в гидролитичгских реакциях, т.е. метанола, этанола, 2-пропанола и т.п.Ряд промежуточных продуктов явля-ется известными соединениями.1 юСинтезируемге по изобретению соединения можно превратить в нх армацевтическн применимые соли кислотного присоединения путем обработки их соответствующими кислотами. Например, такими неорганическими кислотами, как галоидоводородные, например соляная, бромистоводородная и т.п., серная, азотная, Фосфорная и др., или такими органическими кислотами, как например уксусная, пропионовая, 2-оксиуксусная, 2-оксипропиаяовая, 2"оксопропионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Е)-2-бутендионовая, (Е)-2-бутендионовая, 2-оксибутандионовая, 2,3-диоксибутандионовая, 2- -окси,2,3-пропантрикарбоновая, бензойная, З-фенил-пропановая,А- "оксибензоуксусиая, метансульфокислота этансУльфокислота, бензолсуль-. фокислота, 4-толуолсульфокислота, циклогексансульфамид, 2-оксибенэойная, 4-амино-оксибенэойная и т.п. Соли кислотного присоединения могут бытЬ превращеНЫ в основания обработкой их щелочью.1П р и м е р 1, Смесь 5,3 вес.ч, З-(З-хлорпропил)-1,3-дигидро-метил- -1-(1-метилзтеннл)-2 Н-бензимидазол- -2-она, 4,9 вес.ч, (4-Фторфенил)-(4- .пиперидинил) метаногидрохлорида, 8,5 вес.ч.карбоната натрия, 6,2 вес.ч. иодистого калия и 200 вес.ч. 4-метил-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи с отделением образующейся воды.Реакционную смесь бхлаждают, прибавляют воду и разделяют слои. Высушивают слой, содержащий 4-метил-пентанон, фильтруют н отгоняют раствори- тель. Остаток очищают методом хроматографии на колонке, заполненной сйликагелем, применяя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему). Чистые фракции сдбирают и отгоняют элюент и йолучают4, 5 вес.ч. (выход 52) 3- 13- (4- (4- :фторбензоил)-1-пиперидинил)пропил- -1,3-дигидро-меТил-(1-метилэтенил)-2 Н-бензимидазол-он в виде мас,лянистого остатка.П р и м е р 2. Смесь 5,6 вес.ч. б-хлор-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро- -2 Н-бензимидазол-она, 4,9 вес.ч. гидрохлорида (4-фторфенил)-(4-пиперидинил)метанона, 8,5 вес.ч. карбонатанатрия, 0,2 вес.ч. иодистого калия,.и 200 вес.ч, 4-метил-пентанона пе6633 5ремешивают и нагревают с обратнымхолодильником в течение ночи с отделением образующейся воды. После охлаждения реакционной смеси к ней прибавляют воду и разделяют образующиесяслои. Слой 4-метил-пентанона высушивают, фильтруют и отгоняют раство 5ритель. Остаток очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем, применяя для элюирования смесьтрихлорметана и 5 метанола. ЧистыеФракции собирают и отгоняют элюент. 10Остаток кристаллизуют из 2-пропанола,получая 1,9 вес.ч. (выход 23) б-хлор- 3-4-(4-фторбензоил) -1-пиперидинилпропил -1,3-дигидроН-бекзимидазол-он, т.йл. 157 С.П р и м е р 3. По методкке, изложенной в примере 2, и применяя эквивалентные количества соответствуюЯйхисходных продуктов, получают следующиесоединения:1-3-4-(4-фторбензоил)-1-пиперкдинилпропил 1 -1,3-дигидро-(трифтор"метил)-2 Н-бенэимидазол-он,т.пл. 160,2 С;-бенэимидазол-Влпропил -4-пиперидинкл-(4-фторфенил)метанон,т.пл. 95,8 СП р и м е р 4. Смесь 5,5 вес.ч,3-(5-хлор,3-дигидро-оксоН-бензимидазолил)пропилметаксульфона- ф Об 6та, 3б вес.ч. (4-Фторфенил) - (4-пиперидидинил)метанока,б частей карбоната натрия к 80 частей 4-метил-пентанонаперемешивают к киПятят с обратнымхолодильником до следующего утра,Реакционную .смесь охлаждают, фильтруют, от фильтрата отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографией.на колонке, заполненной силикагелем,применяя для элюирования смесь 95трихлорметана и 5 метанола, ЧистыеФракции собирают и элюент отгоняют,остаток кристаллиэуют кз 4-метил-пентанона.Продукт отфильтровывают иперекристаллиэовывают кз 4-метил-пентанойа, получая О,б.частей (выход10) 5-хлор- 3-4-(4-фторбензоил)- -1-пиперкдинил-пропил 1,3-дигидроН-бензимидазол-он, т.пл. 163;7 С.П р и м е р 5. Согласно методикепримера 4 и, применяя эквивалентныеколичества соответствующих исходныхпродуктов, получают следующие соеди-"нения:. 3- 3-4-(4-фторбензоил)-1-пиперидкнил -пропил -2-(ЗН) -бензотказолон,т,пл, 83 фС,Пр и м е р 6. Смесь 4,5 вес,ч,3- 3-4-(4-фторбенэоил)-1-пинерндкнкл-пропил,3-дигидро-метил-(1-метилэтенил)-2 Н-бензимндазол;она, 24 вес.ч. концентрированнойсоляной кислоты 80 вес.ч. спиртаи 50 вес,ч. воды перемешивают 2 чпри комнатной температуре. Реакционнуюсмесь выпаривают и остаток перемешивают с водой, а затем эту смесьодкисляют гидроокисью аммония. Продукт извлекак т трихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и отгоняюттрихлорметан.Маслянистый остаток очищают методом хроматографии на колонке, заполненной скликагелем, в качестве элюента применяют смесь трнхлорметана иметанола (95 г 5 по объему). Чистыефракции собирают и отгоняют элюент,Остаток кристаллизуют из 4-метил-,-2 Н-бензимидазол-она, 6,27 вес.ч,4-(2-(4-Фторфенил) -1, 3-диоксолан-ил-пиперидина, 3 вес.ч, карбонатанатрия и 180 вес.ч, толуола перемешивают и нагревают с обратным холодильником до следующего утра. Затемгорячую реакционную смесь фильтруют би от Фильтрата отгоняют растворитель.)статок кипятят с 280 вес,ч. 2,.2 оксибиспропана, Смесь перемешиваютдают ей остыть до комнатной температуры. Выпавший в осадок продукт Яотфильтровывают и высушивают в вакууме при 50 ф С, получая 8 вес.ч. (выход69,63) 5-хлор-3-(4-(2-(4-Фторфенил)-1,3-диоксолан-ил)-1-пипери,пин)пропил) -1,3-дигидроН-бенэимид"азол-.она, т.пл. 154,бфС.П р и м е р 8, Смесь 5 вес.ч,1-(3-хлорпропил) -1, 3"дигидро-(1-метилэтенил) -2 Н-бензимидазол-она,4,5 вес.ч. (4-фторфенил) в (4-пипериди-рнил)метанона, 10 вес.ч, карбоната натрия, 0,2 вес.ч, йодида калия и80 вес.ч, 4-метил-пентанона перемешивают и кипятят с обратным холодиль"ником до следующего утра. После охлаж 28дения реакционную смесь выливают в,воду и слои разделяют. Органическийслой высушивают, Фильтруют и отгоняютрастворитель, Остаток помещают в 2 пропанол и прибавляют 2"пропанол, заранее насыщенный газообразным хлористым водородом. Смесь кипятят 30 мин,а затем отгоняют растворители. К остатку прибавляют разбавленную соляную кислоту и зту массу перемешивают1 ч при нагревании до 40-45 С, Прибавляют 4-метил-пентанон, смесьподщелачивают гидроокисью аммония иразделяют образовавшиеся слои, Органический слой высушивают, фильтруюти от фнльтрата отгоняют растворитель. 40Остаток кристаллизуют из 4-метил-пентанона, Продукт отфильтровываюти высушивают, Получают 1,5 вес.ч.(20-ный выход) 1- 3-(4-(4-фторбензоил) -1-пиперидинил)пропил -1,3-дигидроН-бензимидазол-она,т,пл. 163,9 С,П р и м е р 9. Согласно методике примера 2 и,)применяя эквивалент ные количества 1-(2-хлорэтил)-1, 3-дигидро) 2 Н-бензимидазол-она (вмесво. б-хлор-(З-хлорпропил)-1,3-дигидроН-бенэимидазол-она), получают следующие соединения) 5-хлор-(2-4-(4-Фторбензоил)-1-пиперицинил"этил,3-дигидроН-бенэимидаэол-он и 6-хлор- 2-(4-(4-Фторбензоил)-1-пиперидинил)этил) -1,3-дигидроН-бенэимидаэол-она,П р и м е р 10. Согласно методике примера 8 и, применяя эквивалентное количество 3-(З-хлорпропил)-1,3-дигидро"метил-(1-метилэтенил)-2 Н-бенэимидаэол-он (вместо 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-З-(1-метилэтенил)-2 Н-бензимидаэол-она), по б 8лучают 1-3-(4-(4-Фторбезоил)-1-пиперидинил)йропил,3-дигидро-б-метилН-бензимидазол 2-она,формула изобретения1. Способ получения 1-бензимидазолилалкил-замешенных пиперидинов общей Формулы 1или их солей,2 и- водород или галоидРН и й . - независимо друг от друга, водород, галоид,низший алкил илй трифторметил)- целое число 2-4;0 - группаСеО " С (ОВ ,)Офф (СКу) щ у причем Й низОмий алкил, а и) - целое число 2-3, А - двухвалентная группаО ОП В Отипа МК-С-)-ми-С-, -О-С- -3-С-) ) У ) -Ю-С(Ц, - причем Ь - водород, низшая алкилтиогруппа, циклоалкил или фенилметил; указанная двухвалентная группа присоединена к ядру бензола через ее гетероатом, о т л и ч а.ющ и й с я тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы 11А я-сщ;жГДЕ АИМЕЕт тЕ жЕ ЗнаЧеННя, Что- А, но3иные, чем яц С , но может бытьО-ЗУ- Сф где Р - защитная группаИ - сложноэфирная группа, образованная соответствующим спиртом с соеди" нением формулы 111в среде органического растворителя, в присутствии основания и в случае, ,если группа А означает -ВУ-,снятием защитной группы Р и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.9 663306 16Приоритет по признаками-ЙфСМ, , где Х, - водород, низшаЯ08,10.75 прн и - 2-4, К 1 и Кз, не- алкилтиогруппа, циклоалкил, фенилмезависимо друг от друга, - водород, тил, указанйая двухвалентная группа галонд, низший алкил или трифтор присоединена к ядру бензола через ее метил,.( означаетС О, А - груп- гетероатом, В - водороД, хлор, бром,йод.па МН-, К - фтор 510.08.76 при Я равном с(ОЯ) и Остальные зиаеиия радикалов та 0кие ае, как в йетеяте с приоритетомГ фя 3 юф (Щу) Оде К - низший алки от 08.10.7510в - 2-3А - двухвалентный радикал Источники информаций, принятые во0 1 внимание при, экспертизе типа -ИН-С-О-С:0 -б-Сн1. С.А, 1966.64, 2093 вйЬСоставитель Г, ЖуковаРедактор Л. Емельянова Техрщ М. Келемею " Корректор, О. БилакЗаказ 2733/62 Гираж. 512 . . ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРашскай иаб,д Бд 4 ДФилиал ППП фПатент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4