Способ получения замещенных ацетамидов или их солей

мфюдадйфй). в,О П Союз Советскин Социалистицвсжин Республик(22) Заявлеио 14,03,74 (2 о) 20 (23) Приоритет - (32) 1 5426/203.73 осудорстеенний номнтетСовета Мнннотроа ССОео делам нэобретеннйн отнрмтнй(53) УДК 547,582 .4.07(088.8) тень 35 я 14.09.78 Инос 2) Авторыизобретению сан, Жорж Ремо ( Франция) ль Лоб шел Иностранная фирма(54) С ОБ ПОЛУЧЕНИ ИЛИ ИХ СОЛ По новых способу получают ы общей формулы нные ацет тоатов где К, - водород или алкил С-С,Кг и К - алкил С, -С, циклопропил, замешенный или. незамещенный алкилом, галоидом, тиоалкилом, оксиалкилом, фенилоКи Ка - водород, алкил С фСО ал килфенил, аллил триаллилметил или совместно с атомом азота И -пиперидял или К -морфолинил;Я - водород, метилтЯ - водород, ацетил, пропионил, бутирил, бензоил или 3,4,5-ггриметоксибензоил,или их соли конденсацией диаминопропанолаобшей формулыВЯ- СН - СИ- Сн ВНВ 5 (2)5 оксиани О ктивЦелью новых за ления их ения из мешенных кой активности оло на известлагается, осн собе 21, ацов различнь дридами проо растворите силкарбодиим вывая рова ном спо ных амин хлоранг ническоие замешен- лотами или их 2 среде оргаисутствии диучае кислоты е хлорангидми ки водить ля в пр да всв случа циклогекили шелрида. чного агент Предлагается способ получениязамешенных ацетамидов, а именноди- или тризамешенных ацетамидоврые могут найти применение в качфизиологически активных веществиэводстве фармакологических препаИзвестны различные эамещенныамиды, например Й -ацетнлфенетилЙ -атил- ф;бромацетамид, 4-хлорфацетамид или А -метилбензоилацелид, которые проявляют различнуюность (1 (. является получениетамидов для выяв ЕЩЕННЫХ АЦЕТАМИДОВ аВ - С - С - М- Сн-СН- СН - Мг,/ гК1Эгде Кв Ку Ц и Й имеют укаэанные значения, с замешенной уксусной кислотой общей формулыВВ 2 С СООН (3) 5Эгде Я ,и К 5 имеют указанные эна Фчения,или с хлорангидридом кислоты в среде,Оорганического растворителя при 0-30 Сос последующим выделением целевого продукта в виде основания, соли или сложного эфира соответствующего К, - ацильного реагента, 15Целесообразно проводить конденсациюв случае применения кислоты общей формулы 3 в присутствии дициклогексилкарбодиимида и в случае применения хлорангидрида кислоты общей формулы 3 - щелочно-щго агентй, например карбоната натрия, едкого натра или триэтиламина.П р и м е р 1. с -(3-Триметилацета мидо) -2-окси-( й -6 ензил- Ц -трет-бутила мино ) пропан.25Растворяют 11,8 г 1-амино-(М -бенэил- Й-трет-бутиламино)-пропанолав150 мл эфира. Затем в этот раствор добавляют по капле, поддерживая все времятемпературу реакционной среды около 10- зо15 С, 12 г триметилацетилхлорида, Послеоокончания добавления раствор перемешивают в течение 12 час при комнатной температуре. Избьлок хлорангидрида кислотыудаляют, добавляя 75 мл 2 н, растворагидроокиси натрия, смесь перемешиваютв течение 3/4 ч при комнатной температуре, затем рставляют на 12 час. Органический слой после отделения промываютдважды раствором соды (0,1 н), затем 4 о50 мл воды, высушивают сернокислымкальцием, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток (17 г) очищают перекристаллизацией иэ гексана (100 мл). Таким образом получают 11,8 г э)8 -(3 гриметилацетамидо) -2-окси-(Я -бензил-Я-трет.-бутиламино)пропан,. т. пл. 98-99 С. Выход 73,5%.При м е р 2,бВ -3-(2,6,2,6-Тетраметилдифенил) ацетамидо-2-окси-1- грет-бутиламинопоопан.А. Получение 4, -(2,6,2,6-тетраметилдифенил)ацетонитрила,Суспендируют в 40 мл ацетонитрила2,85 г цианида серебра и 3,9 г (2,6,2, 55г6-тетрамеилдифенил) хлорометана и выдерживают реакционную смесь в течение 12 чв состоянии перемешивания методом противотока. После охлаждения до комнатнойт-юп 4 и туг ггни"тли и гтг юд ГЪ. ма рида серебра и промываЬт его ацетонитрилом несколько раз. Собранные фильтратыупаривают, Остаток 4,-(2,6,2,6 -тетраметилдифенил)ацетонитрил, - перекристаллизовывают из циклогексана (25 мл).Таким образом получают 2,8 г вещества,т, пл. 128 С, выход 72%,Б, Получение д-(2, 6, 2, 6гетраметилдифенил) уксусной кислоты.Приготовляют суспензию 12,5 г О(.-(тетраметилдифенил)ацетонитрила, полученного на стадии А, в смеси 120 мл диэтиленгликоля и 120 мл 5 ОЪ-ного водного раствора поташа. Смесь выдерживаютв прожвотоке до прекращения выделенияаммиака, охлаждают, фильтруют, доводятдо 1500 мл, добавляя воду, затем под"кисляют концентрированной серной кислотой, А, -(2,6,2,6 -Тетраметилдифенил)уксусная кислота выпадает в осадок, который растворяют в 250 мл эфира, фильтруют и упаивают досуха. Получают А,-(2,6,2,6 -тетраметилдифенил) уксуснуюкислоту с выходом 82%, т,пл, 179-180 СВ. Д-3-(2,62,6 -Тетраметилдифенил) ацета мидо 11-треэ-бутиламино-оксипропан.6,7 г А -(2,6,2,6-тетраметилдифенил)уксусной кислоты, полученной на стадии Б, суспендируют в 60 мл бензола,затем добавляют при перемешивании и комнатной температуре раствор 6 г хлористого тионила в 20 мл бензола, Реахцноннуюсмесь выдерживают в противотоке до прекращения выделения хлористого водорода,затем отгоняют в вакууме избыток хлористого тионила и бенэола, Получают 7,1 г1хлорангидрида А -(2,6,2,6 -тетраметилдифенил) уксусной кислоты, которую используют без очистки для следующего этапареакции.Неочищенный хлорангидрид кислоты разбавляют 25 мл эфира, Затем добавляютв этот раствор, перемешивая и поддерживая все время температуру О С, растворо184 г 3-трет бутиламино -2-оксизминопропана в 100 мл эфира и 1,4 г триэтиламина, Смесь оставляют стоять прикомнатной температуреперемешивают втечение 12 ч. Затем добавляют 60 мл. 2 н. раствора соды при перемешивании.Через 30 мин отделяют органический слой,промывают ого водой, фильтруют и отгоняют растворитель,Получают 5,7 г 3-(2,6,2,6-тетраметилдифенил) ацетамидс -1-трет-бутиламино-оксипропана. Перекристаллизацией из смеси циклогексан/бензол получаютддтдд магда. дыгглдм Й 1% гцитдц цд трть-(4,4 -дифтордифенил) ацетонитрила получают ОС в .( 4,4 -дифтордифенил)уксусную(из циклогексана).В.д 1 -3- 4,4-дифтордифенил)-ацетамидо -1-трет-бутиламино-оксипропан.Аналогично стадии В примера 2 получают хлорангидрид Д,. -(4,4-дифтордифенил) уксусной кислоты, который конденсируют с 3-трет-бутиламиио-окси-аминопропаном. Получают 3- А,-(4,4-дифтордифенил) ацетамидо -1-трет-бут иламино-оксипропан, выход 50,7%.Основание переводят в хлоргидрат, растворяя его в абсолютном эфире и добавляянасыщегцгьгй раствор хлористого водородав абсолютном эфире, выделившийся осадок30отфильтровывают, промывают эфиром исушат,Получают хлоргидратбР -3 - А. --бутиламино-оксипропани выход 85%,т. пл. 100 С,П р и м е р 4.сВ -3-1 р. -(Дициклопропил) ацетамидо 1-2-окси-трет-бутиламинопропан,40Аналогично стадии В примера 2 полу,чают хлорангидрид дициклопропилуксуснойкислоты, который конденсируют с 3 трет-бутиламино-окси-аминопропаном, После обычной очистки получают(Й -З-А.- 45,94 С,По этому методу на основе дициклопропилуксусной кислоты получают следующие50соединения:3-(А-дициклопропилацетамидо)-2-окси-( И -бензин- г 4-изопропиламино)пропан, выход хлоргидрата 34,5%, т,пл,76 оС3-( А-дициклопропилацетамглдо)-2-ок 55си 1-морфолинпропан, выход хлоргидрата23%, т. пл. 178-180 С;3-( С(.-дицглклопропилацетамидо)-2-окси-пиперидинопропан, выход хлоргидрата31%, т. пл, 17 1 - 176 оС,60 ОО 6П р и м е р 5, 3-(26,2,б-Тетраметилдифенил)ацетамидо 1 -2-окси-диаллила мино пр опан,Аналогично примеру 2 из хлорангидрида тетраметилдифенилуксусной кислоты и3-диаллила мин о-амин о-о ксипро панаполучают З,6, 2,6 -тетраметилдифенил) ацетамглдо 1-2-окси-диаллиламинопропан. Выход целевого продукта с т,нл.128-129 С составляет 38%.Растворением 0,1 моль основания встехиометрическом количестве солянойкислоты с последующим упариваниегрг досуха получают хлоргидрат,Также можно получить 3-(2,6,2,6 тетраметилдифенил) ацета мггдо -3-окси,1 г-1-ьмино-оксинропана (про лщотоком вдиоксане), выход 23%,П р и м е р 6, 3-1(2,6,2,6 -Тетраметилдифенил) ацетамидо ) -2-окси-диаллиламинопропан,Растворяют 4 г А-(2,6 а 2,6 -тетруметилдифенил) уксусной кислоты в 100 см,диоксана, слегка нагревая раствор. Враствор добавляют 1,31 г 3-диаллиламино-амино-оксипропана и 2,5 г дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь,при пегемешглвании и комнатной температуре выдерживают в течение 12 ч, Отделяют осадок, промывают в диоксане, фильтраты соединяют и концентрируют до половины объема. Жтем добавляют равныйобъем петролейного эфира и оставляютраствор на ночь р холодильнике Получают 3-г (2,6,2,6 -тетраметилдифенил) ацетамидо 1-2-окси-диаллиламинопропан,т,пл. 128 С, выход 18,5%.П р и м е р 7. 3- А-(2 а 2,3-Триметокси-метилдифенил)ацетаалидо -2-окси-м орфоли н опр опан.Проводят процесс аналогично стадии Впримера 2, из 2-(2,2,3-триметокси-6256 ОО Составитель Л. ГорбачеваРедактор О. Кузнецова Техред 3, фанта Корректор С Гараснняк Заказ 5259/3 Тираж 559 Подписное ИНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что конденсацию проводит в присутствии дициклогексилкарбодиимнда в случае применения кислоты общей формулы 3 или в присутствии щелочного агента, например карбоната натрия, едкого натра или триэтиламина, вслучае применения хлор ангидрида кислоты общей формулы 3. Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе:1. Бюлер К., Пирсон Д. Органическиесинтезы ч. , М Мир, 1973, с. 387,389 и 396.52. Бюлер К., Пирсон Д. Органическиесинтезы,ч, ,М"Мир", 1973, с, 385и 388.