Способ получения гетероциклических соединений

) 07,11,7404.09.75 ) Франция Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытийньКе 1 Бю 7.861,3,0088.8) 29,03 описа Иностранцыотрель, Корнель Кризан, Клод Жи Мэйер Наум Мессер(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХСОЕДИНЕНИЙ лил или 1,8.нафтири.ь замешен атомом га.прямой или развет. ретение относится к способу получения динений, конкретно, производных пипера. рые могут найти применение в медицине, стен способ получения производных ацил. а взаимодействием пиперазина с соответи смешанными карбонатами в среде ого растворителя 1.изобретения - синтез новых соединений, их ценными фармакологическими свой. то достигается предлагаемым способомновых гетероциклических соединений об.улы Изоб новых соНет - 2-пиридил, 2-хино дин.2.ил, который может быт логена или алкилом С, - Сс влеююй цепью; кото Изве иперазин твующим рганическ атом кислорода илатом водорода илитвленной цепью, возами галогена, алке клоалкил С, - Сб,разветвленной цепью 4 С ПРЯМОИщенный к ипил С 4 с пря. и разв ель- 3 атом С - Сци мой или Спо щей форбладающ твами. Э олучения щей форм оо заключается в т лы где 2 и Я -вергают взаимодейрастворителя, лриным карбонатом о имеют указанные значения, под.твию в среде органического емнературе 20 - 60 С со смешан.щей формулы О - СО -ирролиновым ядром 20щенное галогеном,пиразиновое, 2,3,6,2,3. с пирроловоено (1,4) 2,3-с -пирМ О - СО -где В, и В 2 образуют с и изоиндолиновое, возможно заме 6,7.дигидро 5 Н-пирроло 3,4-в 7-тетрагидроН-оксатиино (1,4) или 2,3,6,7- тетрагидроН. дитии роловое ядро;//А 61 К 31/495 3) УДК и серы;алкил С, - С можно заме нил С, - С 4 а алкоксил С, , фенил или ом, что пиле604496 О СООН К СОщН - Не одуктода.мо- оби - не (х) ОИ В которой В 1 В 2чение,Обычно реак ом ор. З ция проводится в основ ителе, таком, как пир - 60 С.ей формулы Ч может б тановлением имида об ганическом раство при температуре 5Продукт общ чен частичным вос ьтгь полу.щей фор 40 мулы азанное зна. оми - не где В, и В и Нет - имеют указанные значения и Аг - фенил,В качестве органического растворителя пред.почтительно используют ацетонитрил,Продукты общей формулы 1, для которыхЕ означает атом кислорода, могут быть полученыиз пиперазина при использовании обычных способовполучения амидов, таких, как действие на пиперазин кислоты общей формулы В - СООН (Ч),где В определено выше, или производного этой кис.лоты, такого, как галоидангидрид, эфир, ангидрид,смешанный ангидрид или азид. Продукт обшей формулы 1 может быть отделен от дизамещенногопиперазина, который образуется одновременно, лу.тем применения физических или химических методов,Продукты общей формулы 11, в которых атом серы, могут быть получены воздействием пентасульфита фосфора на соответствующий пр общей формулы 11, в котором Е - атом кислорСмешанный карбонат общей формулы 11 жет быть получен воздействием хлорформиата щей формулы С 1 -СО - ОАг Б, в которой Аг имеет вышеуказанное значение, производное общей формулы ет имеют вышеуказанное зна. которой В Вэ и Нет имеют вышеение. Обычно реакция проводится с помощью боргидрида щелочного металла в органическом иливодно-органическом растворе, например, в смесидиоксан-вода, диоксан-метанол, метанол-вода, этанол вода или тетрагидрофуран-метанол,Частичное восстановление продукта форму.лы Ч 1, в которой В, и В вместе с пирролиновымядром образуют иэоиндолиновое ядро, которое за.мешено как указано ранее, может приводить к иэо-,мерным продуктам, которые могут быть выделены физико-химическими методами, такими, какфракционная кристаллизация или хроматография. Имид общей формулы Ч 1 может быть полу. чен воздействием амина общей формулыКИ - Нет ЧП в которой Нет имеет вышеуказанное значение, на ангидрид общей формулыО в которой В, и В имеют вышеуказанное значение,через промежуточное образование продукта общейформулы в которой ВВчение.Обычно реакция амина общей формулы ЧВ сангидридом кислоты общей формулы Ч 1 1 проводитсяпри нагревании в органическом растворителе, такомкак этанол, уксусная кислота, диметилформамид,ацетонитрил, дифениловый эфир или в диметил.формамиде в присутствии дициклогексилкарбодиимида и М-оксисукцинимида.Обычно пиклиэацию продукта общей формулы 1 Х в продукт общей формулы Ч 1 можно осу.ществлять либо путем нагревания с уксусным ангидридом или с хлористым ацетилом в уксуснойкислоте или в уксусном ангидриде, либо воздействием агента конденсации, такого, как дициклогексилкарбодиимид, в диметилформамиде, при темпе.ратуре, близкой к 20 С, либо воздействием хлористого тионила или нагревания.Ангидрид пиразин,3-дикарбоновой кислоты,ангидрид 5,б-дигидро.1,4-оксатиию,3-дикарбоно.вой кислоты, и ангидрид 5,б.дигидро,4-дитиинн,3-дикарбоновой кислоты могут быть полученыизвестными методами,Продукты общей формулы Ч, где В, и Вэ. спирролиновым ядром образуют ядро иэоиндолина,замешенное атомом галогена, также могут бытьприготовлены по одному из следующих методов:а) действие амина общей формулы Ч на галоидангидрид отолуиловой кислоты, замещенный ато.мом галогена, для получения продукта общей фори Нет имеют вышеуказанное зна.(где Нет, имеет указанное выше значение и фенил ное ядро является замешенным атомом галогена) который циклизуют либо с помощью И-бромсукцинимида в присутствии азодиизобутиронитрила, либо через промежуточный гем.диэфир в водноор.604496 5ганической среде, либо через промежуточное дихлор.метильное производное,б)) замещение нитрогруппы в изоиндолиновоеядро продукта общей формулы Ч на атом галогеначерез промежуточные соли диазония.С оедпнения общей формулы 1 могут быть5очищены известными физическими методами, такими как кристаллизация или хроматография.П р и м е р 1. Суспензию 9,35 г 2-(7-хлор1,8-нафтиридин. 2 ил)-3- феноксикарбонилокси-изо 10индолинонаи 16,6 г 1.циклопропилкарбонилпиперазина в 93 см ацетонитрила нагревают при тем.пературе, близкой к 55 С, в течение 3-х часов. Реакционную смесь затем выпаривают досуха при пониженном давлении 20 мм рт,ст, затем полученный 15остаток растворяют в 100 см хлористого метиленази 50 см воды. Водную фазу отделяют декантацией,затем промывают 2 раза по 25 см воды. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза по5 см метиленхлорида, высушивают над сульфатом 21натрия, затем выпаривают досуха при пониженномдавлении 20 мм рт,ст, Полученный остаток раство.зряют в 45 см хлористого метилена, раствор фильт .руют на 220 г силикагеля, в колонне диаметром40 мм, Элюируют 500 см хлористого метилена, 25з500 см смеси хлористый метилен-этилацетат (95:5по объему), 500 см смеси хлористый метилензэтилацетат (90:10 по объему) и 500 смэ смеси хло.ристый метилен-этилацетат (70:30 по объему). Этиэлюаты отбрасывают. Затем элюируют 500 см смеси хлористый метилен-этилацетат (50:50 по объе у)ззатем 500 см смеси хлористый метилен.этилацетат(25;75 по объему), соответствующие элюаты объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении 20 мм рт,ст, Полученный остаток перекрис- Зьталлизовывают из 290 см ацетонитрила. После высушивания получают 2,6 г 2-(7-хлор 1,8-нафтиридин-ил) -3- 4- циклопропилкарбонил-пиперази.нил)-карбонилокси-изоиндолинона, т.пл. 252 С,40 Вычислено, %: С 61,04; Н 4,51; 1 ч 14,23.Найдено, %: С 61,25; Н 4,4; ч 14,35,1 циклопропилкарбонилпиперазин может бытьполучен путем нагревания в течение 48 час, в автоклаве, при температуре, близкой к 150 С, смесииз 86 г безводного пиперазина и 57 г этилцикло.пропилкарбоксилата. Путем фракционной перегонкисырой реакционной смеси получают 38 г 1-циклопропилкарбонилпиперазина, т.кип, 125 - 130 С//1 мм рт,ст,П р и м е р 2. Нагревают в течение 7 часовпри температуре, близкой к 50 С, суспензию из4,32 г 2- (7-хлор,8 нафтиридин.ил)-3-феноксикарбонилокси-изоиндолинона.1 и 7,9 г 1-зтоксикарбонилпиперазина в 27 см ацетонитрнла, После охлаждения добавляют 60 см диизопропилового эфира, нерастворимый продукт отделяют фильтрованием и промывают 2 раза по 10 см диизопропилового эфира. После перекристаллизацни продукта из100 с зм ацетонитрила получают 3,2 г.2. (7-хлор,8. б-нафтиридин.2-ил). 3-(4-этоксикарбонил. 1. пипера.эинил)карбонилокси -изоиндолинона.1, т.пл, 211 С.Вычислено, %; С 58,13; Н 4,47; й 14,12.Найдено, %: С 58,35; Н 4,40; ч 13,85.П р и м е р 3, К суспензии 3,8 г 2-(5.хлор-пиридил)-3 оксикарбонилиэоиндолинона 1, и4,86 г хлоргидрата 1 этоксикарбонилпиперазина в0 см ацетонитрила добавляют 3,03 г триэтиламина, смесь перемешивают в течение 18 час при тем.нературе близкой к 20 С, затем прибавляют 100 смзводы и нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают 10 см воды, сушат, получают 4 г продукта, который после перекристалли.зации из 30 см ацетонитрила, дает 2,8 г 2. (5.хлор 2-пиридил)-3- (4-этоксикарбонил-пиперазинил).карбонилокси - изоиндолинона, т.пл. 160 С.Вычислено, %: С 56,70; Н 4,76; й 12,59.Найдено, %: С 56,6; Н 4,75; Ы3,3,П р и м е р 4. К суспензии 3,5 г 6.(7.хлор.1,8-нафтиридин-ил) -7.оксо-феноксикарбонил.окси.2, 3, 6, 7-тетрагидроН-оксативнно (1,4) 2,3.спиррола н 7,47 г хлоргидрата 1-этоксикарбонил-пиперазина в 20 см ацетонитрила добавляют 4,27 гзтриэтиламина и смесь перемешивают в течение24 час при температуре, близкой к 25 С, Реакционную смесь затем выливают в 100 см воды и нерастворимый продукт отделяют фильтрованием, промывают 2 раза по 25 см воды, затем 3 раза по25 см диизопропилового эфира. После высушивания получают 3,6 г продукта, который растворяютзв 125 см хлористого метилена и полученный раствор отфильтровывают на 75 г силикагеля, находящегося в колонне диаметром 2,7 см, Элюируют затем 1500 см чистого хлористого метилена, затемз1000 см смеси хлористый метилен-метанол (99,5 -0,5 по объему), Эти элюаты отбрасывают. Затемзэлюируют 500 см смеси хлористый метилен.метанол (99,5 - 0,5 по объему), потом 1000 смз смесихлористый метилен-метанол (99 - 1 по объему,емуг,Элюаты объединяют и концентрируют досуха припониженном давлении 20 мм рт,ст, Получают 1,7 гб- (7 ( -хлор, 8- нафтириднн-ил) -5-(4 этокснкарбо.нил-пиперазинил) - карбонилокси -7-оксо,3,6,7-тетрагидроН-оксатиинно (1,4) 2,3-с пиррола,т,пл, 275 С.1 Вычислено, %; С 50,82; Н 4,26; ч 13,47.Найдено, %: С 50,30; Н 4,20: 1 ч 13,20.Аналогично получают следующие соединения:3- (4 акрилоил-пипераэинил).карбонилокси-6- (5- метилпиридил).7.оксо,7- дигидроН-пиррвло 3,4 - Ь) пиразин, т.пл,221 С.205- (4-ацетил. пилеразинил)-карбонилокси)6 (7. хлоро-хинолил) -7 оксо,7-дигидроН-пирроло 13,4 - Ь) пиразин, т,пл. 270 С,2- (7.хлоро-нафтиридин,8.ил)-3-(4-формил 1-пиперазинил). карбонилокси -1. изоиндолинон, дт.пл. 260 С,2. (7 хлоро-нафтириднн,8-ил) -3-(4-про.пионнл. 1-пиперазинил). карбонилокси -1-изоиндоли.нон, т,пл, 221 С,3- (4-бутирил-пиперазинил)-карбонилокси. з 02- (7-хлорнафтирндин,8 ил)1-изоиндолннон,т.пл. 202 С.3-(4"изобутирнл-пиперазиннл)-карбонилокси 2-(7-хлоронафтиридин.1,8.ил.2)-1-изоиндолинон,т.пл, 254 С. 352. (7-хлорнафтиридин,8-ил.2) -3.(4-циклогек.силкарбонил.1.пиперазинил)-карбонилокси)-1.изоиндолинон, т.пл. 240 С. 3-(4-хлорацетил-пиперазинил) -карбонилок си- (7-хлорнафтиридин,8-нл.2).1-изоиндолинон, т,пл. 222 - 224 С.2- (7. хлорнафтиридин,8-ил. 2) -3.(4 трифторацетил. 1-пиперазннил). карбонилокси) . 1- изоиндоли. нон, т.пл, 218 С.О452- (7-хлорнафтиридин,8 ил) -3-(4-изонико.тиноил-пиперазинил)-карбонилокси -1-изоиндолинон, т.пл. 185 С.2- (7-хлорнафтиридин,8-ил) -3.(4- кротоноил.1-пилеразинил) -карбонилокси) - 1- изоиндолннон,50 т.пл. 220-.222 С.2- (7-хлорнафтиридин,8-ил.2) -3-(4 метакрилоил 1-пиперазинил).карбонилокси.1-нзоиндолннон,т.пл. 165 С, затем при температуре 200 С.552. (7-хлорнафтиридин,8-ил).3. (4-терциобутоксикарбонил- пиперазинил) -карбонилокси -1 изоиндолинон, т.пл. 195 С.2. (7. хлорнафтиридин,8. ил).3-(4- пролионоил-пиперазинил).карбонилокси) -1-изоиндолинон, 60т.пл. 265 С,82 7 хлорнафтирипин 1,8 ип 2).1 (3 мип.2-бутеноил).1.пиперазинил -карбонилокси.изо. индолинон, т,пл. 205 С.3- (4-акрилоил.1.пиперазинил).карбонилокси .6-хлор (7 хлорнафтиридин,8-ил.2)-1.изоиндоли. нон, т.пл. 272 С,6-хлор. 2- (7-хлорнафтиридин,8-ил.2)-3-(4-метакрилоил.1-пиперазинил)-карбонилокси) 1-изоин. долинон, т,пл. 211 С,2- (7-хлорнафтиридин,8-ил.2) -3.(4. тиоформил.пиперазинил). карбонилокси)1-изоиндолинон, т.пл. 295 С. (Разл.)6- (7-хлорнафтиридин. 1,8 ил) -7-оксо.(4- -пропионил-пиперазинил) -карбонилокси)2,3,6,7. тетрагидроН-оксатиинно (1,4) 2,3 - с) пиррол, т.пл. 240 С.б- (7.хлорнафтиридин,8-ил 2)-7.оксо- (4- -пропноноил-пилеразинил) -карбонилокси) .2,3,6,7- -тетрагидро.5 Н-оксатиинно (1,4) 2,3-с) пиррол, т.пл, 302 С (разл,)5- (4-акрилоил.1-пиперазиннл) карбонилокси-б- (7-хлорнафтиридин.1,8-ил.2).7-оксо,36,7-тетра . гидро.5 Е)-оксатиино (1,4) 23 - с) пиррол, т.пл. 287 С, (разл),6- (7.хлорнафтиридин.1,8-ил)5- (4-формил- -1. липеразинил) .карбонилокси) -7.оксо,3,6,7-тетра- гидроН-оксатиино (1,4) 2,3 - с) пиррол, т.пл. 305 С.5(4- бутирил. 1-пиперазинил). карбонилокси. - б- (7-хлорнафтиридин. 1,8-ип.2) -7-оксо,3,6,7-тетра. гидроЕ 1.дитиинно (1,4) 2,3 - с пиррол, т.пл, 248 С.б. (7-хлорнафтиридин. 1,8- ил. 2)-5- (4-метакрилоил.пилеразинил) - карбонилокси) -7-оксо,3,6,7-тетрагидроН-дитиинно (1,4) 2,3 - с) пиррол, т,пл, 240 С.5-(4-акрилоил-пиперазинил) -карбонилокси)- . б- (7-хлорнафтридин.1,8-ил).7. оксо.2,3 А 7 тетра- гидро.5 Н.дитиино (1,4) 2,3 - с пиррол, т.пч. 250 С.5-(4-ацетил-пиперазинил). карбонилокси)- б- (7 хлор-нафтиридин,8-ил. 2) -7-оксо,3,6,7.тетра- гидроН- дитиино (1,4) 2,3 - с пиррол, т,пл. 271 С.6- (7. хлорнафтиридин,82-ил) -7- оксо-(4. пропионил.пиперазинил). карбонилокси) .2,3,6,7 .тетрагидроН-дитиино (1,4) 2,3 - с) пиррол,т.пл.222 С,Формула изобретения1. Способ получения гетероциклических соединений обцей формулы0 3.О - СО - М Ы - СЕ - В.где Я, и В, образуют с пирролиновым ядром изоиндолнновое, возможно замещенное галогеном, 6,7-дигндроН-пирроло 3,4 - Ь пиразиновое, 2,3, 6, 7-тетрагидроН-оксатнино (1,4) 2,3 - с) пирроловое илн 2,3,6, 7 тетрагидро.5 Н.дитиино (1,4) 2,3 - с пирроловое ядро,604496 10- Не (ИСу О - СО - ОАт Составитель В. НазинаТехРед З.Фанта Корректор Е, Папп Редактор Р. Антонова Тираж 559 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытиЯ 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 1927/4 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Нет - 2-пирндил, 2 хинолил или 1,8-нафтири. днн-ил- который может быть замещен атомом галогена или алкилом С, - С 4 с прямой или развет. вленной цепью,2 - " атом кислорода или серы;В - атом водорода или алкил С, - С 4 с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенный .1 - 3 атомами галогена, алкенил Сз - С 4,алки. ннл, Са - С 4, циклоалкил Сз - Са алкоксил С - С 4 с прямой или разветвленной цепью, фенильный радикал или пиридил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что пнперазин общей. формулы где В и 2 имеют указанные значения, подвер. гают взаимодействию в среде органического растворителя, при температуре 20 - 60 С со смешанным карбонатом общей формулыО где В В, и Нет имеют указанные значенияи Аг - фенил.2, Способ по и 1, отличающийсятем, что в качестве органического растворителя ис.пользуют 1 ацетонитрил.Приоритет по признаку:07.11,74 г, при В, и Вз образуют с пирролино.вым ядром - изоиндолиновое ядро, возможно замещенное галогеном,1 ОНет - 1,8-нафтирндин-ил-радикал, в некоторых случаях замещенный атомом галогена или алкилС,-С 4.2 - кислород или сера,В - водород или алкнл, С, - С 4 в некоторых слу.чаях замещенный 1 - 3 атомами галогена, алкенил СзС 4, алкинил С, - С 4, циклоалкил Сз - С, и алкилоксил,алкильная часть которого С, - С 4 фенил или пиридил Приоритет по признаку:20 04.09.75 при В, и Вз и вместе с пирролиновымядром - все значения, кроме иэоиндолина,Источники информациипринятые во вниманиепри экспертизе:1. Патент СССР У 504484, кл, С 07 О 241/36,25 1973,