Способ получения гетероциклических соединений

(111 юытИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистицесник Республик(83) Великобритания Госчдарственный комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий(088.8) Дата опубликов ня описания;15.11.77 2) Авторы изобретения Иностранцырехем Джон Дюрант и Чарой Робин Гзнепп"Смит Клайн Энд Френч Лабораториз Лимит(Великобритания) 1) Заявите 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 Е 1 РОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИИ не в качестве а мацевт могут быть одинаковы аждый означает групп в том, заимо Изобретение относится к способу получе. ния не описанных в литер" туре гетероцикпических соединений обшей формулы 1 где В, и Вг мй йлйразличными и к УНет СН, Е (СНг) и,где Нет - имидаэол, пиридин, тиазол, незамешенный или замещенный низшим алкильнымрадикалом ипи гачогеном;Е - сера или метилен,п - 1,2 или 3,Х - сера ипй ИУ, где т - водород, циапоипи фенипсульфонйлгруппа, при условии, еслиУ- воцород, 7 - сера,обладающих биологической активностью.Известен способ получения М,й-дизамещенныхпроизводных тиомочевины, заключающийсяепо алкилдитиокарбамат подвергают вдействию с амином (1.Использование известной реакции позволяетполучать новые соединения, которые могут найти применение в медици ф р ических препаратов,11 редлагается способ получения гетероцикли.ческих соединений общей формулы, заключаю.щййся в том, что соединение общей формулыК,ЙКС ,ЗЬгде В; и Х имеют указанное значение;А - низший алкил, подвергают взаимо.действию с амином общей формулы 11 В, ЙНг,где В, имеет указанное значение,при температуре 20 - 140 С. Процесс можетбыть проведен без растворителя или предпочти.тельно в растворителе таком, как этанол, пиридин,вода, дйметипформамид. Соединения обшей фор.мулы 11, где У - цйано- или фенйпсульфонипгруппа,, предпочтительно предварительно обрабатываютсолью серебра.П р и м е р 1, й,й бис-(4-метил .5.нмнлаэолнлэ.мепэлпэо).эпэл 1 пэомоеенина.1, раствор 10,2 г 4-метил 5. 2-аминозтйп)-тиометип -имидазопа в 75 мл этанопа медленнопри перемешивании добавляют к 200 мл сероволо.рода, оставляют при комнатной температуре наночь, а затем отделяют образовавшееся твердое вещество, которое пер:кристаллиэовывают из водного изопропилового спирта, Получают 9,8 г И 2. (4.млил .5. имидазолил) -метилтио .эгил- оДитиокарбаминовой кислоты с. т. пл, 127 в 1 С.Найдено,%; С 38,6; Н 5,5; И 16,7.Са Н 1 э 1 з БзВычислено.%: С 38,8 т Н 5,3; й 17,0.1, Йодистый метил дббавляют к суспензии 7 гдитиокарбаминовой кислоты в 100 мл метанола.После перемешивания в течение 1,5 час при ком.натной температуре получают раствор, При кон.центрировании его и перекристаллизации остатка из смеси изопропилового спирта.и эфира получают 8,6 г йодгидрата 8-метил- е2- (4.метил -5.имиллзолил) метилтио зтилг мттиолзрбмезм о т, пл, 167-169 С,. Раствор 15,6 г йодгидрата Б.метил- К -,(2.(4-метил -5- имидазолил) - метилтио .этил - . -дитиокарбамата и 6,8 г 4-метил- (2.аминоэтил)- тиометил -имидаэола в 200 мл этанола, содер.жащего 0,9 г Натрия, нагревают с обратным холодильником 8 час. После концентрировагшя и хроматографической очистки продукта на колонке сб 5 силикагелем при элюировании смесью этилацетата и изопропилового спирта (5:1) получают целевой продукт, которьпг превращают в дихлоргидрат (2,5 Г) т. пл. 115 - 120 С (из этанольного раствора хлорис.того водорода),Найдено,%: С 39,1; Н 5,7; й 17,8; 8 20,6;С 15,3.С 1 и Н 24 16 Бз 2 НСьВычислено,%; С 39,4; Н 5,7; ч 18,4; Б 21,0;С 15,5,П р и м е р 2. 1-циан. М, й" .бис- -(4-метил .5- имидазолил) .метилтио -этил - -гуанидин., Раствор 23,4 г 4-метил.5. (2-аминоэтил)- -тиометил .имидазола в этаноле медленно добав 40 ляют к раствору 20 г диметилциандитиоимидокарбоната в этаноле при перемешивании и комнатной температуре и оставляют на ночь. Посче фильтрования получают адиан. М. 2- (4-метил 5 имидазолил) -метилтио -этил 1-8- метилизо. 45 тиомочевину (10,0 г) с т. пл, 148-150 С. Фильтрат концентрируют нри пониженном давлении и смесь обрабатывают при растирании холодной водой.Полученное твердое вещество отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из смеси изопро. 5 О лилового спирта и эфира, получают дополнительное количество продукта (27 г) с т, пл, 148 - 150 С.Найдено,%: С 44,4; Н 5,6; И 26,0; 8 24,3,С 1 ОН 14 тл 82Вычислено,%: С 44,6; Н 5,6; 826,0; 823,8. 55 а. Раствор 6,8 г 4-метил 5. (2 аминоэтил)тиометил .имидазола и 7 г М.циан. М - 2- (4-метил -5- имидазолил) .Метилтио -этил 8.метилизомочевины в 6 мл пиридина нагревают 7 час с обратным холодильником. После концентриоо. 60 вания и обработки ацетонитрилом получают целевой продукт с т, пл. 93-96 С.б. Раствор 3,06 г азотнокислого серебра в20 мл диметилформамида добавляют к раствору4,9 г Й диан Й 22- (4.метил -5- имидазолил)МЕТИЛглпо " ЭТИЛ " Б 11 КП 1 ЛИЗОП 10 МОЧЕВИНЫ Р30 мл димегилформамида, осивляют при комнат.ной температуре на час, охлаждают и фильтруют дляудаления мтетилмеркаптида серебра. К фпльтратудобавляют 3,07 г т 4-метил 5- (2-аминоэп 1 л) тиометил .имидазола в 10 мл диметилформамида и получегщый раствор нагревают в течениеночи на паровой бане. После концентрирования ипоследутащей хроматографической очистки продукта на колонке с силикагелем получают 1,2 гоцелевого соединения с т. пл. 90 - 94 С, содержащегонеболыцое количество воды,Найдено,%: С 47,4; Н 5,9; М 27,6; 815,5.С 16 Н 24 та 82 "3% Н 2 ОВычислено,%: С 47,5; Н 6,3; М 27,7", Б 15,8,П р и м е р 3, Дихлоргидрат й . 2 - (2 пиридилметилтио) .этил -й - 2- (4.метил -5. имидаэо.лилметилтио) этил .пгомочевины,Раствор 7,8 г йодгидрата 8- метил. й(4-метил -5- иъа 1 дазолил) .метилтио -эппл.ди.тиокарбамата и 6,6 г 2- (2-аминоэтил) -тиометил.пиридина в этаноле, содержащем 0,45 г натрия,нагревают с обратным холодильником 20 час. Послеконцентрирования и хроматографической очисткипродукта на колонке с силикагелем получают целе.вое соединение, которое концентрируют до образования гигроскопического дихлоргидрата.Найдено С 15,4%.С 1 6 Н 2 з ИР Бз 2 НСВычислено С 15,6%.П р и м е р 4, М. 2- (3-пиридилметилтио)- зтил .ч. 2- (4-метил -5- имидазолилметилтио)-этил .тиомочевина.При реакции 6,6 г 3- (2-аминоэтил) тиометил пиридина с 7,8 г йодгидрата Б.мегил- М - 2"(4-метил -5- имидазолилметилпго) .этил .ди.тиокарбамата аналогично примеру 3 получаютцелевой продукт в виде некристаллического осно.вания, содержащего неболыпое количество этил.ацетата,Найдено,%; С 50,2; Н 6,3; й 17,5.С 16 Н 2 З 15 БЗ +3% СНЗ СООС 2 Н 5 тВычислено,%: С 50,5; Н 6,2; 1 17,8.П р и м е р 5, ч, М.бис. 4- (4.имидазолил).бутил -тио;,ючевина. 4- (4-Ар,пиобузил) имидазол обрабатывают последовательно сероводородоми йодистым метилом, как описано в примере, иполученный йодгидрат 8-метил. 4- (4-имидазо.лил) . бутил - дитиокарбамата обрабатывают4. (4-аминобутил) .Имидазолом и этилатом натрия вусловиях примера 1 .Остаток, образовавшийся при концентрировании, кристаллизуют из смеси этанола с водой и изсмеси этанола с эфиром и получают твердый про.дукт, который перекристаллизовывают иэ боль.шого объема ацетонитрила и получают целевойпродукт с т. пл. 137 - 138" С,Найдено,%: С 56,1; Н 7,4, М 26,1; 89,8.Вычислено,%: С 58,2; Н 7,6, 826,2; ч 10,0,П р и м е р б. ч,й-бис. 2- (3 бромпнри.дилмеплтио) -этил .ч" -циапгуанидин,.ь. Раствор 2,38 г интрига натрия в 10 мл водыпо каплям добавляют к переменНваемоц смеси4,8 г З.амино 2. Оксиметиллридина, 10 мл48 о.ной бромистоводородной кислоты и 5 мл водыпри 0 - 5 С. Полученный раствор соли диазоннядобавляют к горячему раствору 2,5 г бромистоймеди (1) в 60 о.ной бромистоводородной кислоте.После прекращения вьщеления азота смесь нагре.вают на паровой бане в течение 30 минразбавляютее водой и насыщают сероводородом. Послефильтрования, концентрирования до неболыцогообъема и экстракции хлороформом получаот 4,8 гЗ.бром- оксиметилпиридица,Этот продукт растворяют в 50 мл вогцОй48%.ной бромистоводородной кислоты, к растворудобавляют хлоргидрата ццстеамина 3,22 г ц растворНагревают с обратным холодилыгиком в течение6 час. После концентрирования и перекристалгизации из водного этанола получают 6,1 г дцбром.гидрата 2. (2.амицоэтил)-пгометнл . 3 - бромпцридина с т,. пл, 252 - 254 С.Найдено,%: С 23,7; Н 3,4; И 6,7; 87,9,Сз НВгйг 8 2 НВгМВычислено,%: С 23,5; Н 3,2; М 6,9; 87,8.. При реакции диметилциандитиоимидокарбоната с 2- (2-аминоэтил) .тиометил -З.бромгиридином, проведенной по примеру 2, получаютч.диан- й - 2- (З-бром.2-пиридил) -мепюлтно. 35этил- метилизотиомочевицу. Смесь 1,4 г этогосоединения и 2 г 3 бром.2- (2 амццоэпЛ) -тиометил -пирцдцца нагревают 6 час при 40 С. Полученный продукт кристаллцзуют цэ нэопропцлацетата, иэ водного изопроцацола и получают 1,1 г 4 Оцелевого продукта с т. Лл. 118 - 119 С. Найдено,%: С 40,0; Н 3,8; М 15,9; Вг 29,5; 8 11,9,С 8 НЯ О 6 В 2 82Вычислено, %: С 39,7: Н 3,7; М 15,4; Вг 29,4;8 1 1,8,П р и м е р 7, Ы,-бис-2- (2-пцридцлметилтио) .этил . М"- циангуацидиц.. При реакции 2- (2-акцОэтнл) -иОыептл пиридина с диметилциандитиоимидокарбонатом, 5 Опроведенной по примеру 2 получают И.ццац.й 2- (2-пиридцлметилпО) -этил .8. метнлцэотиомочевину с т. пл, 85 - 88 С (цз смеси цзопропцло.вого спирта и эфира) .Найдено,%: С 49,6; Н 5,4; ч 21,0: 824,0, уСНача 8Вычислено,%: С 49,6; Н 5,3; й 21,0; 8 24,1.. (2.аминоэпл) .пиридииом способом, Оццсацньг,. 4в примере 6, получают целевой продукт с т, пл.78-80 С,Найдено,%: С 56,2; Н 5,7; й 21,9; 816,5,С 8 Н 2168 ,Вычислено,%: С 55,9; Н 5,7, ч 21,7;8 16,6,П р и м е р 8. й,й бис. (2-тиазолил.метилтио) - этил В" циангуанидин,Раствор 1,74 г 2 (2 аминоэтил) -тиометил-тиаэола в этацоле медленно добавляют при переме.шивали н комнатной температуре к раствору1,46 г диметилгшандипгоимндокарбоната в этанолви оставляют на ночь при комнатной,температуре.При фильтровании отделяют М-циан.й. (2.тив.золилметилтио) - этил -8- метилизотиомочевину,которую обрабатывают 2 (2.амнноэтил) -тиометил -тиазолом и пиридицом в условиях примера 2.После коштг цтрировацця и хроматографическойочистки ца колонке с сцлнкагелем получают 0,25 гоцелевого продукта с т. пл. 66 - 68 С.Найдено,%: С 42,0; Н 4,6; М 21,0.С а Н в 168 аВьгцСлено,%: С 42,2, Н 4,6; й 21,1,П р и мер 9. Сульфат М й -бис.2.(4.метцл -5- имцдаэолил) -ыепЛпО -этил .гуанидина,1. Раствор 2,29 г М. (4-метил.5- имида.80 шц) .МепптО -эп 1 -иОмочевины и 1,56 Гйодистого метила в 5 мл метанола выдерживаютпрц комнатной температуре 18 час и получают 2,3 гйоднда 8-метил. М. (4 метил -5- имидазолил)метитпцо -этил -тноурония с т. пл.1128-131 СЭтот йодщ концентрируют до соответствующегосульфата лрц Обработке ионообменной смолой. Раствор 20 г сульфата тиоуроння и 9,2 г4-метил- (2 змццоэтил)-тиометил. Нмидаэола вводе нагревают с обратным холодильником 2 час.После коццецтрцровашя и перекрнсталлиэации иэсмеси эгацола и метанола получают 9,8 г целевогопродукта с т. Лл. 138 - 139 С.Найдено,%: С 42,8; Н 6,2; М 23,1; 8189.С 6 Пт, И 8, 1 Д Н,80 а;Вьцисвецо,%: С 43,2; Н 6,3; й 23,5; 819,2,П р и м е р 10. Трнхлоргидрат М.(4-метцл -5- цмидаэолнл) -метилтио- зтил. й4- (4-цмидаэоггил) -бутил -гуанидиеа,Раствор 2,93 г сульфата 8-метил-Й. 12 - (4 ме. ил 5- имндазолцл) .меплтцо -этил тиоурония и 1,39 г 4- (4-аьшцобупгл) -имидазола в 10 мл воды еагревают с Обратным холодильником 3 час Оста ток, полученный прц концентрировании раствора, превращают в свободное основание с помощью цоцообмеццсй смолы ( Н А 401) в 0 Н-форме, а затем наносят его ца слабокислотную катионообмсшую смслу (С 650) в Н+-форме и элюируют раэбавлеццой соляной кислотой. Элюат концентри. руют ц остаток крцсталлиэуют из смеси этанола и эфира, цол 1,"ают 1,9 г гелевого продукта (с т,пл.170-172 ) .Найдено%: 3 23,8С 5 Н 2 5 й 7 В31101Вычислено,%: 8 23,9П р и ме р 11. Т)эихэОргидрат й,й -бисе(2- тиазолилмепэптио) .этип -гуанииИа,Раствор 2. (2-аминоэтил) -тиометип .тиазолаиз 5 г дибромгидрата и 5,1 г суньэата Б мети й.2 (2-тиазоюгил) .метилтио -этил тиоурония в20 мл воды нагревают 3 часа с обратным холодильником. Остаток, полученный при концентриро.ващп, превращают в свободное основание с по.мощью ионообменной смолыВА 401) в ОН форье, а затем обрабатывают слабокислотной катионо.обменной смолой (С - 650) в Н+.форме и элюиру.ют разбавленной соляной кислотой. Элюат кон.центрируют, остаток экстрагируют эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола, метанола иэфира, получают целевой продукт в виде бесцвет.ных игл с т, пл. 176 - 178 С.Найдено,%: С 32,1; Н 4,6; й 14,2; С)21,0.С 3 Н 19 й 5 В 4 31 С 1Вычислено,%: С 32,3; Н 4,6; й 14,5; С 22,0,П р и м е р 12. й бензолсульфонил- й 1й"-бис- (4- метил. 5 иээндазопил) метил.тио -этил.гуанидин,1, Смесь из 2,36 г 4-метил 5. (2.аминоэтил) тиометип -имидазола 1; З,б г й-бензолсуль.фонил.бис -диметилтиоимидокарбоната в этанолеперемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют и получают й-бензолсульфонил .й . 2- (4 метил.5- иэпдазолил) .метил.тиО .этил- В. метилизотиомочевину. ЭтОт про.дукт обрабатывают 4- мещл- 1(2.аминоэтил) тиометил .имидазолом в условиях примера 2.11. Продукт, полученный после концентри.рования, хроматографируют на колонке с силика.гелем и элюируют смесью этэлацетата и этанола-25 Н 29 й 7 О 233 + 1% С 2 Н 5 ОН;Вычислено,%: С 49,7; Н 5,8; Ь 18,7.Пример 13. й-циан. й -12. (4-метилимидезопипЭ меиитие тип " э 2 2 тиззо.лилметилтио) -эщл -гуанидин,При реакции диметилциандитиоимидокарбонатас 2. (2-аминоэтил) -тиометил .ТиазоэОы, описан.ной в примере 2, получают й-циан.й. 2. (2.тиазолилметиптио) .этил -5. метилизотиомочевину.При сплавлении 2,15 г этого соединения с 2,02 г4-метил. (2-аминоэтил) -тиометил -имидазолана паровой бане в течение 6 час и поспедующеихроматографической очистке на колонке силикагеля смесью этилацетата и изопропилового спирта(5:1) в качестве элюента получают целевой про.дукт.Найдено,%: С 45,7; Н 5,4, й 24,5.э-5 Н 2 1 й 7 83Вычислено,%: С 45,5; Н 5,4; й 248.П р и м е р 14, й.2 (З.бром.2- пиридил..(3 метил .2- пиридилмещлтио) -зтил -гуанидин.При реакции днметлщандигиоимидокарбонатас 2- (2-амнноэтил) .тиометил -3- метилпиридином,как описано в примере 6, получают целевой продукт с т. пл. 135137 С (из смеси хлороформа иэфира),Найдено,%: С 57,7; Нб,4; й 20,0; 815,2.С 2 0 Н 2 6 йб 82Вэзтвслепо%: С 57,9; Н 6,3; й 20,3; Б 15,5;П р и м е р 17, й щэан й- (4-имидазолил) -пропил) й". 2. (4 метил .5- имидазопил.мещптио) -этип .гуанидэн,При реакИи 3,5 г й-циан.й (4-метил.5 имидазолиыепэгтио) .этил - Я. мещпизотиомоквины с 5 г 4- (З.аминопропил) -имидззола при120 - 130 С получают 1,7 г целевого продукта с т.пл. 140 - 142 (иэ смеси изопропипового спирта иэфира) .Найдено,%: С 518; Н 6,5; й 32,1; 5 9,250С 5 Н 22138Вычислено,%: С 52,0, 11 6,4; й 32,3, Ь 9,3.П р и м е р 18. Трипикрат Я,й 1-бис- ,л.. гуан 1 йа.В условиях примерз 9 й. 3 (4-метил 5. Имицазонилметилтио) -пропил щомочевину обраба.тыванэт йодистым метипом до Образования ионинаБ.метил й. 3 (4.метиливэазэээээ 6 е Иэи )- пропил .тиоурония, кнорый пргврипею при60го где Я, и Яг могут быть одинаковыми илираэлищымп и каждый означает группуНет СНг 2(СНг) и,где Нет - имидазол, пиридин, тиазол, незаме.щенный или замещенный низшим алкильиым25 радикалом или галогенолп2 - сера илн метнлен, и равно 1,2 или 3;Х - сера или йУ,где У - водород, цианоили феннлсульфонилгруппа, при условии, если у -водород, 2 - сера,о тли чаю щий с я тем,что соединениеобщеи формулы П где А - низший алкпл, Я, и Химеют указанноезначение,40 подвергают взаимодействию с амином общейформулыЯг йНггде Яг имеет указанное значение,при 20-140 С.2. Способ по п, 1, о т л и ч,а ю щ и й с я тем,что соернненне общей формулы 11,где У.циано- илифенилсульфонилгруппа, предварйтельно об раб в.тывают солью серебра.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что про,есс проводят в среде растворителятакого, как этанол, пиридин, вада или диметилформамид.Источники щ 1 формации, принятые во вниманиепри экспертизе:55 1. Выложенная 1 заявка ФРГ Иф 2231985,кл. 12 р 101, 11,01,73,ЦНИИПИ Заказ 1341/115 Тирак 550 Филиал ППП "Патент", г, Ужгороп, ул. Проектиал, 4 559647обработке иойообменной смолой в хлорид ипоследний при реакции с 4-метил .5. (З-аминопро.пилтио) .метилимидазолом, как описано в примере 9, превращают в целевой продукт с т, нл.230-235 С.П р и м е р 19. й.циан. й, й". бис. 3. (5.-имидазолилпропюф гуанидин.При реакции диметилциандитиоимидокарбонатас эквивалентным количеством 5. (3-пропиламин)вмазала, как описано в примере 2, получаютй.циан.й 3. (5-имндазолил) .пропил -8- метилизотиомочевину, которую сплавляют с 5-(Зпропиламино) -имидазолом на паровой бане в течение 6 час и после хроматографическай очистки наколонке . силикагеля и перекристаллизацнн водойполучают целевой продукт с т. пл. 116- 1.18 С.П р и м е р 20. й.пиаи- й, й"- бис. 4-(2.тиазолил) -бутил 3. гуанидин.При реакции диметилциандитиоимидокарбонатас эквивалентным количеством 2- (4-бутнламино)тиазола, как описано в примере 2, получаютй-циан. й" - 4- (2-тиазолил) бутил 3 -8. метилизо.тиомочевину, после нагревания которой с обратнымхолодильником и течение 7 час в пиридине полу;чают целевой продукт с т. пл. 59-6 1 С (из. эфира),П р и м е р 21. Трипикрат й. 3. (2-тиазо.лнл) .нропил й 2 (4-метил 5- имидаэолилметилтио) этил 3 гуанидина.При нагревании с обратным холодильникомраствора сульфата 8. метил - й - 2. (4-метил5.(3 аминопропил) тиазола в водном этаноле в течение 2 час получают целевой продукт с т, пл,149-151 С.П р и м е р 22, й. 2 (3 бром.2- ппридилметилтио) -этил . й" 2- (4-меп 1 л .5. нмидазолилметилтио) .зтил .гуанидин,При реакции 2,9 г сульфата 5. метилй 2 (4-метил5- имидаэолил) -метилтио .этил-бромпиридином (из 4,5 г дибромгидрата получаютцелевой продукт, который вьщеляют в виде тргпикролоната с т, пл, 147 - 149 С (из метанола) .Найдено,%: С 44,4; Н 4,1; й 20,2; 85,0;Сг аНгз йа Вг 8 гВы ислено,%; С 44,7; Н 3,8; й 20,4; 8 5,2.П р и м е р 23. й 2- (4-метил .5- имндазолил) .метилтио .этнл 3 .й.13. (4-метил .5 имидазолил) - метилтио -пропил. гуаниднн,Раствор 2,9 г сульфата 5-мет л й.2- (4-метила5. имидаэолил) .метилтно этил- тиоурония и4-метил 5 (З.аминопропил) -тиометнл 3 ими.дазола (из 4 г дибромгидрата) в 15 мл воды нагре.вают 3 часа с обратным холодильником. Полученный продукт превращают в трипикролонат (2,3 г) ст, пл. 1,59 - 161 С (из метанола) . 10Найдено,%: С 46,9; Н 4,3; й 22,5; 85,4.С 1 а Нг г й 7 8 г 3 С 1 о На йа 051Вычислено,%: С 47,1; Н 4,4; й 22,7; 85,5.Прн обработке трипикролоната в водном мета. ноле ионообменной смолой 1 ЯА 400 (С ) получают трихлоргиррат в виде стекла,Найдено,%: С 21,3%.С 1 аНггй 8 г ЗНС;Вычислено,%: С 21,7 Формула изобретения 1. Способ получения гетероциклических соеди.пений общей формулы 1.