Способ получения бензиламинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАЗЕйвУ Союз Советских Социалистицеских Республикосударстнннный номнтетСовета й(нннотроа СССРно делам нзобретвннйн отнрмтнй К 547.554, .07(088.8) 30.04.76. БвллЕтЕнь16 ковання описания 231177(72) Авторы изобретен Иностранцы оганнес КекЭигфрид Пюшман и Клаус-Рейнгольд НГерд Краге Иностранная Фирма Д-р Карл Томэ ГмбХ(71) Заявитель 54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ВЕНЭИЛАИИИО 1Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе бензиламинов, которые облаф дают биологической активностью и мо гут поэтому найти применение в меди цине в качестве фармакологических препаратов.Известны производные бенэиламинов, которые обладают биологической активностью, в частности известен способ получения аминогалогенбензиламинов общей формулы что галогеинформулы ензиламнн о ую 1 з т 1(г вИ СН -утВг ,где один иэ Х или У - хлор бром, а другой - незамещенная группа;%и, в , прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный ациклический алифатический углеводороднь(й радикал с 1-6 атомами углерода или цнклоалкнлт аралкил или арил или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-.членное гетероциклическое коль цо, которое может быть также замещено алкнлом с 1-6 атомами углерода или их солей, заключающийся в том,илиамино-,(23) Приоритет 1 Р 231 б,з 25. 9 Р 1) Р 2320967,8 Р 2346743.8где к и 1 имеют указанные вышезначения; один из 2 или А - нитрогруппа, а другой -"хлор нли бром,10 подвергают восстановлению с последщим выделением целевого продукта ивестными методами,Однако отсутствуют сведения о спсобе получения бензиламинов общей18 формулы 1 ОНсн) где Н хлор или бромеводород, хлор нли бром3 з разветвленный алкил с3-5 атомами углерода, который можетбыть замещен 1-3 гидроксильными груп"5 пами, илн группа Формулы 1 аАгде- водород, оксигруппа илиалкил с 1-4 атомами углерода;и - целое число 0,1 или 2;А и В - водород или вместе образуютгруппук-- М у ) е5где- водород или низший алкил с 1"2 атомами углерода- целое число 1 или 2;- неразветвленный или4разветвленный алкил с 1-4 атомамиуглерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3-4 атомамиуглерода, или водород, в случае,если н имеет укаэанные вьме значения,кроме водорода, или16- разветвленный алкил с3"5 атомами углерода, который можетбыть замешен 1-3 гидроксильными грумпами- целое число 1 нли 2,обладающих высокой биологичеСкойактивностью.Предлагают способ получения бенэнламннов общей Формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы 110Ма и, игдв ЬИ,%,% и 6 -имеют укаэанМЫЭ Эааае ЭнаЧЕНМЯ 1Ъ Формил или ацетнл, или4указанные.эышв для Яу значенияЪ - водород или остаток карабомовой кислоты,подвергают восстановлению одниммз известных способов.40Восстановление осуществляют преимущественно каталмтичвскм возбужденным водородом в случае, если %означает атом водорода млм водородом вмомент выдвлвнмя, получвннвак, напри-,рмвр азаммодействмем щелочного металла э спирте, например взаимодействиемнатрия с этамолом, при температурахМежду комнатной м, точкой кипения примвнявмого растворителя. Восстановленмеа.првдпочтмтвльно проводить комплекснымгмдрмдом металла, например ооратомнатрия в пирмдмнв илм алюмогидридомлития в простом эФире илм тетрагидроФуранв., Если в соединении общей форму-лы П И 4 означает форммл или ацетил,эту группу прм восстановлении однвврвменно восстанавливают совместно всоответствующую алкильную гоуппу и/илиЯь " Радикал карбОИОВОй КИСЛОТЫ,то вго во время реакции отщепляют вслучае, если восстановление проводятс водородом в момент выделения илис комплексным гидридом металла,Используемые в качестве исходныхсоединений бензамиды общей формулы П получают, например, взаимодействиемгалогеннда кислоты с соответствующимиаминами, н в,случае необходимости последующего ацилирования,Целевые продукты выделяют известными методами в свободном виде, Соединение общей формулы 1 с органическими или неорганическими кислотамимогут быть переведены в их соли,качестве кислот используют такиекислоты как соляная, фосфорная,бромистоводородная, серная, молочная, винная или малеиновая кислоты,П .р и м е р 1. Й -этил- К -циклогексил,5-дибром-оксибензиламин.0,4 г,н-этил- Й -циклогексил,5-дибром-оксибенэамида в течение5 час кипятят с 0,12 г боргидриданатрия в 20 мл сухого пиридина. Дляразложения избыточного боргидриданатрия добавляют ацетон пиридинзатем отгоняют в вакууме, остатокаэеляют на воду и хлороформ, хло"роформную фазу сушат над сульфатомнатрия и сгущают в вакууме. Остатокдля очистки хроматографируют над силикагелем с уксусным эФиром, Получаштмасло, которое растворяют в этанолеи соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид Й -этил- Й-циклогексил"3,5-цибром-оксибензиламиНа, т.пл, 193-194 С (разложение)П р и м е р 2. Й "этил- И-цикло-гвксил"3,5-дибром"2-оксибенэиламин1 г )"этил" Й -циклогексил"3,5 дмбром"2-окснбензиламида в течение1 час кипятят с 0,17 г алюмогидридаЛития в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана, охлаждают, осторожно смешивают водой, отделяют осадок, вываривают его тетрагидрофураном, объединяют раствор тетрагндроурана и сгущают в вакууме. Остаток разделяют наводу и на хлороформ, хлорофомную фазусушат над сульфатом натрия и сгущают(разложением) .П р и м е р Зй-этил- Й-цикло:гексид,5-дибром-оксибензиламин2,25 г 2-ацетокси-,й-этил- М "циклогексил,5-дибромбенэамида растворяютв 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и,размешивая вкапывают суспензию из0,8 г алюмогидрида лития в 120 мл.абсолютного тетрагидрофурана. Смесьв течение 75 мин кипятят, затем охлаж"дают примерно до 10 фС н смешивают сводойОбразовавшийся осадок отделяюти один раз промывают тетрагидрофуранбм,Объединенные водосодержащие растворытетрагндрофураиа с целью удаления органического растворителя сгущают. По-лученный таким образом водный раствортри раза экстрагируют хлороформом, объединенные хлороформные экстракты сушат над сульфатом натрия и сгущают, Получают 5 -этил- М -циклогекснл,5- дибром-оксибензиламин в виде масла, которое растворяют в этаноле и соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид, т,пл, 193-194 фС (разложение).П р и м е р 4, 35-днбром-оксн- М-(транс-оксицйклогексил-бен зиламин получают восстановлением 3,5-дибром-окси-:Э в (транс-оксициклогексил)-бензамнда алюмогидоидом лития по примеру 2. Т.пл. гндрохлорнда 212-218 С (разложенне), )яП р н м е р 5, 3,5-Днбром-окси-М в (транс-окснцнклогекснл)-бензиламнн получают восстановлением 2-ацетокси,5-дибром-.й-транс- -оксициклогексил)-бензиламйда алюмогидридом лития аналогично примеру 3. Т.пл, гидрохлорида 212-218 С (разложение).П р и м е р 6, 3,5-Дибром-оксн-,й -(цис-оксицикЛогекснл)-бензиламин получают восстановлением 3,5-дибром-окси- И-(цис-окснциклогексил)-бензамида алюмогндрндом лития по примеру 2. Т.пл. гидрохлорида 216-218 дС (разложение).П р и м е р 7. 3,5-Дибром-оксий -(цис-оксициклогексил)-бензиламин получают восстановленнем 4-ацетокси,5-дибром-,й -(цис"оксицик= логексил)"бенэамида алюмогидридом лития по примеру 3. Т,пл. гидрохлорида 216-218 фС (разложение).П р и м е р 83,5-Дибром 4"оксй" .Й -(транс-оксициклогексил)- бензиламин получают восстановлением 3,5-дибром-окси- Й "(транс-оксицикло-4 ф гексил)-бензамида алюмогидридом лития по примеру 2. Т.пл. гидрохлорида 215-215,5 С (разложение).П р и м е р 9., 3,5-Дибром-окси- И -(транс-оксициклогексил)-бензил амин получают восстановлением 4-ацеток- си,5-дибром- -:(транс-оксициклогексил)-бензамида алюмогидридом лития аналогично прйиеру 3. Т,пл. гидрохлорида 215-215,БАС . (разложение). .П р и м е р И 3,5- Дйбром-окси-трет.-пентилбензйламии.0,8 г 3,5-Дибром-окси.",И -трет" пентилбензамида с 0,3 г боргидрида натрия в 30 мл сухого пиридина в те чение 5 час кипятят с обратным холо" дильником. Дляразложения Избыточного боргидрида натрия добавляют небольшое количество ацетона и пиридин отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в горячем 2 н, растворе соляной кислоты, Фильтруют, подщелачивают 2 н. раствором аммиака и три раза экстрагируют хлороформом путем встряхивания.Органическую фазу сушат суль,Фатом натрия и сгущают. Для дальнейщей очистки сырой продукт хроматографируют хлороформом уксусным эфиром (2:1) с силикагелем, Полученноеоснование растворяют в небольшомколичестве ацетона, подкисляют соляной кислотой в этаноле и гндрохлорид3,5-дибром-окси-трет. пентнлбенэи-ламина путем добавления простого эфира доводят до кристаллизации, Т.пл,202-206 фС (разложение из воды).П р н м е р 11, Н -Этил- Й-циклогексил,5-дибром-оксибенэиламииполучают восстановлением Й"этил-,8-- М-цнклогексил,5-дибром-оксибензамида алюмогидридом лития попримеру 2. Т.пл. гндрохлорида 180181 фС (разложение).П р и м е р 12. 3-Бром-оксий в (транс-оксициклогекснл)-бенэи-ламин получают восстановлением 3-бром-2-пропионилокси- )4-(транс-бксициклогексил)-бензамида алюмогидридом лития по примйру 3. Т.пл. гидро"хлорида 194-196 С (разложение).П р и и е р 13. 3-Бром-хлор" Й-циклогексил-окси- М,-метилбеиэиламин получают восстановлением3"бром-хлор- .Й -циклогексил-оксида- М -метилбензамида алюмогидрндом.лития по примеру 2, Т,пп, 136-138 С.П р и м е р 14. 3,5-Дибром" Ив (диокси-трет.-бутил)-2-оксибеизиламин получают восстановлением 3,5"дибром-,)4 в (диокси-терт.-бутил)-2-оксибенэамида алюмогидридом лития попримеру 2, Т.нл. 187-189 С,П р и и е р 15. 3,5-Дихлор-.й-(диокси-трет.,-бутил)-4-оксибензиламин получают восстановлением 3,5-дихлор- М "(диокси-трет.-бутил)-4-оксибенэамида алюмогидридом ластик по.примеру 2. Т.пл. гидрохлорида 166"169 С (разложение).формула изобретения1. Способ получення бенэиламииов общей Формулы 1а, и,"Вовгде Най - хлор или бромуМ - вопород; хлорМйи бром. В разветвленный влкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными групаамй или группа Формулы 1 а51269 б Составитель Т. Власова РеЦактРЫ Тд Рыбйлоуу Техред И.Левицкая Йоооектоо цдовалв Заказ 752/548 Тираж 576 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий3035 е Москву ЖРаущская наб 8 45 филиал ППП фПатент г. Ужгород., ул. Проектная, 4где- водород, оксигруппа илиалкил с 1-4 атомамиуглерода- целое число 0,1 или 21 А и В . - водород или вместе обра 5 зУют гРУппУ (Яз- - Из)щгде Й- водород или низший алкил с 1-2 атомами углеродамив - целое число 1 или 21)14 - нераэветвленный или раэ 10 ветвленный алкил с 1-4 атомами угле рода, алкенил с 2-4 атомами углеро.да или циклоалкил с 3"4 атомамй угле рода, или может быть водородом, в случае, если Ж имеет указанные вы- ц ше значения, кроме водорода, или М разветвленный .алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильньеи группами;6 - целое число 1 или 2, илц их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем что соединение общей формулы И0Я-)-и,(иа 1) овгде Ис 66, Я, Мз и В - имеют укаэанные выше значейия)В 4 - Формил или ацетиж,ЗО укаэанные вь 3 ше для М 4 - значения% - водород или остаток карбоновой кислоты подвергают вос 1 становлению одним иэ известных методов с последующим выделением целево-.го продукта известным способом в сво"бодном виде или в виде соли,2. Способ ио п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводятв растворителе, например пиридине,простом эФире или тетрагидрофуране,3Способ по пп.1,2 о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс восстановления проводят каталитически вслучае, если Й 4 - водород, каталитически.или комплексным гидридом металла, в случае, если Ф - водород илиостаток карбоновой кислоты, при температуре до точки кипенияпримененного растворитея.Приоритет, по приэнакаифФ 6473 при Н.)1 -хлор или бром;%и К -(исходное, соединениеФормулы й ) -, нераэветвленный или раэветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углеродаилн циклоалкил с 3-4 атомами углерода,илн водород;/Формулы П ) - Формил нли ацетил;Я (исходное соединение формулы П) - водород или остаток карбоновой кислоты; 17.09.73 при З- разветвленный алкил с 3"5 атомами углерода, который может быть эамещен 1-3 гидроксильными группами.