Способ получения мезо-3, 4-ди(п-оксифенил)1, 1, 1, 6, 6, 6 гексафторгексана(ф-эстрола)или его эфиров

Союз Соввтскнз Социапистимесиих Республик(61) Дополнительно 22) Заявлено 28.10.71(21) 1709539/23 4с присоединением заявки51) М. Кл.С 07 С С 07 С С 07 С 43/12 Зс 12 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Г. Ши упольски Институт ср Всесоюзный кой ССР, мико-фар лацевтическокузнецкцй химикоаяви;елн ститут им 2 бу получениянэстрола, всил)-1, 1, 1, иров, кототся к спосалогов си,не извес о,4- 10афторбшей в об получения м ,1,1,6,6,6-гек или его эфиро упных ЙО 20 типа.Все п НЗСН.,СО использова 3 Оз юй на где 1 -Н; СН 3, СН Сз 3 СН 2 СО, основан не уступают о действия цзильбестролу, евосходят их. ется нцжеириенные соединен тся в том, что ил, 3, 3-трифтор,известных реакции, заклю две молекулы 1-бром-ф Изобретение относи новых фторированнь".х а частности мезо,4-ди 6,6,6 гексафторгекса.рые могут найти прим Соединения типа си в алифатической частиОЛ ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Э, А. Рудзит, О. М. Кулябко, Л. и Ю, А. фиалкованической химии АН Украиннаучно-исследовательский хиСерго Орджоникидзе; Нова мацевтический завод СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕ 30-3,4-ДИ- (п-ОРСИФЕНИ-1,1,1,6,6,6-ГЕКСАфТОРГЕКСАНА ( Г -ЭСТРОЛА) ИЛИ ЕГО ЭфИтОВ пропана кондецсцруют друг с другом в условиях гцдрированцч в присутствии катализатора Адамса, полученный прц этом меао,4 дифенил,1,1,6,6,6-гексафтаргексан нитруют, образовавшийся мезо,4-дц- (и-нитрофенцл)-1,1,1,6,6,6-гексафторгексан последовательно восстанавливают, диазотируют,полученное дцазосоедцнение разлагают вкислой среде, а затем аццлируют ангидридомили хлорангидридом в присутствии шелочныхгентов или алкилируют. РРелевой продуктыделяют известными приемами,Предложенный способ на основе аостфторорганич ских соединений позволяет расширить ассортимент эстрогенных гормоновс новыми фармакологическими свойствами.Полупродукты вышеуказанного синтеза могутслужить основой для получения разнообразных физиологически активных вешеств новопо эффективности гормональногвестным синэстролу и диэтилса в некоторых случаях даже првведенными приемами. Характеристикасвойств полученных соединений представлена в таблице.П р и м е р 1. Мезо,4-дифенил,1,1,6,6,6-гексафторгексан,В склянку для гидрироваиия загружают45 г 1-бром-фенил-З,Зь,З-трифторпропана,100 мп метанола, 0,25 г катализатора Адамса и гидрируют при атмосферном давлениидо прекрацения поглощения водорода. Катали- щзатор отфильтровывают, фильтр и склянку промывают 1 00 мл эфира и смешивают с основным раствором. Фильтрат разбавляют водой,эфирный слой отделяют, а из водного слоядополнительно извлекают продукт реакции 15эфиром (Зх 50 мл). Эфирные экстракты сушат хлористым кальцием эфир отгоняют,остаток охлаждают до 0 С и выдерживаютпри этой темпеотуре в течение 12 час.Выпавший осадок отфильтровывают, промт Овеют колодным метанолом и сушат. Выходсухого продукта 5,92 г; т.пл. 147-148 С,После пеекристаппизации и; метанолаполучают 6,15 г мезо,4-дифенип,1,1,6,6,6-гексафторгексана (16,7%);", пп. 149-,И150 С.П р и м е р 2. Мсзо,4-ди-(й-нитрофенип)-1,1,1,6,6,6-гексафторгексанВ трехгорлую колбу емкостью 5 о 0 мп,снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой и баей дпя охлаждения, загружают 20 г мезо,4-дифенил,1,1,6,,6,6-гексаргоргексана и 200 мл перегнанного уксусного а гидрида. Сусг.знзию слегканагревают до растворения, охлаждают доо0 С и при этой температуре постпенно приливают 240 мл предварительно приготовленной нитрующей смеси (1;1) перегнаннойазотной кислоты (уд,вес. 1,52) и уксусногоангидрида. После добавления реакционную40осмес. выдерживают при 0-2 С в течение6 час, после чего, оставляют на 12 час вхолодильнике. Затем реакционную смесь выпивают в 700 г мелко измельченного льда45и перемешивают в течение 2 час. Выпавшийосадок отфильтровывают, промывают водойдо нейтральной реакции и сушат. Выход смеси изомеров 25,15 г (99,8%); т.пп. 21719,5 С, Дважды перекристаппизовываютов ледяной уксусной киспоте, Выход параизомера 20,42 г,81%); т,пп. 236,5-237 С,При окислении азотной кислотой в запаяннойампуле при 220 С образуется О-нитробензойиая кислота с выходом 60%.65Найдено, %: Й 6,24; 6,36.С 18 Н 146 2 О 4Вычислено, %, Й 6,42.П р и м е р 3. Мезо,4-ди(й-аминофенип)-1,1,1,6,6,6-гесафторгексан,6 О В склянку для гидрирования загружают436 г мезо 3,ди-(й иисрафечип)-1,1,1,6,6,6-гексафт ргексана, 250 мл метанола,0,05 г катализатора Адамса и гидрируютпри атмосферном давлении до прекращенияпоглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат разбавляют эфиром (1:1),промывают водой и экстрагируют 1%-нымраствором НС (Зх 100 мл), Экстракты обрабатывают активированным у.пек;обавляют 300 мл концентрированной соляной кисолоты, охлаждают до 0 С и выпавший осадокотфильтровывают. Выход сухого дихлоргидрата мезо,4-ди-(й-аминофенил)1,1,16,6,6 гексафторгексана 4,07 г (90,6%); т,пп.350 оС.При обработке водного раствора дихлоргидрата раствором едкого натра получают мезо,4-ди-(й-аминофенил)-1, 1, 1,6,6,6-гексафторгексан; т.пп. 201-201,5 С (этаноп).оНайдено, %: Р 30,30; 30,34.С 8 Н 18 Г 6 й 2,Вычислено, %; Г 30,33,При ацетилировании уксусным ангидридомополучают диацетат; т,пл. ) 350 С,Найдено, %: Г 24,39; 24,65,С 22 Н 2 Г 6 202,Вычислено, %: Г 24,78. 1П р и м е р 4. Мезо,4-ди-(Р-.оксифенил)-1,1,1,6,6,6-гексафторгексан ( Р- -эс-рол).В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 1,8 г дихлоргидрата и постепенно приливают воду до полного растворения осадка. К полученному раствору при комнатной температуре приливают 15 мл концентрированной НС и постепенно 80 мл 1% ного раствора нитрита натрия. Конец реакции диазотирования определяют по йодокрахмальной бумаге, После слива раствора нитрита натрия смесь переме шивают 1 час и полученный раствор диазосоединения постепеннокивают в 350 мл кипящей 50%-ной серной кислоты. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме при 70 С. Выход сухого техниоческого Р -эс-ропа 1,44 г; т. пл. 227- 2" 9 С.Полученный технический продукт ацетипируют 20 мл уксусного ангидрида в присутст вии 0,5 мп пирпдина при 70 С в течение 2 час, Продукт реакции выделяют разбавле нкзм водой, осадок отфильтровывают и промывают 10 мл эфира.Сухой осадок диацетата Г эстрола кипятят с обработанным холодильником в 30 мл3%-ного метанольного раствора едкого натра,после чего реакционную смесь разбавляютводой и обрабатывают активированньм г;лем. фильтрат подкисляют соляной кислотойи, получают 1,23 г . Р -эстрола (82%), бе:лый кристаллический порошок; т.пл, 236,5237 С (этанол),Найдено, %: Р 30,1; 30,27.С 18 Н 1 Г 6 О .Вычислено, %: Г 30,18.Диацетат ф -эстрола получают пэ описанной выше методике, примененной для очистки технического продукта. Выход диацетата когичественный; т.пл, 186,5- 187 оС (уксусная кислота).Найдено, %: Р 24,81; 24,92.С 22 Н 20 604Вычислено, %: Г 24,65.Дипрогионат Г -естрола. В трехгорлуюколбу на 60 мл за.ружают 1,89 гэстрола, 10 мл пропионового ангидрида ио0,5 мл пиридина, Смесь нагревают до 70 С,выдерживают при этой темпера,уре в течение 1 час, после чего разбавляют водой иполученный осадок отфильтровывают. Выходоколичественный; т,пл. "96,5-197 С (этанол).Найдено, %: Р 23,12; 23,30,С 24 Н 24 1604Вычислено, %;23,28,732Ди - ( фРрУ - .трифтор)-пропионат Ф-эстрола, В трехгорлую колбу емкостью250 мл загружают 1,89 г1зстрола,100 мл сухого бензола и 1,6 г хлорьнгид 5 рида Я .РуУ -трифторпрогионовой кислоты. Смесь охлаждают до 7 оС, и постепенно6приливают раствор 2 мл пиридина в 10 млбензола. Реакционную смесь перемешивают2 час, а затем выдерживают при комнатнояЮ температуре в течение,5 час и промыва-.ют водой (Зх 100 мл). Бензольный слой сушат хлористым кальцием, бензол упвривают,гостаток промывают эфиром и дважды кристсллизуют из этанола, Выход ди-(уф-три 15 фтор)-пропионата Г -эстрола 1,1 г (37%);т.пл. 198,5-199 С,Найдено, %: Р 38,19; 38,37.С 24 Н 18 1;Р 4Вычислено, %; Г 38,17.Мезо 3,4-дп-(п-.,1 етоксифекчл)-1,1,1,6,,6,6-гексафторгексан. В трехгорлую колбуна 100 мл загружают 1,89 г Р -эстрола,5 мл 40%-ного раствора едкого натра и1 Г мг диметилсульфата. Смесь нагреваютодо 100 С, выдерживают при этой т .мпературе в течение 10 час, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 50 мл20",-ного раствора едкого натра. Выпавший30 осадок Отфильтровывают, промывают водойи кристаллцзуют цз 40%-ного изопрппилового спирта. В:ход 1,24 г (61%), т.пл. 192193 С,- р Щам фо З ощ фо, охд.ф 4 Й д а. а ж а. Л йВ м оба 3;ою ,фф о д о афд фодфхй йБай 0 оф "а.0 И е д-,о -о ф б ф Ж ф ф ре й Ю Ж м Й Ф 10 й (9 т 1 вооой кЯ ф434732 Составитель М. МеркуловаРедактор Е. Герасимова Техред М. Пикович Корректор Н. Зинзикова Заказ 74 Тираж 576 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам иэобрете. ий и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул, Гагарина. 101 Формула изобретенияСпособ получения меэо,4 ди-(и-оксифенил)-1,1,1,6,6,6-гексафторгексана ( Р эстрола) или его эфиров общей формулыСРб где к - Н; СН 3, СНЗСО; СНЗСНСО;С РЗСН 2 СО, о т л и ч а ю щ и й с я тем,15 что две молекулы 1-бром-фенил,3,3-трифторпропана конденсируют друг с друго,в условиях гидриоования в поисутствии катализатора Адамса, полученный при этоммезс 3,4-дифенил,1,1,6,6.,6-гексафторгексан нитруют, обраэовавшиися мезо,4-ди(п-нитрофенил)-1,1,1,6,6,6-гексафторгексан последовательно во:станавливают, диаэотируют, полученное диазосоединение разлагают в кислой среде, а затем апилируютангидридом или хлооенгиаридом в присутствии щелочных агентов илп алкилируют и выделяют целевой продукт известными йриемами.