433675

Союз Советски Сфциалистичвших РеспубликОП ИС АНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ,07 (088.8) Государственный комитет Совета Министров СССР ао денем изобретений и открытий. Опуб ано 25,06 бликовани дат исания 06.01.7 72) Авторы изобретения Иностранная фирмафЭстеррайхише Штикштоффверке АГф (Австрия)(54 СП НА ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АНДР 2 остапа основа а, содержвще При этом од ьпв . вводят сильную груп стана облад водныхамнностев вольпе крытием кол 20 ую гидро водные андр стввми. Способ на формулыенин производных андроста СН ОН Н Инострвнпыза Шрамм и Карл Шлегль Изобретение относитси к области получении новых производных андростанв, обладающих физиологической активностью.Известный способ получения аналогич: ных производных андростана заключаетсив окислении аминостероида, имеющего двой ную связь в кольце, с последующим восстановлением полученного соединения,Предлвгаемыййспособ получения произн на окислении го двойную связь повременно с рас в положение пу. Новые произ. ают ценными свой,Нили СОН СН гдеГА-С чения,25 занные ью водорода в ворителя, напри- спирта, в присут елочей, преимус образованием цде имею СгН С, НОК Р, - атом л й остаток али водорода, акрило ской, аралифатичкарбоновой кисл тичеической 30е либо аромаи ее имоние ской ислоты ы и О качестве ще а чей - гидра е А иси меси посала отогаленияий; нерасть фильтра - оксисекосола овые кислоты с по мощью подинеральнойе после фильткисления кислоты. рации, пр очистить преимущественноКислоты, получени желании можно полнительной ерекристаллизаци 1где Х-У-С-СН,-С = СН или-С-СН2 2;Н Н У имеют вышеуказанные зн чения, подвергают взаимодействию с моно- или двухатомным спиртом и полученное .соединение восстанавливают комплексным гидридом алюминия в среде органического растворителя, преимущественно натрийди гидро-бис-(2-метоксиэтокси)аланатом, лучше при нагревании, предпочтительно при температуре ь.,кипения растворителя, С, выделением целевого продукта известными приемами.1В качестве растворителей для окисления используют в основном мптвноп и втпноп,где Р-алкил либо арил, или оба остатка Р -этиленовая группа, при этом когда А-С = 0 и Х-У - насыщенная связь, то 4-ый и 5-ыи атомы углерода связаны двой ной связью,заключается в том, что аминостероид формулы 11; соли, окисляют перекис среде органического раст мер низкоалифатического ствии водных растворов щ щественно при 0-25 Со 20-оксисекосоланидановой лы 11 рия или калия.Для разделения реакционной ле окисления рекомендуется сна нать растворитель, а после уд незначительных количеств фракц воримых в щелочи, посредством ции или экстракции осадить СВосстановление, согласно изобретению, можно проводить при комнатной либо повышенной температуре, однако большей .частью его ведут при температуре кипения растворителя, используемого в качестве реакционной среды. При этом температура ускоряет реакцию, Если в качестве исходного материала использовать соединение, которое в положении 3 имеет ацилированную группу -ОН, то во время вос становления отщепляется группа ацила или высвобождается оксигруппа. В качестве восстановителя наряду с гидридами литий- и натрийалюминия используют прежде всего натрийдигидро-бис-(2-ме-15 токсиэтокси)аланат.Для проведения реакции целесообразно .медленно вводить раствор восстанавливаемого соединения в растворителе, инертном по отношению к восстановителю, в 20 предлагаемый раствор восстановителя в том же самом растворителе. Если реакциясначала протекает слишком бурно, необходимо отвести излишнюю теплоту реакции охлаждением. Подходящими растворителями И являются, например, диэтилэфир, диоксан, тетрагидрофуран и бензол.Реакционную смесь можно разделить, как обычно: сначала разрушают восстановитель, добавляя воду; после разделения З 0 появившихся при этом осадков можно получить спирт по формуле 1 выпариванием растворителя до сухого состояния. При этом продукты настолько чисты, что во многих случаях при дальнейшей обработке для по лучения препаратов не требуется никакой кристаллизации.Если нужно получить соединения, где А - группа С-О, необходимо брать соединения, у которых кетогруппа в положении 40 3 защищена посредством кетализации, для предотвращения, коррозии под действием восстановителя. Кетальгруппу затем снова необходимо превращать в кетогруппу, что возможно, например, врезультате возг .действия разбавленных кислот," Кеталиэация, например, возможна при замещениимВодно-или двухатомными спиртами в органическом раствори еле, таком как бензол, в присутствии перхлоркислоты. Одновремен- И но может происходить этерификация карбоксильной группы, прежде всего тогда, когда используют увеличение количества перхлоркислоты в качестве катализатора.Исходные продукты являются новыми и 55 получаются преимущественно тогда, когда стероиды, такие как демиссидин или сола- нидин, не имеющие двойной связи в положении 22, дегидрируют посредством обра-ботки ртутными солями, иэ полученной .60 изомерной смеси отделяют труднорастворимую 22/Я -имониевую соль фракционированной кристаллизацией из метанолалегкорастворимой 16/ К -имониевой соли,после чего эту 22/ Й -имониевую соль вщелочной среде в присутствии смеси иэводы и органического растворителя, смешиваемого с водой, превращают в соответствуюшие 22, 23-ненасьпценные аминостероиды и последние при нагревании до их точки плавления перегруппировывают в соответствующие аминостероиды, которые затем сублимируют и отгоняют,П р и м е р 1. В смесь 4 л метанола с 224 мл ЗОЪ-ной перекиси водородаи 224 мл 30%-ного едкого кали при помешивании добавляют 37,6 г соланид,20/22-диенр -ола. Затем в течение30 час при комнатной температуре проводит реакцию и в вакууме отгоняют метанол, Выпаренный таким образом растворразбавляют 1,25 л воды, а оставшиесяеше основные или нейтральные продуктыудаляют экстракцией метиленхлоридом,Из водной фазы после отгонки остатковпоследнего в вакууме 507 О-ной сернойкислотой осаждают 3-оксиандрост-ен , 17 ф - Я -1- 2" ( 8 )-метил"-карбокси пропил( к ) -метил-оксипирролидон-.5 в виде тонкого осадка,Затем проводят отсасывание, промываниеводой для удаления кислоты и высушива,ние,Выход продукта 61,27 о от теории. После перекристаллизации иэ метанола водыкислота имеет т. пл. 242 С и Цо64,3 (метанол), ВРаствор 1 г ЗЯ -оксиандрост-ен,-16 ф, 17 ф- Ь.-1 -2" ( Я )-метил 3"-карбокси пропил()-метил.,4- 1-(2-метоксиэтокси)аланата и смесь с обратным холодильником;,нагревают 6 час.Затем избыточный восстановитель разлагают осторожным добавлением воды, смесьсоединяют с М 80, фильтруют и осадокпромывают тетрагидрофураном. В результате выпаривания растворителя в вакуумеполучают 0,87 г 3 ф-оксиандрост-ен-)16 ф, 17 ф-Я- 2 (5 )-метил-окси бутил( Р ) -метил-оксипирро 1лидина в виде бесцветного, мелкокристаллического, хроматографически тонкослойного, почти однородного остатка, которыйдважды перекристаллиэовывают иэ уксусного эфира.В результате получают 0,58 г про7дукта (62% от теории), это бесц 2 ветные иглы с т. пл. 142-144 оС и Д = -39,2 (метанол). РП р и м е р 2, К смеси 3,2 л метанола со 180 мл 30%-ной перекиси водо рода 180 мл 25%-ного едкого кали при перемешивании добавляют 30 г 56-соланид(22)-ен-ола. Затем в течение 25 час при комнатной температуре проводят реакцию и в вакууме отгоняют ме танол. Оставшийся раствор разбавляют 1 л воды. Сушествуюшие еше основные1или нейтральные продукты удаляют посредством экстрвкции метиленхлоридом. Из, водной фазы после отгонки остатков мети ленхлорида в вакууме с помошью 50%-ной серной кислоты осаждают 3 -оксицЦ -андростан 17 - Ь -1 - 2 (8 )- -метил" -карбоксипропил( К ) -метил-оксипирролидонв виде зерни стого осадка. Затем этот осадок после отсасывания промывают водой для удаления кислоты и высушивают.Выход продукта 85% от теории. После перекристаллизации из метанола кислотао 23умеет т. пл. 263 С и д 23 = -23,8 (метанол ) . 3Раствор 4 г 33-окси-андростанф, 17 Я -Ь-2 ()-метил"- -карбокси 1 пропил() метил-оксипирролидонв 160 мл абс. тетрагидрофурана и 240 мл абс. бензола медлеййо примешиввют к кипяшему раствору 85 мл 70%-ного бемольного раствора натрийдигидро-бис-(2-метоксиэтокси)аланата в 200 мл абс. бензола. Затем нагревание продолжают еше 1,5 час с обратным холо- дильником, разлагают избыточный восстановитель добавлением 30%-ного натрового щелока, отделяют органическую фазу, промывают ее водой, высушивают с помошьюЙаС и отгоняют растворитель в вакууме, Получают 3 ф -окси-Я-вндростанф, 178 -Ь)-1 2" ( 3 )-метил 4 4 -окси бутил() -метил-оксипирролицин .в виде бесцветного мелкокристаллического остатка.После перекристаллизации из уксусного эфира выход продукта 3,2 г 85% от тео-В) рии, это бесцветные иглы с т. пл. 164- 167 С и Я = -8,9 (метанол),П р и м е р 3. Раствор 0,8 г Зф-" -оксиандрост-9 н-фбф, 17 р -ь 1-1-(2 ( ( 8 )-метил"-карбокси пропил-()- 55 -метил-оксипирролидон, полученногоФ 1по примеру 1 в смеси 36 мл абс. тетра-. гидрофурана и 24 мл абс бензола добавляют в виде капель припомешивании; к кипящему раствору 10 мл 70%-ного бензоль8ного раствора натрийдигидро-бис-(2-метоксиэтокси)аланата в 20 мл або. бензола, После 2 час нагревания с обратным холодильником смесь перерабатывают, как в примере 2, Получают 0,67 г сырого продукта.После перекристаллизации из уксусного эфира выход 3 -оксивндрост-енф, 178 -Ь-2" ( 8 )-метил".-окси 1 бутил( В )-метил-оксипирролидина10,55 г (73% от теории), т. пл. 145- 146 оС и"20 = 40,0 о (метанол),Ь изобретени Предмет 1. Способ получения производных андростана формулы : Сн 0 н СН,ОНА, - . С-О С0 или- алкил, ли - этиленоваяСдО и Х-У-ый атом связью ил, или оба ос гдекада А 4-ый группа, принасышенная1 углерода с гсвязь, товязаныи й м личаюоид формуль остер т выш Н433675- атом водорода, акриловый остаток алифатической, аралифатической либо ароматической карбоновой кислоты или ее имониевые соли,окисляют перекисью водорода в среде 5 органического растворителя, например ниэкоалифатического спирта в присутствии водных растворов щелочей с образованием 20-оксисекосоланидановой кислоты формулы Ш: 16 Сн, Он 15ф указанные энайствию с мономулы 1. Составитель 1,ж"ред Н.Ханеев едактоР Н.Джарарректор дКо ва Заказ /4 Г Изд. И фЩТираж 50 одписное ИИП Государственного комитета Совета Министров ССС по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб 4 редприятие Патент, Москва, Г, Бережковская иаб.,де А и Х-У имеют выш ения, подвергают вэаимод 10- или двухатомным спиртом и полученноесоединение восстанавливают комплекснымгидридом алюминия в среде органического растворителя с выделением целевогопродукта известными приемами,2. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и й с я тем, что восстановление велдут при нагревании, преимушественно притемпературе кипения, растворителя,3. Способ по п, 1, отличаюш и й с я тем, что окисление проводятпри 0-25 оС.4, Способпо п. 1, отличаюш и й с я тем, что в качестве восстановителя применяют, например, натрийдигидро-бис- (2-метоксиэтокси) аланат.Приоритет по признакам: 07,07,69 окисление ненасышенного аминостероидаформулы П в кето-кислоту формулы Д 1,24,04,70 - восстановление кето-кислоты формулы 3 П в целевой продукт фор